Although the processes used for temporarily storing and manipulating neural information have been extensively studied at the synaptic level far less attention has been given to the underlying cellular and molecular mechanisms that contribute to change in the intrinsic excitability of neurons. More importantly, how do these mechanisms of plasticity integrate with ongoing mechanisms of regulation of neural intrinsic excitability and, in turn, homeostasis of entire neural circuits? In this dissertation I describe the underlying mechanisms that contribute to persistent neural activity and, more globally, sensorimotor adaptation using weakly electric fish as my model system. Weakly electric fish have evolved a behavior adaptation known as the jamming avoidance response (JAR), and it is this adaptation that allows the organism to elevate its own electrical discharge in response to intraspecific interactions and subsequent distortions of the animal’s electric field. The elevation operates over a wide range and in vivo can last tens of hours upon cessation of a jamming stimulus. I demonstrate that the underlying mechanisms of the adaptation are mediated by calcium-dependent signaling in the pacemaker nucleus and that calcium-mediated phosphorylation plays an important role in the regulation of the long-term frequency elevation (LTFE). I demonstrate using an in vitro brain slice preparation from the weakly electric fish, Apteronotus leptorhynchus that the engram of memory formation depends on the cooperativity of calcium-dependent protein kinases and protein phosphatases. In addition, I show that the memory formation (in the form of LTFE) does not depend on the continued flux of calcium, but rather the phosphorylation events downstream of NMDA receptor activation. Moreover, I describe the differences in the expression of protein phosphatases and protein kinases as they relate to species-specific differences in sensorimotor adaptation. It is important to note that this is the first time that the cooperativity between different isoforms of protein kinase C (PKC) have been shown to play a role in graded long-term change in neuronal activity and, in turn, providing the neural basis of species-specific behavior. The neural adaptation of the electromotor system in weakly electric fish provides an excellent model system to study the underlying cellular and molecular events of vertebrate memory formation. / text

Pendant des décennies, la plasticité synaptique a été considérée comme le substrat principal de la plasticité fonctionnelle cérébrale. Récemment, plusieurs études expérimentales indiquent que des régulations à long terme de l’excitabilité intrinsèque participent à la plasticité dépendante de l’activité. En effet, la modulation des canaux ioniques dépendants du potentiel, lesquels régulent fortement l’excitabilité intrinsèque et l’intégration des entrées synaptiques, a été démontrée essentielle dans les processus d’apprentissage. Cependant, la régulation, dépendante de l’activité, du courant ionique activé par l’hyperpolarisation (Ih) et ses conséquences sur l’induction de futures plasticités reste à éclaircir, tout comme la présence d’une régulation de conductances dépendantes du potentiel dans les neurones inhibiteurs. Dans la première partie de ma thèse, nous caractérisons les mécanismes d’induction et d’expression de la plasticité à long terme de l’excitabilité (LTP-IE) dans les interneurons en panier de la région CA1 exprimant la parvalbumine. Dans une seconde partie, le rôle de Ih dans la régulation homéostatique de l’excitabilité neuronale induite par des manipulations de l’activité neuronale dans sa globalité a été étudié. Dans la troisième étude, nous montrons que la magnitude de la Dépression à Long Terme (LTD) détermine le sens de la régulation de Ih dans les neurones pyramidaux de CA1. En conclusion, cette thèse montre qu’à la fois dans les neurones excitateurs et inhibiteurs, les régulations des conductances dépendantes du potentiel aident à maintenir une relative stabilité dans l’activité du réseau. / Synaptic plasticity has been considered for decades as the main substrate of functional plasticity in the brain. Recently, experimental evidences suggest that long-lasting regulation of intrinsic neuronal excitability may also account for activity-dependent plasticity. Indeed, voltage-dependent ionic channels strongly regulate intrinsic excitability and inputs integration and their regulation was found to be essential in learning process. However, activity-dependent regulation of the hyperpolarization-activated ionic current (Ih) and its consequences for future plasticity remain unclear, so as the presence of any voltage-dependent conductances regulation in inhibitory neurons. In the first part of this thesis, we report the characterization of the induction and expression mechanisms of Long-Term Potentiation of Intrinsic Excitability (LTP-IE) in CA1 parvalbumin-positive basket interneurons. In a second part, the role of Ih in the homeostatic regulation of intrinsic neuronal excitability induced by global manipulations of neuronal activity was reported. In the third experimental study, we showed that the magnitude of Long-term Depression (LTD) determines the sign of Ih regulation in CA1 pyramidal neurons. In conclusion, this thesis shows that in both excitatory and inhibitory neurons, activity-dependent regulations of voltage-dependent conductances help to maintain a relative stability in the network activity.

Impulse control, an executive process that restrains inappropriate actions, is impaired in numerous psychiatric conditions. This thesis reports three experiments that utilized a novel animal model of impulse control, the response inhibition (RI) task, to examine the substrates that underlie learning this task. In the first experiment, rats were trained to withhold responding on the RI task, and then euthanized for electrophysiological testing. Training in the RI task increased the AMPA/NMDA ratio at the synapses of pyramidal neurons in the prelimbic, but not infralimbic, region of the medial prefrontal cortex. This enhancement paralleled performance as subjects underwent acquisition and extinction of the inhibitory response. AMPA/NMDA was elevated only in neurons that project to the ventral striatum. Thus, this experiment identified a synaptic correlate of impulse control. In the second experiment, a separate group of rats were trained in the RI task prior to electrophysiological testing. Training in the RI task produced a decrease in membrane excitability in prelimbic, but not infralimbic, neurons as measured by maximal spiking evoked in response to increasing current injection. Importantly, this decrease was strongly correlated with successful inhibition in the task. Fortuitously, subjects trained in an operant control condition showed elevated infralimbic, but not prelimbic, excitability, which was produced by learning an anticipatory signal that predicted imminent reward availability. These experiments revealed two cellular correlates of performance, corresponding to learning two different associations under distinct task conditions. In the final experiment, rats were trained on the RI task under three conditions: Short (4-s), long (60-s), or unpredictable (1-s to 60-s) premature phases. These conditions produced distinct errors on the RI task. Interestingly, amphetamine increased premature responding in the short and long conditions, but decreased premature responding in the unpredictable condition. This dissociation may arise from interactions between amphetamine and underlying cognitive processes, such as attention, timing, and conditioned avoidance. In summary, this thesis showed that learning to inhibit a response produces distinct synaptic, cellular, and pharmacological changes. It is hoped that these advances will provide a starting point for future therapeutic interventions of disorders of impulse control. / Thesis (Ph.D, Neuroscience Studies) -- Queen's University, 2011-07-11 09:44:54.815

Cortical and subcortical microcircuits are continuously modified throughout life. Despite ongoing changes these networks stubbornly maintain their functions, which persist although destabilizing synaptic and nonsynaptic mechanisms should ostensibly propel them towards runaway excitation or quiescence. What dynamical phenomena exist to act together to balance such learning with information processing? What types of activity patterns do they underpin, and how do these patterns relate to our perceptual experiences? What enables learning and memory operations to occur despite such massive and constant neural reorganization? Progress towards answering many of these questions can be pursued through large-scale neuronal simulations.    In this thesis, a Hebbian learning rule for spiking neurons inspired by statistical inference is introduced. The spike-based version of the Bayesian Confidence Propagation Neural Network (BCPNN) learning rule involves changes in both synaptic strengths and intrinsic neuronal currents. The model is motivated by molecular cascades whose functional outcomes are mapped onto biological mechanisms such as Hebbian and homeostatic plasticity, neuromodulation, and intrinsic excitability. Temporally interacting memory traces enable spike-timing dependence, a stable learning regime that remains competitive, postsynaptic activity regulation, spike-based reinforcement learning and intrinsic graded persistent firing levels.    The thesis seeks to demonstrate how multiple interacting plasticity mechanisms can coordinate reinforcement, auto- and hetero-associative learning within large-scale, spiking, plastic neuronal networks. Spiking neural networks can represent information in the form of probability distributions, and a biophysical realization of Bayesian computation can help reconcile disparate experimental observations. / <p>QC 20170421</p>

La maladie d'Azheimer (MA) est une pathologie neurodégénérative qui est liée dans ses stades précoces à un dysfonctionnement synaptique et une perte de synapses. De nombreuses données cliniques obtenues chez des patients mais également des données expérimentales obtenues sur des modèles murins de la MA montrent qu'il existe un dimorphisme sexuel s'exprimant par un dépôt de plaques amyloïdes supérieur et une apparition précoce de troubles mnésiques chez les souris femelles par rapport aux souris mâles. Dans ce travail, nous avons étudié les altérations moléculaires et cellulaires de la MA ainsi que les déficits cognitifs associés chez la souris femelle APP/PS1, un modèle murin double transgénique de la MA. En parallèle nous avons étudié les altérations de la transmission et de la plasticité synaptique dans le stratum moleculare, une couche proche du gyrus dentelé (DG) en raison de la forte densité de plaques amyloïdes dans cette région de l'hippocampe.Nous avons mis en évidence la présence de nombreuses plaques amyloïdes dans le DG en quantité supérieure chez les femelles âgées de 6 mois par rapport aux mâles du même âge ainsi qu'une forte activation des cellules gliales astrocytes et microglie. Ces altérations moléculaires et cellulaires s'accompagnent de déficits mnésiques hippocampo-dépendants (test du comportement de peur conditionné et test de la nouvelle localisation spatiale d'un objet) dès l'âge de 4 mois chez les femelles alors que les mâles ne présentent aucun déficit jusqu'à l'âge de 12 mois.Nous avons alors étudié les propriétés électriques des neurones du gyrus dentelé (DG), la transmission et la plasticité de la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé (synapse PP-DG) chez la souris femelle âgée de 6 mois en comparant les deux génotypes APP/PS1 vs sauvage.Les neurones du DG présentent deux populations distinctes en terme de résistance d'entrée et de patron de décharge de potentiels d'action (PAs). A l'inverse, le potentiel membranaire de repos, la résistance d'entrée, le seuil d'activation et l'amplitude du potentiel d'action ne sont pas modifiés chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage. La fréquence de décharge des potentiels d'action est augmentée chez la souris APP/PS1 sans que la probabilité de décharge en fonction de la pente du pied du potentiel d'action (courbe E-S) soit différente entre la souris APP/PS1 et la souris sauvage. La transmission basale à la synapse PP-DG est modifiée chez la souris APP/PS1 vs la souris sauvage sans altérations du ratio AMPA/NMDA ni de l'index de rectification AMPA. La fréquence des courants miniatures NMDA est augmentée dans les neurones DG de la souris APP/PS1 vs la souris sauvage ce qui suggère le démasquage de synapses silencieuses qui n'expriment peu ou pas de récepteurs AMPA. La potentialisation à long terme (PLT) de l'amplitude des potentiels d'action synchrone est diminuée d'environ 50% chez la souris APP/PS1. La diminution de la PLT observée chez la souris APP/PS1 est en partie liée à des altérations des propriétés intrinsèques des neurones du DG comme le montre le déplacement des courbes E-S induit par la PLT qui traduit une augmentation d'excitabilité de la souris APP/PS1.En conclusion nos résultats montrent un dimorphisme sexuel important avec un dépôt des plaques amyloïdes et une activation neuroinflammatoire des cellules gliales plus précoce chez la souris femelle vs mâle. En parallèle, des déficits importants de la mémoire hippocampale-dépendante sont observés ainsi que des altérations de la transmission et de la plasticité synaptique à la synapse voie perforante - neurones du gyrus dentelé, une synapse clé de l'intégration des informations mnésiques en provenance du cortex enthorhinal. / Azheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease that is linked in its early stage to synaptic dysfunction and loss of synapses. Numerous clinical data obtained from patients but also experimental data obtained on mouse models of AD show that there is a sexual dimorphism evidenced by a higher amyloid plaque deposition and an early onset of memory disorders in female mice compared to male mice.In this work, we investigated the molecular and cellular alterations of AD as well as the associated cognitive deficits in female APP/PS1 mice, a double transgenic murine model of AD. In parallel we studied the alterations of hippocampal synaptic transmission and plasticity in the stratum moleculare, a layer in the vicinity of the dentate gyrus (DG) which specifically displayed a high density of amyloid plaques. We showed the presence of numerous amyloid plaques in the DG in a larger amount in 6 month old females compared to age-matched males as well as a strong activation of astrocyte and microglia glial cells. These molecular and cellular alterations are accompanied by hippocampo-dependent memory deficits (contextual fear conditioning and novel object place recognition task) from the age of 4 months in females whereas males have no deficit until the age of 12 months. We then studied the electrical properties of DG neurons, the transmission and the plasticity of the perforant pathway - DG neurons (PP-DG synapse) in the 6-month old female mouse by comparing the two genotypes APP/PS1 vs wild type (WT).In both genotypes, DG neurons displayed two distinct populations in terms of input resistance and action potential discharge pattern (APs). In contrast, the resting membrane potential, the input resistance, the activation threshold and the amplitude PAs were not modified in APP/PS1 vs WT. The frequency of discharge of APs was increased in APP/PS1 without shift of E-S curve which relates EPSP-slopes to the associated AP firing probability.Basal transmission at the PP-DG synapse was altered in the APP/PS1 mouse vs WT without alterations in the AMPA/NMDA ratio or the AMPA rectification index. The frequency of the NMDA miniature currents was increased in APP/PS1 DG neurons vs WT which suggests the unmasking of silent synapses that express almost no AMPA receptors. The long term potentiation (LTP) of population spike amplitude was decreased by approximately 50% in APP/PS1 mice. The decrease in LTP observed in APP/PS1 was partly related to alterations in the intrinsic properties of DG neurons as evidenced by LTP-induced shifts of E-S curves, which reflects an increased excitability for APP/PS1 mice.In conclusion our results show a prominent sexual dimorphism with much earlier amyloid plaque deposition, neuroinflammatory glial activation in female vs male APP/PS1. In parallel, significant deficits in hippocampal-dependent memory are observed as well as alterations of synaptic transmission and plasticity at the PP-DG synapse, a key synapse of the integration of mnesic informations originated from the entorhinal cortex

Le cortex préfrontal médian (mPFC) est nécessaire pour la formation desreprésentations contextuelles et l’expression de la mémoire suite au conditionnementde peur. Des études récentes ont montré des changements dépendants del’apprentissage dans l’excitabilité intrinsèque des neurones du mPFC. Il n’estcependant pas établit, si ces changements se font à l’échelle régionale ou s’ils sontspécifiques du type neuronal. La connectivité spécifique et les propriétés intrinsèquesde différents types neuronaux pourraient entrainer certaines populations neuronales àêtre préférentiellement impliquées dans le traitement de l’information au cours d’unetâche d’apprentissage. Dans ce projet, nous avons étudié cette hypothèse par l’étudede la plasticité de l’excitabilité intrinsèque dans la partie prélimbique (PL) du mPFCdans deux groupes neuronaux bien définis : ceux projetant vers l’amygdaleipsilatérale et ceux projetant vers le mPFC controlatéral. Nous avons utilisé à la fois leconditionnement à la peur contextuelle, un traçage rétrograde, et des enregistrementsélectrophysiologiques en cellule entière des neurones pyramidaux marqués chez lessouris mâles C57bl/6J adultes âgées de 2 à 3 mois. Nous montrons que l’excitabilitédes neurones projetant vers l’amygdale présentent des changements dépendants del’apprentissage, suite au conditionnement de peur contextuelle. En revanche,l’excitabilité des neurones projetant vers le mPFC controlatéral ne présente pas dedifférence entre les animaux entrainés et témoins. Ensemble, ces résultats indiquentque les changements induits par l’apprentissage dans l’excitabilité intrinsèque ne sontpas généralisés à tous les neurones du PL mais sont par contre définis par les ciblesdes neurones qui projettent sur de longues distances. / The medial prefrontal cortex (mPFC) is necessary for the formation of contextualrepresentations and memory expression following fear conditioning. Recent studieshave shown learning-dependent changes in the intrinsic excitability of mPFC neurons.It is not clear, however, whether these changes are region-wide or neuron-typespecific. The specific connectivity and intrinsic properties of different neuronal typescould cause certain neuronal populations to be preferentially involved in informationprocessing in a learning paradigm. In this project, we investigated this hypothesis bystudying the plasticity of intrinsic excitability in the prelimbic (PL) part of the mPFCin two defined neuronal groups: those projecting to the ipsilateral amygdala and thoseprojecting to the contralateral mPFC. We used contextual fear conditioning togetherwith retrograde tracing and whole-cell electrophysiological recordings of labelledpyramidal neurons in adult 2-3 month old male C56BL/6J mice. We show thatneurons projecting to the amygdala display learning-dependent changes in neuronalexcitability following contextual fear conditioning. In contrast, the excitability ofneurons projecting to the contralateral mPFC does not differ between trained andcontrol animals. Together, these results indicate that learning-induced changes inintrinsic excitability are not generalised across all PL neurons but instead are definedby the neurons’ long-range projection targets.

La mémoire explicite émerge de l’acheminement approprié de l’information à travers les circuits hippocampiques, et la formation d’un engramme qui encode cette mémoire. Les interneurones inhibiteurs régulent le flot d’information à travers ce réseau par leur contrôle dynamique des différents compartiments des cellules principales, ce qui contribue probablement à la formation de l’engramme. À cet égard, les interneurones somatostatinergiques (SOM-INs) et parvalbuminergiques (PV-INs), représentant les deux groupes majeurs de neurones inhibiteurs de l’hippocampe, sont particulièrement intéressants, car ils démontrent plusieurs formes de plasticité à long terme. Cette thèse a pour objectif d’étudier le rôle spécifique des SOM-INs et PV-INs de l’aire CA1 ainsi que leurs plasticités à long terme dans le contrôle dynamique des réseaux de l’hippocampe et la formation de la mémoire. Les SOM-INs expriment une potentialisation à long terme (PLT) à leurs synapses excitatrices venant des cellules pyramidales locales. Cette PLT a pour conséquence l’augmentation de l’inhibition des cibles des SOM-INs, les cellules pyramidales et interneurones locaux, ce qui contribue à la métaplasticité des circuits synaptiques de CA1. La PLT des SOM-INs contribue à la consolidation de la mémoire de peur contextuelle et la mémoire spatiale aversive. Cependant, nous ne savons pas si : 1) cette PLT est suffisante pour la formation de ces types de mémoire, ni si elle est impliquée dans la formation de la mémoire non aversive 2) si cette PLT est induite lors de l’acquisition ou de la consolidation de ces mémoires. Pour l’étude de la PLT des SOM-INs, nous avons utilisé l’optogénétique afin d’avoir un contrôle sur la localisation et le moment des modifications de l’activité des SOM-INs. Nous avons montré que l’activité de ces interneurones était nécessaire durant l’apprentissage de la mémoire de peur contextuelle et de la mémoire spatiale épisodique non aversive. Nous avons établi un protocole de stimulation optogénétique capable d’induire in vitro une PLT aux synapses des cellules pyramidales de CA1 sur les SOM-INs. Nous avons démontré que cette PLT était nécessaire et suffisante pour moduler les réseaux synaptiques du CA1 in vitro, ainsi que les deux types de 3 mémoires étudiées. De plus, nous avons démontré de façon directe que l’induction de cette PLT induisait la synthèse protéique via l’activation de mTORC1 dans les SOM-INs in vitro. Les PV-INs expriment également une PLT à leurs synapses excitatrices venant majoritairement des cellules pyramidales de l’aire CA3 à la suite d’un conditionnement à la peur, qui est nécessaire à la consolidation de cette mémoire. In vitro, la stimulation haute fréquence des afférences de CA3 entraine une PLT de l’excitabilité intrinsèque des PV-INs. Cependant, nous ne savons pas si cette forme de plasticité est également nécessaire pour la mémoire de peur contextuelle. Pour l’étude de la PLT de l’excitabilité intrinsèque des PV-INs, nous avons d’abord établi qu’une perte de fonction hétérozygote et homozygote de mTORC1 dans les PV-INs ne change pas les propriétés de décharge de base de ces neurones, mais diminue la fréquence d’une décharge répétée et bloque l’induction de la PLT de l’excitabilité intrinsèque. De plus, nous avons montré que cette forme de PLT des PV-INs n’est pas nécessaire à la consolidation ni la discrimination de la mémoire de peur contextuelle. En conclusion, ces travaux suggèrent que la plasticité synaptique des interneurones étudiés est nécessaire à la formation de la mémoire explicite. Celle des SOM-INs est nécessaire durant l’apprentissage, celle des PV-INs durant la consolidation. L’ensemble de nos résultats mettent en évidence les rôles spécifiques des divers types de plasticité des interneurones inhibiteurs dans les fonctions mnésiques et soulignent leur rôle critique dans la régulation de la mémoire. / Explicit memory emerges from the proper routing of information through hippocampal circuits, and the formation of an engram encoding this memory. Inhibitory interneurons regulate the flow of information in these networks by their dynamic control of the different compartments of pyramidal cells, which is likely to contribute to engram formation. In this regard, somatostatinergic (SOM-INs) and parvalbuminergic (PV-INs) interneurons, representing major groups of hippocampal inhibitory neurons, are particularly interesting because of the multiple forms of longterm plasticity they demonstrate. The objective of this thesis is to study the specific roles of SOM-INs and PV-INs from hippocampal CA1 area, as well as their long-term plasticity in the dynamic control of the network and memory formation. SOM-INs demonstrate long-term potentiation (LTP) at their excitatory synapses coming from local pyramidal cells. This LTP results in increased inhibition of SOM-INs targets, the local pyramidal cells and interneurons, which contributes to the metaplasticity of CA1 synaptic circuits. SOM-IN LTP is also involved in contextual fear memory and aversive spatial memory consolidation. However, it remains to be determined: 1) if this LTP is sufficient for the formation of these memory types, and if it is implicated in non-aversive memory formation; 2) if this LTP is induced during the acquisition or consolidation of these memories. For studying SOM-IN LTP, we used optogenetics to control the place and time of SOM-IN activity. We showed that the activity of these interneurons is necessary during learning of contextual fear memory and non-aversive spatial episodic memory. We established an optogenetic stimulation protocol enabling us to induce LTP at synapses from CA1 pyramidal cells to SOM-INs in vitro. We demonstrated that this LTP is necessary and sufficient to modulate CA1 synaptic networks in vitro, as well as the two memory types studied. Moreover, we demonstrated a direct link between this LTP and mTORC1-dependent protein synthesis in SOM-INs in vitro. PV-INs also express LTP at their excitatory synapses mainly coming from CA3 pyramidal cells after contextual fear conditioning, necessary for the consolidation of this memory. High frequency stimulation of CA3 afferents leads to PV-IN LTP of intrinsic excitability in vitro. Yet, we don’t know if this form of plasticity is also necessary for contextual fear memory. To study PV-INs LTP of intrinsic excitability, we established that heterozygous or homozygous mTORC1 loss of function in PV-INs did not change basic firing properties of these neurons but decreased repeated firing frequency and blocked LTP of intrinsic excitability. Besides, we showed that this form of PV-IN LTP is not necessary for the consolidation or discrimination of contextual fear memory. In conclusion, these works suggest that synaptic plasticity of the studied interneurons is necessary for explicit memory formation. SOM-IN synaptic LTP is necessary during learning, while PV-INs LTP is necessary during consolidation. Overall, our results highlight the specific roles of the various inhibitory interneuron plasticity in memory functions and emphasize their critical role in the regulation of memory.