Orientador: Jose Augusto Rosario Rodrigues / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-10T08:48:52Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Milagre_CintiaDuartedeFreitas_D.pdf: 13975648 bytes, checksum: c19e1f34ffddd6515caebefac654ec04 (MD5) Previous issue date: 2007 / Resumo: As nikkomicinas são um grupo de antibióticos nucleosídeos dipeptídeos isoladas como metabólitos secundários de culturas de Streptomyces sp. Estes compostos são potentes inibidores da quitina sintetase, a enzima que atua na biossíntese da quitina e, exibem atividades fungicidas, inseticidas e acaricidas. Neste trabalho realizamos a síntese enantio- e diastereosseletiva do esqueleto de um análogo do resíduo N-terminal da nikkomicina B que contém três centros assimétricos contíguos através de duas rotas lineares distintas. As etapas chave em ambas as rotas consistiram na redução de compostos carbonílicos mediada por microorganismos e na otimização de reações de a-metilenação direta tipo Mannich para a obtenção de compostos carbonílicos a,b-insaturados. Enquanto a rota A gerou exclusivamente o esqueleto com configuração 3R,4R,5S (98% ee, 11,5% de rendimento global em 7 etapas), pela rota B obtivemos o esqueleto com configuração 3R,4R,5S e 3R,4S,5R (razão diastereoisomérica 1:12, 98% ee, 20% de rendimento global em 6 etapas) / Abstract: Nikkomycins are a group of nucleoside dipeptide antibiotics which have been isolated from Spretpomyces sp cultures as a secondary metabolites. These compounds are potent chitin synthetase inhibitors and they exhibit fungicidal, insecticidal and acaricidal activities. Herein we developed an enantio- and diastereoselective synthesis of a Nikkomycin B analogue skeletal, which contains three stereogenic centers, through two linear and distinct routes. The key steps in both routes consisted in carbonyl compounds reduction mediated by microorganisms and optimizations of direct Mannich-type a-methylenation reactions in order to obtain a,b-unsaturated carbonyl compounds. While the route A gave exclusively the skeletal with 3R,4R,5S configuration (99% ee and 11.5% global yield under 7 steps) the route B gave the skeletal with 3R,4R,5S and 3R,4S,5R configurations (d.r. 1:12, 98% ee and 20% global yield under 5 steps) / Doutorado / Quimica Organica / Doutor em Ciências

Submitted by Biblioteca da Faculdade de Farmácia (bff@ndc.uff.br) on 2017-04-19T17:50:00Z No. of bitstreams: 1 Oliveira, Simone Santos de Sousa [Dissertação, 2012].pdf: 991123 bytes, checksum: 0920cf1854462d2adaacf1b65b31e369 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-19T17:50:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Oliveira, Simone Santos de Sousa [Dissertação, 2012].pdf: 991123 bytes, checksum: 0920cf1854462d2adaacf1b65b31e369 (MD5) / Os beta-hidroxiésteres são importantes intermediários para a síntese de substâncias bioativas e outros produtos de interesse econômico. A forma de obtenção mais vantajosa, atualmente, é a redução microbiana (biorredução) de beta-cetoésteres. Esse tipo de processo possibilita produzir alto excesso enantiomérico do isômero desejado, ao contrário da síntese química convencional que, geralmente, produz misturas racêmicas. A maioria das reduções microbianas resulta em excesso do enantiômero (S), mas também é observada a inversão dessa configuração, dependendo da estrutura do substrato e do microrganismo utilizado. No presente trabalho, -hidroxiésteres quirais foram obtidos a partir da biorredução enantiosseletiva de oito beta-cetoésteres: 3-oxobutanoato de etila (1), 3-oxopentanoato de metila (3), 3-oxopentanoato de etila (4), 3-oxohexanoato de etila (5), 4-cloro-3-oxobutanoato de metila (7), 4,4,4-tricloro-3-oxobutanoato de etila (8), 4,4,4-triflúor-3-oxobutanoato de etila (9) e 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoato de metila (11), utilizando a levedura Kluyveromyces marxianus como biocatalisador. Esta levedura apresentou altíssima enantiosseletividade (R), com excesso enantiomérico de aproximadamente 100% na redução dos β-cetoésteres 3, 4 e 5. Com o propósito de obter padrões para a caracterização dos produtos da reação microbiológica, visto que não há no mercado a disponibilidade de padrões para todos os betahidroxiésteres obtidos neste estudo, estes foram sintetizados por redução química aquiral com boroidreto de sódio, em dois diferentes meios reacionais, metanol e glicerol. A redução química em glicerol apresentou melhores resultados do que a metodologia convencional com metanol. Técnicas de modelagem molecular foram utilizadas para uma correlação entre as estruturas dos beta-cetoésteres e os resultados de conversão e excesso enantiomérico obtidos nos experimentos de biorredução. O mapa de LUMO foi o melhor parâmetro para esta correlação / The β-hydroxyesters are important intermediates for the synthesis of bioactive substances and other products of economic interest. The most advantageous way to obtain the microbial reduction (bioreduction) is currently β-ketoesters. Such process allows to produce high enantiomeric excess of the desired isomer, unlike the conventional chemical synthesis, which generally produces racemic mixtures. Most microbial reduction result in enantiomeric excess of the enantiomer (S), but it was observed the reversal of this configuration, depending on the structure of the substrate and the microorganisms used. In the present study β-hydroxyesters chiral were obtained from the enantioselective bioreduction of eight β-ketoesters: ethyl 3-oxobutanoate (1), methyl 3-oxopentanoate (3), ethyl 3-oxopentanoate (4), ethyl 3-oxohexanoate (5), methyl 4-chloro-3-oxobutanoate (7), ethyl 4,4,4-trichloro-3-oxobutanoate (8), ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoate (9) and methyl 3-(4-chlorophenyl)-3-oxopropanoate (11), using the yeast Kluyveromyces marxianus as biocatalyst. This yeast showed high enantioselectivity R, with enantiomeric excess of about 100% reduction of β-ketoesters 3, 4 and 5. In order to synthesize the standards for the characterization of the products after the reaction microbiological, since there are no market standards for the availability of all β- hydroxyesters of this study, we used achiral chemical reduction with sodium borohydride in two different reaction media, methanol and glycerol. The chemical reduction in glycerol showed better results than the conventional method with methanol. Molecular modeling techniques were used for a correlation between the structures of β-ketoesters and the results of conversion and enantiomeric excess obtained in the bioreduction experiments. The map of LUMO was the best parameter for this correlation

O tratamento mais comumente utilizado na inflamação é o uso de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE). Estes fármacos, por sua vez, inibem as cicloxigenases, enzima responsável pela transformação do ácido araquidônico em prostaglandinas flogísticas, pela ação da fosfolipase A2. A síntese de compostos antiinflamatórios contendo núcleo pirrólico em suas estruturas vêm sendo um tópico muito atrativo e bastante estudado. O conhecimento do sítio de interação do fármaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de novas substâncias candidatas a protótipos de novos fármacos. Portanto, esse trabalho consiste na síntese de derivados, contendo núcleo pirrólico, com potencial atividade antiinflamatória, com base na indometacina, protótipo da classe dos derivados arilalcanóicos. Os compostos foram obtidos, inicialmente via ciclização de β-enaminoésteres, entretanto devido à complexidade da rota sintética e alto custo de determinados reagentes, propôs-se a metodologia de Hantzsch, descrita por Roomi e McDonald (1970). Esta metodologia consiste na formação de derivados pirrólicos à partir da condensação de &#945-halocetonas e compostos 1,3-dicarbonílicos na presença de amônia. Com base nesta metodologia, foram sintetizados compostos contendo núcleo pirrólico em suas estruturas, partindo de β-enaminoésteres já sintetizados em nosso laboratório, como apresentado de maneira resumida no esquema 1 abaixo. (Veja arquivo em PDF). / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have successfully been employed in the treatment of inflammation. These drugs are potent and highly selective as cyclo-oxigenase (COX-2) inhibitors. Recently, several pyrroles have been synthesized and evaluated for selective COX-1 / COX-2 enzyme inhibition. This is an extremely attractive topic. Thus, these recent findings have led us to design new pyrroles from &#946-enaminoesters and α-halo ketonas (scheme 1). (See PDF file)

O tratamento mais comumente utilizado na inflamação é o uso de agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE). Estes fármacos, por sua vez, inibem as cicloxigenases, enzima responsável pela transformação do ácido araquidônico em prostaglandinas flogísticas, pela ação da fosfolipase A2. A síntese de compostos antiinflamatórios contendo núcleo pirrólico em suas estruturas vêm sendo um tópico muito atrativo e bastante estudado. O conhecimento do sítio de interação do fármaco ao receptor possibilita o planejamento de estruturas de novas substâncias candidatas a protótipos de novos fármacos. Portanto, esse trabalho consiste na síntese de derivados, contendo núcleo pirrólico, com potencial atividade antiinflamatória, com base na indometacina, protótipo da classe dos derivados arilalcanóicos. Os compostos foram obtidos, inicialmente via ciclização de β-enaminoésteres, entretanto devido à complexidade da rota sintética e alto custo de determinados reagentes, propôs-se a metodologia de Hantzsch, descrita por Roomi e McDonald (1970). Esta metodologia consiste na formação de derivados pirrólicos à partir da condensação de &#945-halocetonas e compostos 1,3-dicarbonílicos na presença de amônia. Com base nesta metodologia, foram sintetizados compostos contendo núcleo pirrólico em suas estruturas, partindo de β-enaminoésteres já sintetizados em nosso laboratório, como apresentado de maneira resumida no esquema 1 abaixo. (Veja arquivo em PDF). / Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have successfully been employed in the treatment of inflammation. These drugs are potent and highly selective as cyclo-oxigenase (COX-2) inhibitors. Recently, several pyrroles have been synthesized and evaluated for selective COX-1 / COX-2 enzyme inhibition. This is an extremely attractive topic. Thus, these recent findings have led us to design new pyrroles from &#946-enaminoesters and α-halo ketonas (scheme 1). (See PDF file)