Die Anaphylaxie, eine potentiell lebensbedrohliche Reaktion, kann durch Kofaktoren beeinflusst werden. ACE-Inhibitoren, ß-Blocker und Acetylsalicylsäure (ASS) werden häufig in der Therapie von Herz-Kreislauferkrankungen eingesetzt. In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob diese anaphylaktische Reaktionen begünstigen. Das Modell der passiv systemischen Anaphylaxie (PSA) wurde speziell angepasst, um die Behandlung einer Herz-Kreislauf-Therapie nachzubilden. Die orale Gabe von Metoprolol oder Ramipril verstärkte die Anaphylaxie geringfügig. Die Kombination der Medikamente steigerte die Anaphylaxie deutlich, was im Modell der passiv kutanen Anaphylaxie (PCA) bestätigt werden konnte. Gleichzeitig waren Mastzellmediatoren im Serum der Tiere erhöht. Die Inkubation muriner Mastzellen (MZ) mit den Medikamenten, steigerte die FcεRI-vermittelten Histaminfreisetzung in vitro. ASS-Vorbehandlung der Mäuse verstärkte die Ausprägung der PSA und der PCA, was mit einer Steigerung von MZ-Mediatoren im Serum assoziiert war. Die FcεRI-induzierte Histaminfreisetzung muriner MZ wurde hingegen nach ASS-Inkubation gehemmt, was auf einen indirekten Mechanismus hinweist. Die Reduktion der Prostaglandine (PG) durch ASS ist mit einer gesteigerten Leukotriensynthese verbunden. Der Leukotrienantagonist Montelukast konnte die, durch ASS verstärkte, PSA nicht mildern, was zeigt, dass dieser Effekt unabhängig von Leukotrienen ist. PGE2 kann die MZ-Degranulation über EP1-EP4-Rezeptoren modulieren. Tatsächlich schwächten EP3- und EP4-Rezeptoragonisten die durch ASS gesteigerte Anaphylaxie ab. PGE2 nimmt somit eine wichtige Rolle in der pro-anaphylaktischen Wirkung von ASS ein. Zusammenfassend wurde erstmals gezeigt, dass Metoprolol und Ramipril die Anaphylaxie über eine Steigerung der MZ-Reaktivität verstärken. ASS hingegen erhöht anaphylaktische Reaktionen über einen indirekt steigernden Effekt auf die MZ. PGE2 ist zumindest teilweise an der pro-anaphylaktischen Wirkung von ASS beteiligt. / Cofactors contribute to the severity of anaphylaxis, a potential life-threatening hypersensitivity reaction. ACE-inhibitors, ß-blockers and acetylsalicylic acid (asa) are frequently used drugs in cardiovascular therapy. Whether they affect systemic anaphylactic reactions has been addressed within this thesis. To this aim, the passive systemic anaphylaxis model (PSA) was employed here and specially designed to mimic a long term treatment in cardiovascular therapy. The data demonstrate that oral treatment of mice with ramipril or metoprolol alone slightly aggravated anaphylaxis. However, the combination clearly potentiated anaphylactic reactions, which was also confirmed in the passive cutaneous anaphylaxis model (PCA). In line with this, elevated amounts of mast cell (MC) mediators were detected in mice sera upon combined drug treatment. In vitro, FcεRI-mediated histamine release of murine MCs was likewise enhanced by the respective drugs. Pre-treatment of mice with asa aggravated the symptoms of PSA and PCA; simultaneously MC-mediators in sera were elevated. In contrast, FcεRI-mediated histamine release of MCs was reduced by asa in vitro, pointing to an indirect mechanism. Asa reduces prostaglandins (PGs) and increases leukotriene synthesis. The leukotriene antagonist montelukast failed to attenuate PSA, aggravated by asa, suggesting that the pro-anaphylactic effect of asa might be independent of leukotrienes. PGE2 can modulate MC degranulation via EP1-EP4 receptor. Indeed, EP3 and EP4 receptor agonists alleviated anaphylaxis enhanced by asa. Therefore PGE2 might play an important role in the pro-anaphylactic effect of asa. In conclusion, the data demonstrate for the first time that metoprolol and ramipril exacerbate anaphylactic symptoms by a direct increase in MC reactivity. In contrast, asa aggravates anaphylactic reactions by priming MCs through an indirect mechanism. PGE2 is at least partly involved in this process.

Background and aim: Patients with heart failure and myocardial infarction have a significant risk of ventricular arrhythmia and sudden cardiac death, contributing to ∼20% of total deaths worldwide. However, pharmacological therapy of life-threatening arrhythmia remains limited and challenging. Consequently, there is a strong medical need for novel antiarrhythmic pharmacotherapy approaches that can effectively address fatal arrhythmias and reduce mortality rates. There is increasing evidence for cardioprotective effects of C-type natriuretic peptide (CNP) generating the intracellular second messenger cyclic guanosine monophosphate (cGMP) via its guanylyl cyclase receptor. While cGMP is proposed to mediate beneficial effects in the diseased myocardium, the second messenger cyclic adenosine monophosphate (cAMP) downstream of the chronically activated β-adrenoceptors provoke detrimental effects, such as cardiac remodelling and arrhythmia generation. Importantly, phosphodiesterase type 2 (PDE2) plays a crucial role in mediating the negative crosstalk between cGMP and cAMP signalling pathways within cardiomyocytes. As the only phosphodiesterase that is allosterically activated by cGMP to increase its cAMP-hydrolysing activity, PDE2 regulates the balance between these two signalling molecules. The aim of this study was to investigate the potential antiarrhythmic effect of CNP-cGMP-induced PDE2 stimulation at both organ and animal level in physiological as well as pathophysiological conditions. Material & methods: Hearts from mouse models with cardiomyocyte-specific PDE2 overexpression (PDE2 OE) or deletion (PDE2 KO) were isolated and subjected to ischemia/reperfusion (I/R) injuries using a Langendorff perfusion system. Thereby, the left descending coronary artery was ligated for 30 minutes to induce ischemia, followed by 30 minutes of reperfusion after removing the occlusion. The incidence of arrhythmic events during the reperfusion phase was examined following PDE2 activation with CNP or PDE2 inhibition with BAY 60-7550 using ex vivo ECG electrodes. To assess the potential antiarrhythmic effects of PDE2 modulation under pathophysiological conditions, two different experimental models were induced in mice: (i) Heart failure (HF) was induced through a 5-week regimen including a high-fat diet and the administration of the NO-synthase inhibitor L-NAME in drinking water to mediate metabolic and hypertensive stress, and (ii) diabetes was induced via 5 consecutive streptozotocin (STZ) i.p. injections, leading to the destruction of pancreatic β-cells and subsequent development of diabetes over a four-week period. In addition to ex vivo arrhythmia quantification after I/R, in vivo arrhythmia development was conducted by implanting ECG telemeters and provoking arrhythmias with double injections of the β adrenoceptor agonist isoprenaline (Iso). Additionally, atrial arrhythmia induction protocols were established to evaluate the development of atrial fibrillation (AF) using two different pacing protocols on the right atrium. The S1S2 protocol was used to detect the effective refractory period of the atria and the burst pacing protocol to determine the inducibility of AF, with simultaneous recording of monophasic action potentials from the left atrium. Results: WT hearts perfused with CNP exhibited a significant reduction in the number of arrhythmic events following I/R compared to control hearts. Importantly, this antiarrhythmic effect of CNP was reversed by pharmacological inhibition of PDE2 with BAY 60-7550 (Cachorro et al., 2023). Interestingly, no differences in arrhythmia development were observed between control and perfusion with BAY (Wagner et al., 2021). In contrast, inhibition of PDE3 resulted in markedly increased number of arrhythmic events compared to control. Hearts with cardiomyocyte-specific PDE2 deletion displayed a significantly higher incidence of arrhythmias after I/R, including ventricular extrasystole, bigeminy, and tachycardia. However, in vivo experiments did not demonstrate increased arrhythmia development after acute β-adrenergic stress in PDE2 KO mice with HF potentially due to desensitization of chronically activated β-adrenergic receptors in this pathophysiological model. Furthermore, hearts from diabetic mice exhibited a significantly higher number of arrhythmic events ex vivo, although those with PDE2 OE were protected against diabetes-induced arrhythmias compared to diabetic controls. However, the established pacing protocols revealed a low AF induction rate in ex vivo perfused mouse hearts, limiting the ability to observe a significant antiarrhythmic effect of CNP. Nonetheless, control hearts perfused with CNP plus BAY or with cardiac-specific deletion of PDE2 showed a trend towards increased AF compared to WT hearts and those perfused with CNP alone. Under diabetic conditions, PDE2 KO mice also displayed a trend to have higher AF inducibility compared to control diabetic hearts. As observed under physiological conditions, simultaneous perfusion of diabetic hearts with CNP plus BAY also showed a trend to have enhanced AF development compared to CNP or control perfusion. Conclusions: In conclusion, the findings of this study provide strong evidence that cGMP-induced PDE2 activation plays a crucial role in protecting the heart from ventricular arrhythmias in both physiological and pathophysiological conditions. Thus, CNP-mediated PDE2 stimulation could provide a novel therapeutic strategy to reduce life-threatening arrhythmias. However, further research should be performed to elucidate the effects of PDE2 stimulation on other tissues expressing PDE2, such as fibroblasts, neurons, endothelial cells, or circulating immune cells. Additionally, the impact of CNP-induced cGMP on the protein kinase G (PKG) pathway in cardiomyocytes should be investigated. The results of this work may provide a new approach for the development of novel antiarrhythmic therapies targeting the CNP-PDE2 axis, improving clinical outcomes for patients with HF and myocardial infarction.:Abbreviations I List of figures V List of tables VII 1. Introduction 1 1.1. Diabetes and diabetic cardiomyopathy 1 1.1.1. Aetiology, epidemiology and classification 1 1.1.2. Pathophysiology mechanisms 2 1.1.3. Diagnosis and treatment 3 1.2. Myocardial Infarction 4 1.2.1. Aetiology, epidemiology and classification 4 1.2.2. Pathophysiology mechanisms 5 1.2.3. Diagnosis and treatment 7 1.3. Heart failure 9 1.3.1. Aetiology, epidemiology and classification 9 1.3.2. Pathophysiology mechanisms 10 1.3.3. Diagnosis and treatment 11 1.4. Cardiac arrhythmia 13 1.4.1. Aetiology, epidemiology and classification 13 1.4.2. Cellular mechanism and pathophysiology 15 1.4.3. Arrhythmia diagnosis and treatment 16 1.5. Cyclic nucleotide signalling in cardiomyocytes 17 1.5.1. cAMP signalling 17 1.5.2. cGMP signalling 19 1.5.3. Compartmentalization of secondary messengers and phosphodiesterase superfamily 20 1.5.4. The increasing clinical significance of CNP 23 1.6. Phosphodiesterase 2 23 1.6.1. Molecular aspects 23 1.6.2. PDE2 regulation in cardiomyocytes 25 1.6.3. PDE2-mediated cGMP/cAMP crosstalk in cardiomyocytes 26 1.6.4. Antiarrhythmic potential of PDE2 27 2. Aims of the study 28 3. Materials & methods 29 3.1. Materials 29 3.1.1. Chemicals 29 3.1.2. PCR primers 30 3.1.3. Kits and reagents 31 3.1.4. Laboratory consumables 31 3.1.5. Devices and experimental hardware 32 3.1.6. Computer software 34 3.2. Methods 34 3.2.1. Animal models 34 3.2.2. Murine pathophysiological models 38 3.2.3. Ex vivo ischemia/reperfusion injuries 39 3.2.4. Characterization of heart hypertrophy and lung congestion 41 3.2.5. TTC staining 42 3.2.6. Ex vivo atrial fibrillation induction 42 3.2.7. In vivo ECG telemetry 43 3.2.8. Acute arrhythmia induction in vivo 44 3.2.9. Echocardiography 45 3.2.10. Biostatistical analysis 45 4. Results 47 4.1. Impact of PDE2 modulation on cardiac arrhythmia following ischemia/reperfusion injuries in ex vivo perfused murine hearts 47 4.1.1. PDE2 modulation and arrhythmogenesis in wild type mice 47 4.1.2. Impact of different phosphodiesterases and protein kinase G on arrhythmia development after ex vivo I/R 52 4.2. Role of PDE2 in murine heart failure model 54 4.2.1. Characterization of the murine heart failure model in different genetic backgrounds 55 4.2.2. Role of PDE2 on arrhythmia development upon acute β-AR stimulation in vivo 61 4.3. Role of PDE2 in mice with STZ-induced diabetic cardiomyopathy 62 4.3.1. Effect of cardiac PDE2 overexpression and deletion on cardiac function and development of STZ-induced diabetes 62 4.3.2. Impact of cardiac-specific overexpression of PDE2 in diabetic mice after I/R injuries 70 4.4. Atrial fibrillation 73 4.4.1. Effects of PDE2 modulation on atrial fibrillation under physiological and pathophysiological conditions after STZ-induced diabetes 73 4.4.2. Effects of cardiomyocyte-specific PDE2 deletion on atrial fibrillation induction in hearts from mice with STZ-induced diabetes 79 5. Discussion 82 5.1. CNP-induced PDE2 stimulation protects from arrhythmia after I/R injuries ex vivo 82 5.2. PDE2-/- mice did not show significant increased arrhythmia development in vivo upon HF induction 86 5.3. PDE2 OE mice are protected against I/R injuries-induced arrhythmia development after diabetes induction with STZ 86 5.4. PDE2 pharmacological inhibition and PDE2 genetic deletion might lead to more atrial fibrillation episodes after burst pacing 90 5.5. Limitations 93 5.6. Conclusions 95 6. Summary 97 7. Zusammenfassung 99 8. Bibliography 102 9. Acknowledgements 124 10. Declaration 126 / Hintergrund und Ziel: Patienten mit Herzinsuffizienz und Myokardinfarkt haben ein hohes Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und plötzlichen Herztod, welche weltweit für ∼20 % der Todesfälle verantwortlich sind. Die pharmakologische Therapie lebensbedrohlicher Herzrhythmusstörungen ist jedoch nach wie vor begrenzt und schwierig. Daher besteht ein dringender medizinischer Bedarf an neuen Ansätzen für die antiarrhythmische Pharmakotherapie, um letale Herzrhythmusstörungen zu reduzieren und die Sterblichkeitsrate zu senken. Verschiedene Studien belegen, dass das C-Typ natriuretischem Peptid (CNP) über die Stimulation des Guanylatzyklase-Rezeptors B und die Bildung des intrazellulären Botenstoffs zyklisches Guanosinmonophosphat (cGMP) kardioprotektive Wirkungen vermittelt. Während cGMP im erkrankten Herzmuskel positive Wirkungen vermittelt, fördert zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) als intrazellulärer Botenstoff der chronisch aktivierten β-Adrenozeptoren schädliche Wirkungen, wie kardiales Remodelling und die Entstehung von Herzrhythmusstörungen. Die Phosphodiesterase 2 (PDE2) spielt eine entscheidende Rolle bei der Vermittlung des negativen Crosstalks zwischen dem cGMP- und dem cAMP-vermittelten Signalweg in Kardiomyozyten. Als einzige Phosphodiesterase wird die PDE2 durch cGMP allosterisch aktiviert, um dann verstärkt cAMP abzubauen und zum Gleichgewicht zwischen beiden Signalmolekülen beizutragen. Ziel dieser Arbeit war es, die potenzielle antiarrhythmische Wirkung der CNP-cGMP-induzierten PDE2-Stimulation unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen sowohl auf Organebene als auch im Mausmodell in vivo zu untersuchen. Material & Methoden: Für diese Arbeit wurden murine Herzen aus Mäusen mit Kardiomyozyten-spezifischer PDE2-Überexpression (PDE2 OE) oder -Deletion (PDE2 KO) verwendet und ex vivo einer Ischämie/Reperfusion (I/R) am Langendorff-Perfusionssystem unterzogen. Zur Ischämie-Induktion wurde zunächst die linke absteigende Koronararterie für 30 Minuten ligiert. Im Anschluss wurde die Okklusion aufgehoben und für 30 Minuten reperfundiert. Mithilfe von EKG-Elektroden wurde ex vivo während der Reperfusionsphase das Auftreten von Herzrhythmusstörungen nach PDE2-Aktivierung mit CNP oder PDE2-Hemmung mit BAY 60-7550 untersucht. Um die potenziellen antiarrhythmischen Wirkungen der PDE2-Modulation unter pathophysiologischen Bedingungen zu evaluieren, wurden zwei verschiedene experimentelle Modelle in Mäusen induziert: (i) eine Herzinsuffizienz (HF) wurde mittels metabolischem und hypertensivem Stress durch eine 5-wöchige Hochfettdiät und die Verabreichung des NO-Synthase-Inhibitors L-NAME im Trinkwasser induziert, und (ii) Diabetes wurde durch 5 aufeinanderfolgende i. p. -Injektionen von Streptozotocin induziert, was zur Zerstörung der β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse und dadurch zur Entstehung eines Diabetes über einen Zeitraum von vier Wochen führte. Zusätzlich zur Quantifizierung der Arrhythmien ex vivo nach I/R wurde die Entstehung von Arrhythmien in vivo nach Provokation durch die zweifache Injektionen des β-Adrenozeptor-Agonisten Isoprenalin mittels implantierter EKG-Telemeter untersucht. Darüber hinaus wurden Protokolle zur Induktion von Vorhofarrhythmien etabliert, um die Entwicklung von Vorhofflimmern (AF) mit zwei verschiedenen Pacing-Protokollen am rechten Vorhof zu untersuchen. Das S1S2-Protokoll wurde verwendet, um die effektive Refraktärzeit der Vorhöfe zu ermitteln, und das Burst-Pacing-Protokoll, um die Induzierbarkeit von Vorhofflimmern bei gleichzeitiger Aufzeichnung monophasischer Aktionspotenziale aus dem linken Vorhof zu bestimmen. Ergebnisse: Wildtyp (WT)-Herzen, die mit CNP perfundiert wurden, wiesen eine signifikant verringerte Anzahl von arrhythmischen Ereignissen nach I/R im Vergleich zu Kontroll-Herzen auf. Diese antiarrhythmische Wirkung von CNP wurde durch pharmakologische PDE2-Hemmung mit BAY 60-7550 (BAY) aufgehoben (Cachorro et al., 2023). Interessanterweise konnten keine Unterschiede in der Entwicklung von Arrhythmien zwischen Kontrollbedingungen und Perfusion mit BAY beobachtet werden (Wagner et al., 2021). Im Gegensatz dazu führte die Hemmung der PDE3 zu einer deutlich erhöhten Anzahl an Arrhythmien verglichen mit der Kontrolle. Herzen mit Kardiomyozyten-spezifischer PDE2-Deletion wiesen eine signifikant höhere Inzidenz von Arrhythmien nach I/R auf, einschließlich ventrikulärer Extrasystolen, Bigemini und Tachykardien. In-vivo-Experimente zeigten dagegen kein verstärktes Auftreten von Arrhythmien nach akuter β-adrenerger Belastung in PDE2 KO-Mäusen mit HF, was möglicherweise auf eine Desensibilisierung chronisch aktivierter β adrenerger Rezeptoren in diesem pathophysiologischen Modell zurückzuführen ist. Darüber hinaus wiesen die Herzen diabetischer Mäuse eine signifikant höhere Anzahl von Arrhythmien ex vivo auf, wobei die Herzen von diabetischen PDE2 OE-Mäusen im Vergleich zu diabetischen Kontroll-Mäusen vor Arrhythmien geschützt waren. Durch die etablierten AF-Pacing-Protokolle konnte insgesamt nur eine niedrige AF-Induktionsrate in ex vivo perfundierten Mausherzen erzielt werden, sodass die antiarrhythmische Wirkung von CNP hier nicht gezeigt werden konnte. Dennoch wiesen gesunde Kontrollherzen, die mit CNP plus BAY perfundiert wurden, und Herzen mit einer kardiospezifischen PDE2 Deletion eine Tendenz zu gesteigertem Auftreten von Vorhofflimmern im Vergleich zu CNP-perfundierten und WT-Herzen auf. Unter diabetischen Bedingungen zeigten PDE2 KO-Herzen im Vergleich zu diabetischen Kontroll-Herzen ebenfalls einen Trend zu höherer AF-Induzierbarkeit. Wie unter physiologischen Bedingungen beobachtet, zeigte sich auch bei der gleichzeitigen Perfusion diabetischer Herzen mit CNP plus BAY eine Tendenz zur verstärkten Entwicklung von Vorhofflimmern im Vergleich zu CNP- oder Kontroll-Perfusion. Schlussfolgerungen: Die Ergebnisse dieser Studie liefern deutliche Hinweise darauf, dass die cGMP-induzierte PDE2-Aktivierung sowohl unter physiologischen als auch pathophysiologischen Bedingungen eine entscheidende Rolle für den Schutz des Herzens vor ventrikulären Arrhythmien spielt. Somit könnte die CNP-vermittelte PDE2-Stimulation eine neue therapeutische Strategie zur Verringerung lebensbedrohlicher Arrhythmien darstellen. Weitere Untersuchungen sollten jedoch durchgeführt werden, um die Auswirkungen der PDE2-Stimulation auf andere Gewebe, welche PDE2 exprimieren, wie Fibroblasten, Neuronen, Endothelzellen oder zirkulierende Immunzellen, zu klären. Darüber hinaus sollten die Auswirkungen von CNP-induziertem cGMP auf den Proteinkinase G-Signalweg in Kardiomyozyten untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit könnten einen Ansatz für die Entwicklung neuer antiarrhythmischer Therapien bieten, welche die CNP-PDE2-Achse modulieren und die klinische Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz und Herzinfarkt verbessern.:Abbreviations I List of figures V List of tables VII 1. Introduction 1 1.1. Diabetes and diabetic cardiomyopathy 1 1.1.1. Aetiology, epidemiology and classification 1 1.1.2. Pathophysiology mechanisms 2 1.1.3. Diagnosis and treatment 3 1.2. Myocardial Infarction 4 1.2.1. Aetiology, epidemiology and classification 4 1.2.2. Pathophysiology mechanisms 5 1.2.3. Diagnosis and treatment 7 1.3. Heart failure 9 1.3.1. Aetiology, epidemiology and classification 9 1.3.2. Pathophysiology mechanisms 10 1.3.3. Diagnosis and treatment 11 1.4. Cardiac arrhythmia 13 1.4.1. Aetiology, epidemiology and classification 13 1.4.2. Cellular mechanism and pathophysiology 15 1.4.3. Arrhythmia diagnosis and treatment 16 1.5. Cyclic nucleotide signalling in cardiomyocytes 17 1.5.1. cAMP signalling 17 1.5.2. cGMP signalling 19 1.5.3. Compartmentalization of secondary messengers and phosphodiesterase superfamily 20 1.5.4. The increasing clinical significance of CNP 23 1.6. Phosphodiesterase 2 23 1.6.1. Molecular aspects 23 1.6.2. PDE2 regulation in cardiomyocytes 25 1.6.3. PDE2-mediated cGMP/cAMP crosstalk in cardiomyocytes 26 1.6.4. Antiarrhythmic potential of PDE2 27 2. Aims of the study 28 3. Materials & methods 29 3.1. Materials 29 3.1.1. Chemicals 29 3.1.2. PCR primers 30 3.1.3. Kits and reagents 31 3.1.4. Laboratory consumables 31 3.1.5. Devices and experimental hardware 32 3.1.6. Computer software 34 3.2. Methods 34 3.2.1. Animal models 34 3.2.2. Murine pathophysiological models 38 3.2.3. Ex vivo ischemia/reperfusion injuries 39 3.2.4. Characterization of heart hypertrophy and lung congestion 41 3.2.5. TTC staining 42 3.2.6. Ex vivo atrial fibrillation induction 42 3.2.7. In vivo ECG telemetry 43 3.2.8. Acute arrhythmia induction in vivo 44 3.2.9. Echocardiography 45 3.2.10. Biostatistical analysis 45 4. Results 47 4.1. Impact of PDE2 modulation on cardiac arrhythmia following ischemia/reperfusion injuries in ex vivo perfused murine hearts 47 4.1.1. PDE2 modulation and arrhythmogenesis in wild type mice 47 4.1.2. Impact of different phosphodiesterases and protein kinase G on arrhythmia development after ex vivo I/R 52 4.2. Role of PDE2 in murine heart failure model 54 4.2.1. Characterization of the murine heart failure model in different genetic backgrounds 55 4.2.2. Role of PDE2 on arrhythmia development upon acute β-AR stimulation in vivo 61 4.3. Role of PDE2 in mice with STZ-induced diabetic cardiomyopathy 62 4.3.1. Effect of cardiac PDE2 overexpression and deletion on cardiac function and development of STZ-induced diabetes 62 4.3.2. Impact of cardiac-specific overexpression of PDE2 in diabetic mice after I/R injuries 70 4.4. Atrial fibrillation 73 4.4.1. Effects of PDE2 modulation on atrial fibrillation under physiological and pathophysiological conditions after STZ-induced diabetes 73 4.4.2. Effects of cardiomyocyte-specific PDE2 deletion on atrial fibrillation induction in hearts from mice with STZ-induced diabetes 79 5. Discussion 82 5.1. CNP-induced PDE2 stimulation protects from arrhythmia after I/R injuries ex vivo 82 5.2. PDE2-/- mice did not show significant increased arrhythmia development in vivo upon HF induction 86 5.3. PDE2 OE mice are protected against I/R injuries-induced arrhythmia development after diabetes induction with STZ 86 5.4. PDE2 pharmacological inhibition and PDE2 genetic deletion might lead to more atrial fibrillation episodes after burst pacing 90 5.5. Limitations 93 5.6. Conclusions 95 6. Summary 97 7. Zusammenfassung 99 8. Bibliography 102 9. Acknowledgements 124 10. Declaration 126

Die hohe Inzidenz von 300 bis 400 Herzinfarkten pro 100000 Personen der Bevölkerung in Deutschland pro Jahr zeigt die hohe gesundheitspolitische Bedeutung der Vorsorge. Die Betrachtung des Lärms als möglicher Kofaktor bei der Pathogenese des Herzinfarktes beziehungsweise des plötzlichen Herztodes bildete den Schwerpunkt der epidemiologischen Lärmstudie in Berlin. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich dabei vorwiegend mitdem Zusammenhang zwischen der Lärmempfindlichkeit und der Lärmbelästigung durch STrassenverkehrslärm. In den Analysen wurde die Korrelation zwischen beiden Variablen und die mögliche Beeinflussung dieser Korrelation durch soziodemografische Faktoren bestimmt. Im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie wurden für den Zeitraum von zwei Jahren die Angaben von 2235 Probanden ausgewertet. Die Datenerhebung fand im Rahmen eines circa einstündigen Interviews im Krankenhaus statt. Die Gruppe der Fälle bildeten die Patienten mit akuten Herzinfarkt. Die Kontrollgruppe setzte / The high incidence of heart attacks in Germany (approximately 300 to 400 cases for every 100000 people) emphasises the importance of heart attack prevention as a public health issue.Consequently, an epidemiologic study investigating chronic noise as a cofactor of the pathogenesis of the heart attack or sudden heart death is being conducted at the Charite University Hospital, Berlin. This thesis describes the relation between noise annoyance through road traffic noise and noise sensitivity as part of the aforementioned study. The correlations were determined by analysis between both variables while taking into account the possible influence of socialogical factors such as age, sex, lifestyle.To this end, data from 2235 persons were evaluated in a case-control-study within a two year period. Collection and evaluation of the data took place in the hospital and included a 1 hour 1 interview with the subjects. The subjects were taken from a pool of patients with current acute heart attacks, defined as having a acute heart attack within the period of two to ten days previous to the interview. Surgical patients without current heart complications were used as the control study group. Noise annoyance in the daytime and noise sensitivity had a little correlation of rp = 0,23. Correlation was rp = 0,19 between noise annoyance in the nighttime and noise sensitivity. 19 percent of variations of noise annoyance in the daytime were explained by noise sensitivity, sex, income and marital status in a multivariate analysis. 18 percent of variations noise annoyance in the nighttime were explained by noise sensitivity, age and education. 17 percent of variations were explained by noise annoyance and all socialogical factors in the case of dependence of noise sensitivity. There is a significant, but only little correlation between noise sensitivity and noise annoyance. An independent and separate inspection of both factors should be made in clinical studies of heart and circulation diseases, which include noise sensitivity and noise annoyance.