The historical narrative and our understanding about the low dose effects of radiation on the immune system has changed drastically from the beginning of the 20th century to now. A paradigm shift from the DNA target hit model to the one that also considers non-targeted effects (NTE) has attracted a lot of interest recently. Investigations to delineate mechanisms of NTE in the biological tissue have been carried out by various research groups where radiation induced genomic instability (RIGI), bystander effect (RIBE) and abscopal effect (AE) are the effects with most evidence available. This thesis addresses the question of whether low dose ionizing radiation (LDIR) stimulates or suppresses the immune system and how NTEs contribute to this immune modulation by adopting a two-pronged approach where first a narrative review constituting the introduction and literature review was performed followed by a systematic review using PRISMA guidelines to synthesize existing LDIR literature. This was prompted by our recent discovery that UVA photons are emitted by the irradiated cells and that these photons can trigger bystander effects in unirradiated recipients of these photons. Given the well-known association between UV radiation and the immune response, where these biphotons may pose as bystander signals potentiating processes in deep tissues as a consequence of ionising radiation, it is timely to revisit the field with a fresh lens. After reviewing various pathways and immune components that contribute to the beneficial and adverse effects induced by LDIR, it was found that these modulations can occur by way of NTE. However, the exact mechanistic underpinnings are still unclear and the literature examining low to medium dose effects of ionising radiation on the immune system is complex and controversial. Early work was compromised by lack of good dosimetry while later work mainly focuses on the involvement of immune responses in radiotherapy which typically uses high dose radiation. There is a lack of research in the LDIR/NTE field focussing on immune responses although bone marrow stem cells and lineages were critical in the identification and characterisation of NTE. This may be in part, a result of the difficulty of isolating NTE in whole organisms which are essential for good immune response studies. Models involving inter organism transmission of NTE are a promising route to overcome these issues. It is concluded that the simple question of whether LDIR stimulates or suppress the immune system is not as simple as initially hypothesized. An attempt was made to analyze if LDIR shifts the balance to immune suppression or enhancement via systematic review but, due to too many differences in the experimental methods in the current radiation and immune studies, a cookie-cutter answer was not possible. However, this thesis did point out the areas of concern such as lack of standardised tools in the field of radiobiological experimental research and quality of methods used which requires urgent attention. / Thesis / Master of Science (MSc)

Der Umgang mit ionisierender Strahlung in der medizinischen Diagnostik und Therapie ge-winnt ständig an Bedeutung. Welche Auswirkungen dabei geringe Dosen ionisierender Strahlung auf biologische Systeme haben, ist daher relevant und Gegenstand der Forschung. Die Adaptive Antwort kann in der Strahlenbiologie den Niedrig-Dosis-Effekten zugeordnet werden. Dieser Effekt, der auch als Präkonditionierung bezeichnet wird, beschreibt den protektiven Effekt, den eine niedrig dosierte Vorbestrahlung auf eine hoch dosierte Folgebestrahlung hat. Die Adaptive Antwort lässt sich beispielsweise durch Reduzierung von DNA-Schäden oder ein verbessertes Zellüberleben nachweisen. Die protektive Wirkung vor einer hohen Dosis tritt nur in einem begrenzten Zeitfenster zur Vorbestrahlung auf. In dieser Arbeit erfolgte der Nachweis der Adaptiven Antwort an Rattenschilddrüsenzellen, die über einen Natriumiodidsymporter (NIS) verfügen. Nach einer niedrig dosierten Vorbestrahlung und einem bestimmten Erholungsintervall erfolgte dazu jeweils eine zweite Bestrahlung mit einer therapeutisch wirksamen Dosis. Als biologischer Endpunkt wurde das klonogene Zellüberleben (Koloniebildungstest) gewählt. Die Bestrahlung erfolgte mit Röntgenstrahlung und 99mTc. Das 99mTc wird über den NIS in die Zellen aufgenommen. Diese intrazelluläre Radionuklidaufnahme kann durch Zugabe von Perchlorat fast vollständig blockiert werden. So konnte mit 99mTc sowohl ein intrazellulärer als auch ein extrazellulärer Bestrahlungsmodus realisiert werden. Durch die Untersuchung des Uptakes wurde jeweils das Ausmaß der intrazellulären Radionuklidaufnahme bestimmt. Ziel dieser Arbeit war es, die Adaptive Antwort durch Kombination und Variation der Bestrahlungssequenzen Rönt-genstrahlung, 99mTc und 99mTc mit Perchlorat nachzuweisen. Zur Einschätzung der Radiotoxizität wurden Dosis-Wirkungs-Kurven der Bestrahlungsmoda-litäten erstellt. Dabei konnten linear-quadratische bzw. lineare Dosis-Wirkungs-Beziehungen nachgewiesen werden. Die intrazelluläre Aufnahme von 99mTc führte im Vergleich zur extra-zellulären Bestrahlung durch Inkubation mit Perchlorat bei gleichen Aktivitätskonzentrationen zu stark verminderten Überlebensfraktionen. Die Ergebnisse wurden verwendet, um geeignete Dosisbereiche zum Nachweis der Adaptiven Antwort zu ermitteln. Die Adaptive Antwort wurde zunächst durch zweimalige Bestrahlung durch die gleiche Strah-lenqualität nachgewiesen. Für Röntgenstrahlung, 99mTc und 99mTc mit Perchlorat wurden je-weils die Vorbestrahlungsdosen von 0,01 Gy bis 0,75 Gy und die Erholungszeiten von 2 h bis 24 h untersucht. Nachbestrahlt wurde bei Röntgenstrahlung und 99mTc mit 2 Gy und bei 99mTc mit Perchloratinkubation mit 1 Gy. Der Nachweis eines höheren Zellüberlebens durch die Vorbestrahlung gelang bei allen drei Bestrahlungsmodalitäten. Die Adaptive Antwort war jeweils bei 0,025 Gy und 0,05 Gy Vorbestrahlungsdosis und nach 6 h Erholungszeit am stärksten ausgeprägt. Nach 10 h war jeweils keine protektive Wirkung nach Vorbestrahlung mehr nachweisbar. Im Folgenden wurden die Bestrahlungsmodalitäten untereinander variiert. So wurde Rönt-genstrahlung mit 99mTc, sowie Röntgenstrahlung mit 99mTc und Perchlorat kombiniert und die Sequenzen jeweils variiert. Als Vorbestrahlungsdosen wurden 0,025 Gy und 0,05 Gy gewählt. Die Zeitfenster zwischen Vor- und Nachbestrahlung betrugen 4 h; 6 h und 24 h. Bei allen 4 Kombinationen konnte nach 6 h Erholungszeit eine Adaptive Antwort nachgewiesen werden. Die größte protektive Wirkung konnte in allen Versuchen durch 0,05 Gy Vorbestrahlung erreicht werden. Entsprechend der Zielsetzung konnte in dieser Arbeit die Adaptive Antwort unabhängig von der Bestrahlungsmodalität und deren Sequenz bei Vor- und Nachbestrahlung nachgewiesen werden. Insbesondere gelangen der Vergleich und die Kombination aus extra- und intrazellu-lärer Bestrahlung. Es konnte bestätigt werden, dass der durch die Vorbehandlung induzierte protektive Effekt nur in einem begrenzten Zeitfenster bestehen bleibt. Des Weiteren zeichnete sich eine Abhängigkeit des Ausmaßes der Adaptiven Antwort von der Vorbestrahlungsdosis ab. Die Ergebnisse bestätigen die aktuell anerkannte Hypothese, die die Adaptive Antwort als Teil einer allgemeinen Stressantwort der Zelle auf verschiedene Noxen sieht (Calabrese, et al., 2007). Im Hinblick auf moderne Therapieansätze in der Onkologie, wie CIERT oder der Radiorezeptortherapie, ist der Einfluss der Niedrig-Dosis-Effekte, wie der Adaptiven Antwort, auf das Behandlungsergebnis jedoch eher vernachlässigbar. Die angewandte Induktionsdosis sowohl durch eine Röntgenuntersuchung als auch durch eine Szintigraphie ist zu gering bzw. bei der fraktionierten Strahlentherapie zu hoch, um eine Adaptive Antwort zu induzieren. Weiterhin ist das Zeitfenster für die Ausbildung der Protektion in der Praxis nicht gegeben.