Introdução: A reestenose pós tratamento endovascular de lesões ateroscleróticas em artérias periféricas é a principal desvantagem desta técnica minimamente invasiva. A inflamação vascular após angioplastia com balão e/ou implante de stent desempenha um papel importante na proliferação de células do músculo liso vascular e posterior crescimento de uma neoíntima, e vários marcadores inflamatórios têm sido referidos como potenciais preditores dessa complicação, porém os fatores que contribuem para a estenose intra-stent no segmento vascular periférico não foram completamente elucidados. Recentemente, tem-se sugerido que a superfície revestida de stents recobertos possa impedir a reestenose de forma mais eficaz do que os stents convencionais. Objetivo: Avaliar o papel do sistema calicreína-cinina (SCC), do óxido nítrico (NO) e das metaloproteinases (MMP), mediadores inflamatórios importantes e que contribuem ativamente para a reparação de tecidos, no processo de reestenose arterial devido a hiperplasia intimal, pós angioplastia com stent recoberto no segmento fêmoro-poplíteo, com a intenção de contribuir com novas medidas terapêuticas. Método: Foi realizado um estudo prospectivo envolvendo 27 pacientes submetidos à angioplastia com stent revestido no segmento fêmoro-poplíteo, selecionados no Ambulatório de Cirurgia Vascular e Endovascular do HCFMRP/USP. Foram estudados os seguintes marcadores: sistema calicreína-cininas - com quantificação dos substratos (cininogênio de alto e baixo peso molecular - CAPM / CBPM) e da atividade das enzimas (calicreína plasmática e tecidual e cininase II); a determinação dos níveis de nitrito e nitratos para a avaliação de óxido nítrico; dosagem das MMPs 2 e 9 e dos níveis circulantes de seus inibidores (inibidores teciduais das metaloproteinases - TIMPs [1 e 2]). Amostras de sangue foram coletadas antes do implante do stent, 24 horas e seis meses após o procedimento. Foi realizado ultrasson Doppler após seis meses, e, na presença de alterações, realizada angiografia para comprovação da presença de reestenose. Resultados: Quatro (14,8%) dos vinte sete pacientes estudados desenvolveram reestenose (>= 50%) em seis meses. Esses pacientes tiveram níveis significativamente mais baixos de CAPM (24h, P <0,05) e de CBPM (antes - P <0,05; 24 horas P <0,01; 6 meses P <0,05); níveis mais baixos de TIMP 2 ( seis meses P<0,05) comparados ao grupo sem reestenose. As atividades da calicreína plasmática e tecidual, da cininase II, NO e MMPs tiveram comportamento semelhante entre os pacientes com e sem reestenose. Conclusão: As taxas de reestenose foram baixas com o uso de stents revestidos no segmento fêmoro-poplíteo comparativamente aos índices publicados de stents não revestidos. Os pacientes que desenvolveram reestenose mostraram níveis reduzidos de cininogênios e de TIMP-2 (seis meses após a angioplastia). Por outro lado, não foi possível demonstrar a participação do óxido nítrico e das metaloproteinases no processo de reestenose / Background: Restenosis after endovascular treatment of atherosclerotic lesions in the peripheral circulation is the major drawback of this minimally invasive technique. Vascular inflammation after balloon angioplasty or stent implantation plays an important role in smooth muscle cells proliferation and subsequent neointima growth, and various inflammatory markers have been reported as potential predictors of this complication, but the factors that contribute to the in-stent stenosis in peripheral vascular segment have not been fully elucidated. Recently, it has been suggested that the coated surface of stents grafts can prevent restenosis more effectively than conventional stents. Objective: The aim of this study was to evaluate the role of the kallikrein-kinin system (KKS), nitric oxide (NO) and metalloproteinases (MMPs), wich are important inflammatory mediators and actively contribute to tissue repair, in the process of arterial restenosis due to intimal hyperplasia, with the aim of developing new interventions. Method: Single-center prospective study with 27 patients with peripheral artery disease (PAD) requiring percutaneous transluminal angioplasty (PTA) and stenting, in the femoropopliteal segment, using coated stents grafts, was performed. The following markers were studied: kallikreinkinin system using the quantification of proteins (high and low weight Molecular kininogen HMWK / LMWK), verification of enzyme activity (tissue kallikrein, plasma kallikrein and kininase II), determination of nitrite and nitrates levels for evaluation of nitric oxide, MMPs 2 and 9 circulating levels and their inhibitors (tissue inhibitors of metalloproteinases [TIMPs 1 and 2]). Serum samples were collected before stent implantation, 24 h and six months after the procedure. Doppler ultrasound was performed after six months, and in the presence of any changes, an angiography was performed to prove the presence of restenosis. Results: Four (14,8%) of the treated patients developed restenosis (>50%) within 6 months. These patients had significantly lower levels of HMWK (24 hours, P < .05), LMWK (before - P < .05; 24 hours - P < .01; 6 months - P < .05) and lower levels of TIMP 2 (6 months < .05) compered to no restenosis group. The activities of plasma and tissue kallikrein, kininase II, NO and MMP had similar behavior among patients with and without restenosis. Conclusion: Restenosis rates were low with the use of coated stents in the femoropopliteal segment compared to published bare metal stents results. Patients with restenosis showed reduced levels of kininogens and TIMP-2 (six months after angioplasty) in patients who developed restenosis. Moreover, it was not possible to demonstrate the involvement of nitric oxide and metalloproteinases in the restenosis process

Introdução: A reestenose pós tratamento endovascular de lesões ateroscleróticas em artérias periféricas é a principal desvantagem desta técnica minimamente invasiva. A inflamação vascular após angioplastia com balão e/ou implante de stent desempenha um papel importante na proliferação de células do músculo liso vascular e posterior crescimento de uma neoíntima, e vários marcadores inflamatórios têm sido referidos como potenciais preditores dessa complicação, porém os fatores que contribuem para a estenose intra-stent no segmento vascular periférico não foram completamente elucidados. Recentemente, tem-se sugerido que a superfície revestida de stents recobertos possa impedir a reestenose de forma mais eficaz do que os stents convencionais. Objetivo: Avaliar o papel do sistema calicreína-cinina (SCC), do óxido nítrico (NO) e das metaloproteinases (MMP), mediadores inflamatórios importantes e que contribuem ativamente para a reparação de tecidos, no processo de reestenose arterial devido a hiperplasia intimal, pós angioplastia com stent recoberto no segmento fêmoro-poplíteo, com a intenção de contribuir com novas medidas terapêuticas. Método: Foi realizado um estudo prospectivo envolvendo 27 pacientes submetidos à angioplastia com stent revestido no segmento fêmoro-poplíteo, selecionados no Ambulatório de Cirurgia Vascular e Endovascular do HCFMRP/USP. Foram estudados os seguintes marcadores: sistema calicreína-cininas - com quantificação dos substratos (cininogênio de alto e baixo peso molecular - CAPM / CBPM) e da atividade das enzimas (calicreína plasmática e tecidual e cininase II); a determinação dos níveis de nitrito e nitratos para a avaliação de óxido nítrico; dosagem das MMPs 2 e 9 e dos níveis circulantes de seus inibidores (inibidores teciduais das metaloproteinases - TIMPs [1 e 2]). Amostras de sangue foram coletadas antes do implante do stent, 24 horas e seis meses após o procedimento. Foi realizado ultrasson Doppler após seis meses, e, na presença de alterações, realizada angiografia para comprovação da presença de reestenose. Resultados: Quatro (14,8%) dos vinte sete pacientes estudados desenvolveram reestenose (>= 50%) em seis meses. Esses pacientes tiveram níveis significativamente mais baixos de CAPM (24h, P <0,05) e de CBPM (antes - P <0,05; 24 horas P <0,01; 6 meses P <0,05); níveis mais baixos de TIMP 2 ( seis meses P<0,05) comparados ao grupo sem reestenose. As atividades da calicreína plasmática e tecidual, da cininase II, NO e MMPs tiveram comportamento semelhante entre os pacientes com e sem reestenose. Conclusão: As taxas de reestenose foram baixas com o uso de stents revestidos no segmento fêmoro-poplíteo comparativamente aos índices publicados de stents não revestidos. Os pacientes que desenvolveram reestenose mostraram níveis reduzidos de cininogênios e de TIMP-2 (seis meses após a angioplastia). Por outro lado, não foi possível demonstrar a participação do óxido nítrico e das metaloproteinases no processo de reestenose / Background: Restenosis after endovascular treatment of atherosclerotic lesions in the peripheral circulation is the major drawback of this minimally invasive technique. Vascular inflammation after balloon angioplasty or stent implantation plays an important role in smooth muscle cells proliferation and subsequent neointima growth, and various inflammatory markers have been reported as potential predictors of this complication, but the factors that contribute to the in-stent stenosis in peripheral vascular segment have not been fully elucidated. Recently, it has been suggested that the coated surface of stents grafts can prevent restenosis more effectively than conventional stents. Objective: The aim of this study was to evaluate the role of the kallikrein-kinin system (KKS), nitric oxide (NO) and metalloproteinases (MMPs), wich are important inflammatory mediators and actively contribute to tissue repair, in the process of arterial restenosis due to intimal hyperplasia, with the aim of developing new interventions. Method: Single-center prospective study with 27 patients with peripheral artery disease (PAD) requiring percutaneous transluminal angioplasty (PTA) and stenting, in the femoropopliteal segment, using coated stents grafts, was performed. The following markers were studied: kallikreinkinin system using the quantification of proteins (high and low weight Molecular kininogen HMWK / LMWK), verification of enzyme activity (tissue kallikrein, plasma kallikrein and kininase II), determination of nitrite and nitrates levels for evaluation of nitric oxide, MMPs 2 and 9 circulating levels and their inhibitors (tissue inhibitors of metalloproteinases [TIMPs 1 and 2]). Serum samples were collected before stent implantation, 24 h and six months after the procedure. Doppler ultrasound was performed after six months, and in the presence of any changes, an angiography was performed to prove the presence of restenosis. Results: Four (14,8%) of the treated patients developed restenosis (>50%) within 6 months. These patients had significantly lower levels of HMWK (24 hours, P < .05), LMWK (before - P < .05; 24 hours - P < .01; 6 months - P < .05) and lower levels of TIMP 2 (6 months < .05) compered to no restenosis group. The activities of plasma and tissue kallikrein, kininase II, NO and MMP had similar behavior among patients with and without restenosis. Conclusion: Restenosis rates were low with the use of coated stents in the femoropopliteal segment compared to published bare metal stents results. Patients with restenosis showed reduced levels of kininogens and TIMP-2 (six months after angioplasty) in patients who developed restenosis. Moreover, it was not possible to demonstrate the involvement of nitric oxide and metalloproteinases in the restenosis process

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Introdução: Um dos fatores mais comuns de falha do procedimento das angioplastias vasculares periféricas é a estenose recorrente (reestenose). A inflamação vascular após angioplastia e implante de stent desempenha papel importante na proliferação de células do músculo liso vascular e posterior crescimento de neoíntima hipertrófica. Diversos estudos têm sugerido que a superfície dos stents, quando impregnada com determinadas moléculas, pode limitar a reestenose de forma eficaz. O carbono diamante, polímero de hidrocarboneto amorfo, pode ser usado para essa finalidade, reduzindo liberação de íons metálicos e a trombogenicidade. Diversos mediadores têm sido implicados na resposta inflamatória vascular, como o sistema calicreína-cinina (SCC), as citocinas, proteína C reativa (PCR) e o óxido nítrico (NO). Portanto, estudos clínicos específicos correlacionando o implante do stent aos níveis séricos destes possíveis marcadores podem contribuir no entendimento desse processo. Objetivo: Estudar a perviedade do dispositivo e a evolução clínica de doentes submetidos a angioplastia com stents impregandos de carbono no território vascular periférico, assim como o comportamento de mediadores séricos envolvidos nas fases mais precoces do processo inflamatório pós angioplastia. População e Método: Estudo prospectivo envolvendo 32 pacientes submetidos à angioplastia com stent no segmento ilíacofêmoro-poplíteo, selecionados no Ambulatório de Cirurgia Vascular e Endovascular do HCFMRP/USP. Foram tratadas lesões estenosantes ou oclusivas com angioplastia e colocação de stents de nitinol, com superfície impregnada de carbono (Carbostent®). Foram estudados os seguintes marcadores: SCC - com quantificação dos substratos (cininogênio de alto e baixo peso molecular - CAPM / CBPM) e das enzimas calicreína plasmática e tecidual, além da quantificação da cininase II; a determinação dos níveis de nitrito e nitratos para a avaliação de óxido nítrico; dosagem sérica de PCR e citocinas (IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alfa e TGFbeta). Também foi realizado a dosagem dos leucócitos. Amostras séricas foram coletadas antes, 24 horas e 6 meses após o implante do stent. Os pacientes foram seguidos por um ano, para avaliação da perviedade nesse período. Resultados: Dos 27 pacientes que completaram seis meses de estudo, houve apenas uma reestenose (3,7%) e nenhuma oclusão (96,3% de perviedade). No período de um ano, quatro pacientes perderam seguimento e todos os 23 doentes avaliados, mantiveram a perviedade dos stents, com exceção do paciente no qual houve reestenose no tempo seis meses. Houve redução significativa das concentrações das citocinas inflamatórias (IL-1 beta, IL-6, IL-8 e TNF-?) no tempo 24 horas e seis meses quando comparado com o pré-procedimento (p<0,05); exceto a IL-8 no tempo 24 horas. As citocinas anti-inflamatórias (IL10 e TGF-beta) comportaram-se de maneira antagônica, com elevação do TGF-beta no tempo 24 horas e elevação, tanto do TGF-beta quanto da IL-10, no tempo 6 meses versus pré-tratamento e 6 meses versus 24 horas (P<0,05). A PCR apresentou queda no tempo seis meses em relação ao tempo 24h (p<0,05). Os níveis de NO não se alteraram entre os tempos; os de leucócitos elevaram-se no tempo 24 horas e reduziram-se no tempo seis meses em relação ao tempo 24 horas (p<0,05). Conclusão: No presente estudo a taxa de reestenose precoce foi de 3,7% nos primeiros 6 meses e 5% em 12 meses de seguimento. O comportamento dos marcadores inflamatórios evidenciou sua correlação direta com o processo de angioplastia e implante de carbostent, em especial o SCC, as citocinas, PCR e os leucócitos. Contudo, não foi possível relacionar a variação dos seus níveis séricos com o processo de reestenose. / Background: One of the most common factors of failure of the peripheral vascular angioplasty procedure is recurrent stenosis (restenosis). Vascular inflammation following angioplasty and stent implantation plays an important role in vascular smooth muscle cell proliferation and subsequent hypertrophic neointimal growth. Several studies have suggested that the surface of stents, when impregnated with certain molecules, can limit restenosis effectively. Diamond carbon, amorphous hydrocarbon polymer, can be used for this purpose, reducing release of metal ions and thrombogenicity. Several mediators have been implicated in the vascular inflammatory response, such as the kallikrein-kinin system (SCC), cytokines, C-reactive protein (CRP) and nitric oxide (NO). Therefore, specific clinical studies correlating stent implantation with serum levels of these possible markers may contribute to the understanding of this process. Objective: To study the patency of the device and the clinical evolution of patients undergoing angioplasty with carbon-impregnated stents in the peripheral vascular territory, as well as the behavior of serum mediators involved in the earlier stages of the inflammatory process after angioplasty. Population and Method: Prospective study involving 32 patients submitted to angioplasty with stent in the iliac-femoro-popliteal segment, selected at the HCFMRP / USP Outpatient Vascular and Endovascular Outpatient Clinic. Stenosis or occlusive lesions were treated with angioplasty and placement of nitinol stents with a carbon impregnated surface (Carbostent®). The following markers were studied: SCC - with quantification of substrates (high and low molecular weight cincinogens - HMWC / LMWC) and plasma and tissue kallikrein enzymes, besides quantification of kininase II; determination of nitrite and nitrate levels for the evaluation of nitric oxide; serum levels of CRP and cytokines (IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a and TGF-b). Leucocytes were also dosed. Serum samples were collected before, 24 hours and 6 months after stent implantation. The patients were followed for one year to assess the patency in this period. Results: Of the 27 patients who completed six months of study, there was only one restenosis (3.7%) and no occlusion (96.3% of patency). In one year, four patients lost follow-up and all 23 patients evaluated, maintained stent patency, with the exception of the patient who had restenosis over time for six months. There was a significant reduction in the concentrations of inflammatory cytokines (IL-1 b, IL-6, IL-8 and TNF-a) in the time 24 hours and six months when compared with the pre-procedure (p <0.05); except for IL-8 in the 24 hour time. Anti-inflammatory cytokines (IL10 and TGF-b) behaved in an antagonistic manner, with TGF-b elevation in the 24 hour time and elevation of both TGF-b and IL-10, at 6 months versus pre- treatment and 6 months versus 24 hours (P <0.05). CRP showed a decrease in time six months in relation to time 24h (p <0.05). NO levels did not change between the times; the leukocytes increased in time 24 hours and reduced in time six months in relation to time 24 hours (p <0.05). Conclusion: In the present study, the rate of early restenosis was 3.7% in the first 6 months and 5% in 12 months of follow-up. The behavior of the inflammatory markers showed its direct correlation with the angioplasty and carbostent implantation process, especially SCC, cytokines, CRP and leukocytes. However, it was not possible to relate the variation of their serum levels to the restenosis process.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a morfologia e a ultraestrutura da hiperplasia intimal arterial decorrente de um modelo de estenose aórtica experimental, através da inserção de um pino de acrílico no orifício da artéria renal esquerda. Realizamos um estudo morfológico e ultraestrutural em 64 ratos Wistar, machos, com peso médio de 250 g, divididos em 4 subgrupos de acordo com o dia da eutanásia (1, 7, 15 e 30 dias de pós-operatório). O segmento da aorta envolvendo o pino foi retirado e estudado com diferentes protocolos para: microscopia óptica de alta resolução, microscopia eletrônica de transmissão e de varredura. Uma trombose se formou ao redor do pino 24 horas após a cirurgia, mostrando sinais de organização com 7 dias. Com 15 dias, uma hiperplasia intimal adjacente à base do pino foi visualizada. Esta alteração permaneceu com 30 dias de pós-operatório. Este espessamento era caracterizado principalmente por células musculares lisas provenientes da camada muscular média. A obstrução gera alterações hemodinâmicas locais com repercussão sobre as células endoteliais localizadas próximas à base do pino. Esses achados são discutidos. / Objective: To study the light and electron microscopy of intimal hyperplasia induced by experimental aortic stenosis after insertion of a plug into the aorta through the left renal artery. Methods: Sixty-four Wistar male rats, weighing an average of 250g, were allocated into two groups: group control, sham-operated, and group experimental, operated. The animals were killed on days 1, 7, 15, and 30 after surgery. The fragments of aorta implicating the plug were excised and studied using high resolution light microcopy and transmission and scanning electron microscopy. Results and Conclusions: A thrombus was observed around the plug 24 hours after surgery, organized at day 7. An intimal hyperplasia could be observed closed to the basis of the plug 15 and 30 days after surgery. The intimal thickening detected was mainly composed of smooth muscle cells migrated from the medial layer of the aorta intermixed with extracellular matrix. Moreover, the endothelial cells around the plug lost their orientation. Theses findings are discussed.

O objetivo do presente trabalho foi avaliar a morfologia e a ultraestrutura da hiperplasia intimal arterial decorrente de um modelo de estenose aórtica experimental, através da inserção de um pino de acrílico no orifício da artéria renal esquerda. Realizamos um estudo morfológico e ultraestrutural em 64 ratos Wistar, machos, com peso médio de 250 g, divididos em 4 subgrupos de acordo com o dia da eutanásia (1, 7, 15 e 30 dias de pós-operatório). O segmento da aorta envolvendo o pino foi retirado e estudado com diferentes protocolos para: microscopia óptica de alta resolução, microscopia eletrônica de transmissão e de varredura. Uma trombose se formou ao redor do pino 24 horas após a cirurgia, mostrando sinais de organização com 7 dias. Com 15 dias, uma hiperplasia intimal adjacente à base do pino foi visualizada. Esta alteração permaneceu com 30 dias de pós-operatório. Este espessamento era caracterizado principalmente por células musculares lisas provenientes da camada muscular média. A obstrução gera alterações hemodinâmicas locais com repercussão sobre as células endoteliais localizadas próximas à base do pino. Esses achados são discutidos. / Objective: To study the light and electron microscopy of intimal hyperplasia induced by experimental aortic stenosis after insertion of a plug into the aorta through the left renal artery. Methods: Sixty-four Wistar male rats, weighing an average of 250g, were allocated into two groups: group control, sham-operated, and group experimental, operated. The animals were killed on days 1, 7, 15, and 30 after surgery. The fragments of aorta implicating the plug were excised and studied using high resolution light microcopy and transmission and scanning electron microscopy. Results and Conclusions: A thrombus was observed around the plug 24 hours after surgery, organized at day 7. An intimal hyperplasia could be observed closed to the basis of the plug 15 and 30 days after surgery. The intimal thickening detected was mainly composed of smooth muscle cells migrated from the medial layer of the aorta intermixed with extracellular matrix. Moreover, the endothelial cells around the plug lost their orientation. Theses findings are discussed.

Introdução: Um dos fatores mais comuns de falha do procedimento das angioplastias vasculares periféricas é a estenose recorrente (reestenose). A inflamação vascular após angioplastia e implante de stent desempenha papel importante na proliferação de células do músculo liso vascular e posterior crescimento de neoíntima hipertrófica. Diversos estudos têm sugerido que a superfície dos stents, quando impregnada com determinadas moléculas, pode limitar a reestenose de forma eficaz. O carbono diamante, polímero de hidrocarboneto amorfo, pode ser usado para essa finalidade, reduzindo liberação de íons metálicos e a trombogenicidade. Diversos mediadores têm sido implicados na resposta inflamatória vascular, como o sistema calicreína-cinina (SCC), as citocinas, proteína C reativa (PCR) e o óxido nítrico (NO). Portanto, estudos clínicos específicos correlacionando o implante do stent aos níveis séricos destes possíveis marcadores podem contribuir no entendimento desse processo. Objetivo: Estudar a perviedade do dispositivo e a evolução clínica de doentes submetidos a angioplastia com stents impregandos de carbono no território vascular periférico, assim como o comportamento de mediadores séricos envolvidos nas fases mais precoces do processo inflamatório pós angioplastia. População e Método: Estudo prospectivo envolvendo 32 pacientes submetidos à angioplastia com stent no segmento ilíacofêmoro-poplíteo, selecionados no Ambulatório de Cirurgia Vascular e Endovascular do HCFMRP/USP. Foram tratadas lesões estenosantes ou oclusivas com angioplastia e colocação de stents de nitinol, com superfície impregnada de carbono (Carbostent®). Foram estudados os seguintes marcadores: SCC - com quantificação dos substratos (cininogênio de alto e baixo peso molecular - CAPM / CBPM) e das enzimas calicreína plasmática e tecidual, além da quantificação da cininase II; a determinação dos níveis de nitrito e nitratos para a avaliação de óxido nítrico; dosagem sérica de PCR e citocinas (IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-alfa e TGFbeta). Também foi realizado a dosagem dos leucócitos. Amostras séricas foram coletadas antes, 24 horas e 6 meses após o implante do stent. Os pacientes foram seguidos por um ano, para avaliação da perviedade nesse período. Resultados: Dos 27 pacientes que completaram seis meses de estudo, houve apenas uma reestenose (3,7%) e nenhuma oclusão (96,3% de perviedade). No período de um ano, quatro pacientes perderam seguimento e todos os 23 doentes avaliados, mantiveram a perviedade dos stents, com exceção do paciente no qual houve reestenose no tempo seis meses. Houve redução significativa das concentrações das citocinas inflamatórias (IL-1 beta, IL-6, IL-8 e TNF-?) no tempo 24 horas e seis meses quando comparado com o pré-procedimento (p<0,05); exceto a IL-8 no tempo 24 horas. As citocinas anti-inflamatórias (IL10 e TGF-beta) comportaram-se de maneira antagônica, com elevação do TGF-beta no tempo 24 horas e elevação, tanto do TGF-beta quanto da IL-10, no tempo 6 meses versus pré-tratamento e 6 meses versus 24 horas (P<0,05). A PCR apresentou queda no tempo seis meses em relação ao tempo 24h (p<0,05). Os níveis de NO não se alteraram entre os tempos; os de leucócitos elevaram-se no tempo 24 horas e reduziram-se no tempo seis meses em relação ao tempo 24 horas (p<0,05). Conclusão: No presente estudo a taxa de reestenose precoce foi de 3,7% nos primeiros 6 meses e 5% em 12 meses de seguimento. O comportamento dos marcadores inflamatórios evidenciou sua correlação direta com o processo de angioplastia e implante de carbostent, em especial o SCC, as citocinas, PCR e os leucócitos. Contudo, não foi possível relacionar a variação dos seus níveis séricos com o processo de reestenose. / Background: One of the most common factors of failure of the peripheral vascular angioplasty procedure is recurrent stenosis (restenosis). Vascular inflammation following angioplasty and stent implantation plays an important role in vascular smooth muscle cell proliferation and subsequent hypertrophic neointimal growth. Several studies have suggested that the surface of stents, when impregnated with certain molecules, can limit restenosis effectively. Diamond carbon, amorphous hydrocarbon polymer, can be used for this purpose, reducing release of metal ions and thrombogenicity. Several mediators have been implicated in the vascular inflammatory response, such as the kallikrein-kinin system (SCC), cytokines, C-reactive protein (CRP) and nitric oxide (NO). Therefore, specific clinical studies correlating stent implantation with serum levels of these possible markers may contribute to the understanding of this process. Objective: To study the patency of the device and the clinical evolution of patients undergoing angioplasty with carbon-impregnated stents in the peripheral vascular territory, as well as the behavior of serum mediators involved in the earlier stages of the inflammatory process after angioplasty. Population and Method: Prospective study involving 32 patients submitted to angioplasty with stent in the iliac-femoro-popliteal segment, selected at the HCFMRP / USP Outpatient Vascular and Endovascular Outpatient Clinic. Stenosis or occlusive lesions were treated with angioplasty and placement of nitinol stents with a carbon impregnated surface (Carbostent®). The following markers were studied: SCC - with quantification of substrates (high and low molecular weight cincinogens - HMWC / LMWC) and plasma and tissue kallikrein enzymes, besides quantification of kininase II; determination of nitrite and nitrate levels for the evaluation of nitric oxide; serum levels of CRP and cytokines (IL-1 beta, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-a and TGF-b). Leucocytes were also dosed. Serum samples were collected before, 24 hours and 6 months after stent implantation. The patients were followed for one year to assess the patency in this period. Results: Of the 27 patients who completed six months of study, there was only one restenosis (3.7%) and no occlusion (96.3% of patency). In one year, four patients lost follow-up and all 23 patients evaluated, maintained stent patency, with the exception of the patient who had restenosis over time for six months. There was a significant reduction in the concentrations of inflammatory cytokines (IL-1 b, IL-6, IL-8 and TNF-a) in the time 24 hours and six months when compared with the pre-procedure (p <0.05); except for IL-8 in the 24 hour time. Anti-inflammatory cytokines (IL10 and TGF-b) behaved in an antagonistic manner, with TGF-b elevation in the 24 hour time and elevation of both TGF-b and IL-10, at 6 months versus pre- treatment and 6 months versus 24 hours (P <0.05). CRP showed a decrease in time six months in relation to time 24h (p <0.05). NO levels did not change between the times; the leukocytes increased in time 24 hours and reduced in time six months in relation to time 24 hours (p <0.05). Conclusion: In the present study, the rate of early restenosis was 3.7% in the first 6 months and 5% in 12 months of follow-up. The behavior of the inflammatory markers showed its direct correlation with the angioplasty and carbostent implantation process, especially SCC, cytokines, CRP and leukocytes. However, it was not possible to relate the variation of their serum levels to the restenosis process.

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DELIMITACIÓ DELS OBJECTIUS I HIPÒTESI DE TREBALL:La restenosi és la limitació més important de l'èxit a llarg termini dels procediments de revascularització coronària percutània. OBJECTIU: Desenvolupar un model de restenosi en el ratolí que ens permeti l'estudi dels mecanismes moleculars i cel.lulars implicats en el desenvolupament d'hiperplàsia intimal, mitjançant la seva aplicació a models murins genèticament modificats. La hipòtesi general de l'estudi és que la interferència a diferents nivells en l'activació dels mecanismes inflamatoris i de proliferació cel.lular que es produeix com a conseqüència d'una lesió arterial, com en el cas de l'intervencionisme coronari percutani, pot prevenir el desenvolupament d'hiperplàsia intimal. ADEQUACIÓ DEL MÈTODE ALS OBJECTIUS PLANTEJATS:S'ha aplicat un mètode de denudació endotelial de l'artèria femoral en el ratolí que resulta en una adequada formació d'hiperplàsia intimal. Emprant aquest model s'ha analitzat l'efecte de l'absència del regulador del cicle cel.lular p27, del receptor de MCP-1, CCR2, i dels fàrmacs rapamicina i sulindac sobre la formació d'hiperplàsia intimal. JUDICI PONDERAT DE LES APLICACIONS DE LA TESI:1. En conjunt, aquest projecte representa la integració de la enginyeria genètica, representada en els models murins d'aterosclerosi i de modulació del cicle cel.lular i els mecanismes de resposta a la lesió arterial. A la llum dels resultats d'aquesta tesi, el més probable és que el control de la restenosi s'aconsegueixi mitjançant estratègies que abarquin vàries de les diverses vies implicades en aquest procés multifactorial. Els resultats derivats d'aquestes investigacions poden portar al desenvolupament d'estratègies terapèutiques de prevenció de restenosi post-intervencionisme coronari. PUBLICACIONS:- Mercè Roqué, John T. Fallon, Juan J. Badimón, Wen X. Zhang, Mark B. Taubman, Ernane D. Reis. Mouse model of femoral artery denudation injury associated with the rapid accumulation of adhesion molecules on the luminal surface and recruitment of neutrophils. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:335-342.- Ernane D. Reis, Mercè Roqué, Carlos Cordón-Cardó, Marija Drobnjak, Valentin Fuster, Juan J. Badimón. Apoptosis, proliferation, and p27 expression during vessel wall healing: Time course study in a mouse model of transluminal femoral artery injury. J Vasc Surg 2000;32:1022-1029.- Mercè Roqué, Ernane D. Reis, Carlos Cordón-Cardó, Mark B. Taubman, John T. Fallon, Valentin Fuster, Juan J. Badimón. Effect of p27 deficiency and rapamycin on intimal hyperplasia: In vivo and in vitro studies using a p27 knockout mouse model. Lab Invest 2001;81:895-903. - Mercè Roqué, William J. H. Kim, Michaela Gazdoin, Alia Malik, Ernane D. Reis, John T. Fallon, Juan J. Badimón, Israel F. Charo, Mark B. Taubman. CCR2 deficiency decreases intimal hyperplasia after arterial injury. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002;22:554-559. - Ernane D. Reis, Mercé Roqué, Hayes Dansky, John T. Fallon, Juan J. Badimón, Carlos Cordón-Cardó, Steven J. Shiff, Edward A. Fisher. Sulindac inhibits neointimal formation after arterial injury in wild-type and apolipoprotein E-deficient mice. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 2000;97:12764-12769. / "STUDY OF MECHANISMS OF INFLAMMATION AND CELL PROLIFERATION INVOLVED IN RESTENOSIS USING A MURINE MODEL OF INTIMAL HYPERPLASIA"Restenosis is the limiting factor in long-term success of percutaneous coronary interventions. The aim of the thesis was to develop a model of intimal hyperplasia in the mouse that allows the study of the mechanisms of inflammation and proliferation involved in restenosis development by using genetically altered mouse models. The general hypothesis of the thesis is that interfering at differents levels of activation of the mechanisms involved in the response-to-arterial injury will prevent the development of intimal hyperplasia.Methods: A model of transluminal endothelial denudation to the mouse femoral artery has been implemented, resulting in an adequate formation of intimal hyperplasia. Using this model, the effect of the absence of the cell-cycle regulator p27, MCP-1 receptor, CCR2, and the drugs rapamycin and sulindac, on intimal hyperplasia formation, has been analyzed.Together, the results of this investigations may bring additional insight on the mechanisms leading to intimal hyperplasia and help in developing new therapeutic strategies for preventing restenosis after percutaneous coronary interventions.

Orientador: Marcone Lima Sobreira / Resumo: Introdução: Os eventos cardiovasculares são as principais causas de mortalidade no mundo, conforme dados da Organização Mundial de Saúde. Predisposição genética, bem como fatores de risco clínico como hipertensão arterial, tabagismo, idade, dislipidemias, diabetes melito e obesidade são as bases para o desenvolvimento de doença aterosclerótica. A detecção da aterosclerose em sua fase pré-clínica, por meio da avaliação da espessura do complexo médio-intimal (CMI) e da variação da distensibilidade arterial (DART) após teste de hiperemia reativa poderia contribuir para a redução da morbidade e mortalidade por causa cardiovascular. Objetivos:compreender as relações entre biomarcadores ecográficos precoces (CMI e DART) em mulheres pós- menopausa e os principais fatores de risco para doenças cardiovasculares: idade, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diabetes melito tipo 2 (DM-2), dislipidemias, índice de massa corpórea, tabagismo. Assim como avaliar a possível correlação entre os biomarcadores de aterosclerose precoce e disfunção endotelial mensurados pela ultrassonografia. Materiais e Métodos: clínico, analítico e transversal, com 217 mulheres atendidas, submetidas a questionário e exame físico padronizado, bem como avaliação ecográfica da espessura do CMI e DART. A análise estatística foi realizada por meio de regressão logística múltipla e quando necessário, o Teste de Tukey para análise de variância, por meio do software SAS 9.3. Foram considerados resultados com significân... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction: cardiovascular events are the main causes of mortality in the world, according to data from the World Health Organization. Genetic predisposition, as well as clinical risk factors such as hypertension, smoking, age, dyslipidemias, diabetes mellitus and obesity are the bases for development of atherosclerotic disease. The detection of atherosclerosis in its preclinical phase, through the evaluation of the thickness of the medial-intimal complex (MIC) and the variation in arterial distensibility (DART) after a reactive hyperemia test could contribute to the reduction of cardiovascular morbidity and mortality. Objectives: To understand the relationships between early ultrasound biomarkers (IMC and DART) in postmenopausal women and the main risk factors for cardiovascular diseases: age, systemic arterial hypertension (SAH), type 2 diabetes mellitus (DM-2), dyslipidemias, body mass index, smoking. As well as evaluating the possible correlation between the biomarkers of early atherosclerosis and endothelial dysfunction measured by ultrasonography. Materials and Methods: clinical, analytical and transversal, with 217 women attended, submitted to a questionnaire and standardized physical examination, as well as ultrasound evaluation of the thickness of the IMC and DART. Statistical analysis was performed through multiple logistic regression and, when necessary, the Tukey test for analysis of variance, using SAS 9.3 software. Results were considered statistically signifi... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre