Herzinsuffizienz mit konsekutivem Herzversagen ist ein zentrales kardiovaskuläres Problem der heutigen Bevölkerung.Ursächlich ist insbesondere eine progrediente Herzhypertrophie. Die Calcium-Calmodulin abhängige Phosphatase Calcineurin (CnR) spielt hierbei in der Pathogenese eine entscheidende Rolle. CnR wird über seine Calciumbindungsstellen an der regulatorischen Untereinheit Calcineurin B (CnB) aktiviert.Um zu untersuchen, inwieweit CnB bei der Hypertrophie verschiedener Ätiologien reguliert wird, wurde in linksventrikulären Myokardbiopsien von Patienten mit Aortenstenose (AS= 14) bzw. aus explantierten Herzen mit Dilatativer Kardiomyopathie (DCM=27) und Koronarer Herzerkrankung (KHK=7) der mRNA-und Proteingehalt von CnB bestimmt und mit der Expression von ANP und BNP korreliert. Als Kontrollgruppe dienten 15 abgelehnte Spenderherzen mit normaler systolischer Funktion und gesunder Morphologie. In den Herzen der Kontroll-, DCM-, und KHK-Gruppen wurde der linksventrikuläre Fibrosegehalt bestimmt. Hierzu wurden eine extern standardisierte Real-Time-PCR-Technik und ein etabliertes Western Blot Verfahren angewandt. Die Ergebnisse werden im Median ± 25%/75%-Perzentile angegeben und mit dem Mann-Whitney-Test bzw. Korrelationsanalysen nach Spearman berechnet. In den Herzen mit DCM zeigte sich eine signifikante Erhöhung der CnB mRNA auf ca. das Dreifache der Kontrollen (293% der Ko, p / Heart failure is a central cardiovascular problem for the current population. Cardiac hypertrophy is a central factor. The calcium-Calmodulin dependent phosphatase Calcineurin (CnR) plays a crucial role in the pathogenesis. CnR is activated via its calcium-binding site in the regulatory subunit Calcineurin B (CnB). In order to examine, to what extent CnB is regulated in different aetiologies of hypertrophy, we analysed CnB´s mRNA and protein in left ventricular samples from patients with aortic valve stenosis (AS = 14) and from explanted hearts with dilated (DCM=27) and ischemic (ICM=7) cardiomyopathy and correlated them with the expression of ANP and BNP. As a control, 15 rejected donor hearts with normal systolic function and non-pathologic changed morphology were used. Fibrosis of the left ventricle was determined in three groups: control , DCM and ICM. Therefore, we used an externally standardized real-time PCR and an established Western Blot. Data are given as median ± 25%/75%- percentiles; Mann Whitney test and Spearman´s correlation-analyses were used. CnB mRNA was significantly raised in DCM (293% of control, p

Ischämische Herzerkrankungen stellen die weltweit häufigste Todesursache dar. Das Chemokin SDF-1 zählt zu den vielversprechendsten neuen Therapietargets. Allerdings werden die dem SDF-1 Effekt zugrunde liegenden Mechanismen kontrovers diskutiert. Um den Einfluss von SDF-1 auf die Herzregeneration aufzuklären, wurden transgene Ratten generiert, welche SDF-1 in Kardiomyozyten überexprimieren. Die basale Herzfunktion war in diesen Ratten nicht verändert, jedoch zeigte sich nach Herzinfarkt eine Verschlechterung der kardialen Funktion. Des Weiteren ließen sich eine verstärkte Fibrosebildung, ein Anstieg neutrophiler Granulozyten im Blut sowie eine erhöhte Einwanderung von Makrophagen in die Herzen transgener Ratten feststellen. Dagegen waren die Anlockung von Stammzellen und die Blutgefäßneubildung nicht verändert. Diese Daten bestätigen, dass kardiales SDF-1 eine nachteilige Wirkung ausüben kann, indem es entzündliche Prozesse im geschädigten Gewebe beeinflusst. Ferner wurde ein Microarray-basiertes Screening in kardialem Gewebe nach Herzinfarkt durchgeführt. Ziel der Studie war die Identifizierung neuer Moleküle, deren Rolle bei Herzerkrankungen bislang unbekannt ist. Das Screening brachte das Glykoprotein GPNMB hervor, welches an fibrotischen Prozessen nach Gewebeschädigung beteiligt ist. Wir untersuchten das Protein mit Hilfe des DBA/2J Mausstammes, in dem kein funktionelles GPNMB vorhanden ist. Die Untersuchung dieser Mäuse ergab keine Veränderungen der basalen Herzfunktion, nach Herzinfarkt zeigte sich jedoch eine verbesserte kardiale Funktion sowie erhöhte Hämoglobinkonzentrationen im Blut. Außerdem war die Funktion von Makrophagen verändert. Darüber hinaus fanden wir erhöhte Konzentrationen von GPNMB in Plasmaproben von Patienten nach akutem Herzinfarkt. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse darauf hin, dass GPNMB nicht nur ein vielversprechendes Therapietarget, sondern auch einen potenziellen Biomarker für ischämische Herzerkrankungen darstellt. / Ischemic heart diseases are a major cause of death worldwide due to the postmitotic state of the heart. The chemokine SDF-1 is one of the most promising novel therapeutic targets due to its ability to attract leukocytes and stem cells. However, the role of different cardiac cell types in this process remains elusive and underlying mechanisms have been controversially discussed. To clarify the role of SDF-1 and its receptor CXCR4 in myocardial regeneration, we generated transgenic rats overexpressing SDF-1 in cardiomyocytes. The function of the heart at baseline was not altered in these rats, whereas the induction of myocardial infarction resulted in impaired cardiac function and remodeling. This finding was accompanied by increased fibrosis, neutrophil blood counts and macrophage infiltration into the heart. On the other hand, stem cell recruitment and neovascularization were not altered in SDF-1 transgenic rats. In conclusion, our findings confirm that the SDF-1/CXCR4 axis can have adverse effects by affecting the inflammatory state of the healing heart. In addition, a microarray-based screening was conducted in rat hearts after myocardial infarction with the aim to discover yet unknown molecules involved in cardiac repair. This screening yielded GPNMB, a glycoprotein known to be involved in inflammatory and fibrotic processes after tissue injury. We studied the protein further using DBA/2J mice that lack functional levels of GPNMB. While the cardiac function was normal in these mice at baseline, induction of myocardial infarction revealed a preservation of cardiac function, less dilatation as well as higher red blood cell and hemoglobin levels. Moreover, the absence of GPNMB resulted in an altered activity and distribution of macrophages. We also found increased levels of GPNMB in plasma of patients after myocardial infarction. In conclusion, our findings suggest that GPNMB might constitute a novel therapeutic target and biomarker of acute ischemic heart diseases.

No description available.