D'étiologie inconnue, les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, telles que la maladie de Crohn ou la rectocolite hémorragique, semblent résulter d'une réaction immunitaire inappropriée vis-à-vis de la flore commensale chez des individus génétiquement prédisposés. De ce fait, la modulation du microbiote par des probiotiques, majoritairement des bactéries lactiques commensales (lactobacilles et bifidobactéries), représente une alternative thérapeutique intéressante et a déjà conduit à un certain nombre d'essais cliniques concluants. Cependant, les effets thérapeutiques des bactéries probiotiques se sont avérés spécifiques de la souche utilisée et les mécanismes d'action de ces micro-organismes restent encore méconnus. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés au rôle du peptidoglycane et de la voie de signalisation NOD2 dans les capacités anti-inflammatoires de certains lactobacilles probiotiques. Dans un modèle murin de colite expérimentale mimant la pathologie humaine, nous avons tout d'abord montré que les capacités protectrices de la souche anti-inflammatoire Lactobacillus salivarius Ls33 nécessitent la présence du récepteur NOD2. Ce récepteur reconnaissant les produits de dégradation du peptidoglycane, nous avons préparé du peptidoglycane hautement purifié de la souche Ls33 et montré que l'administration de ce composant, par voie intrapéritonéale ou orale, protège les souris de la colite expérimentale. Nous avons également mis en évidence que l'effet protecteur du peptidoglycane de Ls33 implique la production d'IL-10, la voie immunosuppressive de l'indoleamine 2,3-dioxygénase et le développement, au sein des ganglions mésentériques, de cellules dendritiques régulatrices CD103+ et de cellules T régulatrices CD4+FoxP3+. Nous avons montré que le peptidoglycane de Ls33 favorise, in vitro, la différentiation de cellules dendritiques naïves en cellules dendritiques productrices d'IL-10, capables de protéger, après transfert adoptif, les souris de la colite de façon NOD2-dépendante. Les capacités protectrices n'ayant pas été obtenues avec le peptidoglycane de la souche non anti-inflammatoire L. acidophilus NCFM, nous avons ensuite réalisé une analyse structurale des deux peptidoglycanes. Alors que les deux souches arborent le muropeptide M-tri-Lys-D-Asn, nous avons identifié un muropeptide additionnel libéré uniquement par Ls33, le M-tri-Lys. Bien que les deux muropeptides synthétiques activent NOD2 in vitro, seule l'administration systémique du M-tri-Lys protège les souris de la colite. Cette protection est dépendante du récepteur NOD2 mais ne nécessite pas la présence de l'adaptateur principal des récepteurs de type Toll ou TLR, MyD88. En conclusion, nos résultats indiquent que le peptidoglycane et certains de ses dérivés sont des composants actifs dans la fonctionnalité des lactobacilles probiotiques et représentent une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin.

Μελετήσαμε την δράση της ακτινοβολίας στο εντερικό επιθήλιοκαι αν η χορήγηση αυξητικής ορμόνης και IGF-I μπορεί να αναστρέψει αυτήν την δράση.Συμπερασματικά η ακτινοβολία προκαλεί ατροφία και εξέλκωση του επιθηλίου και διαταραχή του εντερικού φραγμού μέσω επαγωγής της απόπτωσης των κυττάρων του εντερικού επιθηλίου και οδηγεί σε ατροφία, εξελκώσεις και διαταραχή της λειτουργικής ακεραιότητας του εντέρου ενώ η χορήγηση GH ή IGF-I αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων και διατηρεί την ακεραιότητα του εντερικού επιθηλίου. / We studied the effect of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) on intestinal mucosal integrity and bacterial translocalion after abdominal radiation in rats.We have shown that abdominal radiation causes intestinal epithelial cell damage mainly through the induction of apoptosis and the treatment with GH and IGF-I inhibits apoptosis of the cells and preserves the mucosal integrity and also reduce the bacterial translocation that follows intestinal radiation.

Endogenous production of nitrate in patients with infective gastroenteritis is increased manifold, and this increase originates from endogenous production of nitric oxide via the enzymatic L-arginine-NO pathway. Endogenous nitrate production seems to be a specific feature of infective gastroenteritis; no significant increase is observed in non-infective diarrhoeal conditions, and the production during other infective conditions such as septicaemia is comparatively modest. Twenty four hours urinary nitrate excretion after a period of minimal oral nitrate intake is the golden standard for measuring endogenous nitrate production, but is difficult to implement and prone to sampling errors. The urinary nitrate/creatinine ratio appears a satisfactory alternative provided that a standardised collection procedure is carried out. The urinary ratio reveals differences in endogenous nitrate production that remain undisclosed with serum nitrate measurements. Addition of nitrite achieves kill of micro-organisms where acid alone allows growth to continue. The synergism in antimicrobial action of acid and nitrite is evident against common gut pathogens such as the <I>Enterobacteriaceae</I>, including <I>E. coli 0157, </I>but also against the stomach pathogen <I>H pylori, </I>normally very resistant to acid alone. The antibacterial action of acidified nitrite becomes apparent at physiological concentrations of acid and nitrite after exposure times that are within the passage time of a food bolus through the stomach. Acidified nitrite also has an antifungal effect against <I>Candida albicans, </I>however at concentrations of acid and nitrite not normally found in the human upper gastro-intestinal tract. The antimicrobial activity of acidified nitrite is enhanced by thiocyanate, also present in gastric juices. Ascorbic acid provides protection against the antibacterial action of acidified nitrite, suggesting that NO is not the antibacterial agent. Acidification of salivary nitrite in the stomach will increase host defence against ingested pathogens. Generation of salivary nitrite increases greatly after nitrate ingestion, suggesting that ingestion of foods rich in nitrate may protect against infective gastroenteritis.

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Thèses (M.Sc.)--Université de Sherbrooke (Canada), 1998. / Titre de l'écran-titre (visionné le 24 août 2006). Publié aussi en version papier.

Thesis (M. Phil.)--University of Hong Kong, 2000. / Includes bibliographical references (leaves 62-76).

Thesis (Ph. D.)--Rutgers University, 2008. / "Graduate Program in Nutritional Sciences." Includes bibliographical references (p. 117-130).

Thesis (M.Phil.)--University of Hong Kong, 2000. / Includes bibliographical references (leaves 62-76) Also available in print.

Thesis--University of Wisconsin. / Includes bibliographical references (leaves 113-120).

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