Abstract Maternal thyroid dysfunction and/or antibodies are present in 5–10% of pregnancies and may be associated with increased risks of adverse pregnancy and perinatal outcomes. In the present study maternal thyroid function and antibody status in the Northern Finland Birth Cohort 1986 was analyzed using early pregnancy serum samples. The impact of long-term storage on the stability of thyroid hormones and antibodies was studied and while TSH and thyroid hormone levels were not affected by storage time the concentrations of thyroid antibodies appeared to be significantly increased after 10 years of storage. Normal maternal thyroid function was evaluated by calculating thyroid hormone reference intervals in the thyroid antibody-negative population using a biobank of stored serum samples. Thyrotropin, free thyroxine and triiodothyronine reference intervals in the first and second trimester were 0.07–3.1 mU/L and 0.10–3.5 mU/L, 11.4–22.4 pmol/L and 11–18.9 pmol/L; and 3.4–7.0 pmol/L and 3.5–7.3 pmol/L, respectively, in this population (Abbott Architect method). Compared with thyroid antibody-negative mothers, antibody-positive mothers had significantly higher TSH and lower fT4 concentrations and an increased risk of experiencing death of an infant in the perinatal period with odds ratios (ORs) of 3.1 (95% confidence interval 1.4–7.1) for thyroid-peroxidase and OR 2.6 (1.1–6.2) for thyroglobulin antibody positivity. These infants were more often born very preterm, which could possibly explain these increased risks. Positive thyroid antibody status was not associated with preterm birth in this study. No other major pregnancy or perinatal complications were observed among mothers or newborns of mothers with thyroid dysfunction/antibodies. Mothers, who had hypothyroidism or thyroid antibodies during pregnancy, had a very high risk of subsequent thyroid disease: hazard ratio (HR) 17.7 (7.8–40.6) for overt hypothyroidism, 4.2 (2.3–7.4) for thyroid-peroxidase and 3.3 (1.9–6.0) for thyroglobulin antibody positivity. Mothers with hypothyroidism during pregnancy had increased risk of subsequent diabetes, (HR 6.0 [2.2–16.4]). Women at risk of thyroid dysfunction should be recognized and their prepregnancy counseling, blood sampling and treatment is probably beneficial. Whether universal screening of all pregnant women is justified is still under debate. / Tiivistelmä Kilpirauhasen toimintahäiriö tai ainoastaan kilpirauhasvasta-aineita (tyreoideaperoksidaasi- tai tyreoglobuliinivasta-aineita) esiintyy 5–10 % raskaana olevista naisista ja ne mahdollisesti lisäävät riskiä raskausajan ja vastasyntyneisyyskauden ongelmiin. Tässä väitöskirjatyössä tutkittiin Pohjois-Suomen syntymäkohorttia vuodelta 1985–1986. Äitien kilpirauhasen toimintaa tutkittiin alkuraskauden verinäytteiden avulla. Selvitimme pitkäaikaisen (20 vuotta) pakkassäilytyksen vaikutusta kilpirauhaslaboratoriokokeisiin. Tutkimuksessamme pakkassäilytyksellä ei ollut vaikutusta kilpirauhashormonien pitoisuuksiin, mutta kilpirauhasvasta-aineiden pitoisuudet olivat merkittävästi lähtötasoa korkeampia 10 säilytysvuoden jälkeen. Äitien normaali kilpirauhasen toiminta arvioitiin laskemalla aineistosta kilpirauhashormonien viitevälit kilpirauhasvasta-ainenegatiivisille naisille raskauden ensimmäiselle ja toiselle kolmannekselle käyttäen Abbott Architect metodia. Viitearvot olivat: tyreotropiinille 0.07–3.1 mU/l ja 0.10–3.5 mU/l, vapaalle tyroksiinille 11.4–22.4 ja 11–18.9 pmol/l sekä vapaalle trijodotyroniinille 3.4–7.0 ja 3.5–7.3 pmol/l. Äidin kilpirauhasen toimintahäiriöt eivät liittyneet vaikeisiin raskausajan tai vastasyntyneisyyskauden ongelmien, kuten ennenaikaisuuden ja kohtukuolemien esiintymiseen. Äidin kilpirauhasvasta-aineiden esiintyminen, mikä osoittaa kroonista autoimmuunityreoidiittia, lisäsi riskiä lapsen kohtukuolemaan ja ensimmäisen elinviikon kuolemaan; riski oli jopa kolminkertainen tyreoideaperoksidaasivasta-ainepositiivisten äitien vastasyntyneillä. Nämä vastasyntyneet olivat usein syntyneet hyvin ennenaikaisina (ennen 28. raskausviikkoa), mikä voi selittää tätä riskiä. Äidin kilpirauhasvasta-aineet eivät kuitenkaan lisänneet ennenaikaisten synnytysten riskiä tässä tutkimuksessa. Äideillä, joilla oli todettu kilpirauhasen vajaatoiminta tai kilpirauhasvasta-aineita, itsellään oli korkea, jopa 17-kertainen, riski sairastua myöhempiin kilpirauhasen sairauksiin, ja kilpirauhasen vajaatoiminta kuusinkertaisti sokeritautiin sairastumisriskin. Olisi tärkeää tunnistaa jo ennen raskautta ne naiset, joilla on riski sairastua kilpirauhasen vajaatoimintaan. Raskauden aikaisesta yleisestä seulonnasta ei vielä ole yksimielisyyttä.

Abstract Maternal gestational thyroid dysfunction has been associated with adverse neuropsychological development in children. This study investigated the effects of maternal thyroid dysfunction in early pregnancy and/or antibodies on the thyroid function and antibody status of children, as well as their association with the offspring’s ADHD symptoms, scholastic performance and sensory development. The study population consisted of the Northern Finland Birth Cohort of 1986. The mothers’ TSH, fT4 and TPO-Ab concentrations were evaluated in early pregnancy and in their offspring at 16 years of age. Data on the mothers and their families, their child’s health, development, behavior and scholastic performance were collected via parental questionnaires conducted in early pregnancy and when the children were 7-8 and 16 years old. Their teachers evaluated the children’s behavior and scholastic performance at 8 years of age, and at 16 years old the adolescents evaluated themselves. Maternal gestational thyroid dysfunction associated with adolescents’ increased odds of having the same thyroid dysfunction type. Adolescents of TPO-Ab-positive mothers had increased odds of being TPO-Ab-positive themselves. TPO-Ab-positive children had increased odds of having thyroid dysfunction. Increasing maternal TSH concentrations increased a child’s odds of having ADHD symptoms (OR 1.4 [95% CI 1.1-1.8]). Children of hypothyroxinemic mothers had increased odds of repeating a class at school (OR 3.5 [1.1-11.5]), and those of hyperthyroid mothers had increased odds of Finnish language learning difficulties (1.6 [1.03-2.4]). Furthermore, thyroid dysfunction in adolescents increased their odds of learning difficulties. No association was observed between maternal thyroid dysfunction and a child’s diagnosed intellectual deficiency and sensory development. Maternal thyroid dysfunction during pregnancy associated with thyroid dysfunction in the offspring. Maternal thyroid dysfunction may have a mild impact on her offspring’s neuropsychological development, but it had no effect on a child’s risk of diagnosed intellectual deficiency or sensory development. Children have compensatory mechanisms for overcoming early developmental thyroid hormone insufficiencies. Randomized trials for screening and treating maternal thyroid dysfunction during pregnancy are needed to evaluate the benefits to offspring. / Tiivistelmä Äidin raskauden aikaiset kilpirauhasen toimintahäiriöt on yhdistetty lapsen neuropsykologisen kehityksen ongelmiin, mutta aiempi tutkimustieto aiheesta on ristiriitaista. Tämän vuoksi tutkimme äidin raskauden ajan kilpirauhasen toimintahäiriöiden ja/tai vasta-aineiden vaikutusta nuoren kilpirauhastoimintaan ja vasta-ainestatukseen, ja näiden molempien vaikutusta lapsen ADHD-oireisiin, koulumenestykseen ja aistien kehitykseen. Tämän väitöskirjatyön aineistona oli väestöpohjainen Pohjois-Suomen syntymäkohortti 1986, johon kuuluu yli 99 % alueen raskaana olevista naisista. Äitien TSH, T4-V ja TPO-Ab – mittaukset tehtiin alkuraskaudessa ja kohortin lasten mittaukset 16-vuotiaana. Molempien kohdalla käytettiin väestöpohjaisia viitevälejä toimintahäiriön määrittämiseksi. Tietoja raskaudesta, äidin ja muun perheen sairastavuudesta, elintavoista ja sosioekonomisista tekijöistä ja lapsen terveydestä, kehityksestä, koulumenestyksestä ja käyttäytymisestä kerättiin kyselylomakkeilla raskauden aikana, 7-8-vuotiaana ja 16-vuotiaana. Myös luokanopettajat arvioivat lapsen koulumenestystä ja käyttäytymistä, ja nuoret itse arvioivat koulumenestystään 16-vuotiaina. Äidin raskauden aikainen kilpirauhasen toimintahäiriö nosti nuoren riskiä saada sama kilpirauhasen toimintahäiriö kuin äidillään. Äidin TPO-vasta-aine-positiivisuus nosti nuoren riskiä vasta-ainepositiivisuuteen. Nuoren positiiviset vasta-ainepitoisuudet nostivat riskiä poikkeaville kilpirauhasarvoille. Äidin nouseva TSH-pitoisuus yhdistyi lapsen suurempaan riskiin saada ADHD oireita 8-vuotiaana, mutta selkeää raja-arvoa sille ei löytynyt. Äidin hypo- tai hypertyreoosi eivät nostaneet lapsen ADHD-oireiden riskiä. Äidin kilpirauhastoimintahäiriöt nostivat hieman nuoren riskiä oppimisvaikeuksille ja luokan kertaamiselle. Myös nuoren oma kilpirauhastoiminta vaikutti vähäisessä määrin oppimiseen ja keskittymiseen. Äidin kilpirauhastoiminnalla ei ollut vaikutusta lapsen matalaan älykkyysosamäärään tai aistien kehitykseen Äidin raskaudenaikainen kilpirauhasen toimintahäiriö vaikutti lapsen neuropsykologiseen kehitykseen lievästi, mutta löydösten kliininen merkitys on vähäinen. Lasten keskushermoston korjaavat mekanismit todennäköisesti kompensoivat varhaiskehityksen kilpirauhashormonien vajetta. Randomoidulla tutkimuksella voitaisiin selvittää, hyötyisivätkö lapset äidin kilpirauhassairauden seulomisesta ja hoitamisesta alkuraskaudessa.