Abstract The aim of the present study was to describe the effects of different types of cold exposures on blood pressure (BP) and heart rate (HR) and to test how these cold-induced effects are modulated by antihypertensive drugs representing different kind of mechanisms of action. The tested drugs represented the following antihypertensive drug subgroups: metoprolol from beta-blocking agents, carvedilol from alfa- and beta-blocking agents, lisinopril from angiotensin converting enzyme inhibitors, eprosartan from angiotensin II antagonists, amlodipine from calcium channel blockers and hydrochlorothiazide from diuretics. The main outcome measures were the levels and changes in systolic (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) and HR before, during and after cold exposure. The normotensive and mildly hypertensive subjects were exposed either to –15°C for 15 minutes (with winter clothing), 5°C for 45 minutes (minimal clothing) or to a cold pressor test (CPT). Before measurements at –15°C, metoprolol, carvedilol, lisinopril, eprosartan, hydrochlorothiazide or placebo were given for a week in a double-blind and crossover manner. In one test procedure (5°C and CPT) the test subjects ingested amlodipine for three days or were without drug ingestion before the tests in a crossover manner. Both SBP and DBP were markedly increased by all types of cold exposure. Cold-induced rises of SBP/DBP were higher during the exposure to 5°C and –15°C (19–35/20–24 mmHg) than during CPT (13/16 mmHg). Metoprolol, carvedilol, lisinopril, eprosartan and amlodipine decreased the level of BP during the exposure to 5°C and –15°C compared to placebo or no drug. The antihypertensive drugs, with dosages used in this study, did not affect the cold-induced rise of BP compared to no drug or placebo. HR increased during CPT, but decreased during exposure to 5°C and –15°C. Metoprolol and carvedilol decreased HR during exposure to –15°C compared to placebo. The present study demonstrates for the first time the effects of antihypertensive drugs on BP in hypertensive subjects exposed to cold similar to normal outdoor exposure in winter. Although the magnitude of the cold-induced rise in BP was not affected by the drugs, the drug-induced decrease in the level of BP kept the peak values in the cold closer to the recommended threshold limit values. / Tiivistelmä Tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää eri mekanismeilla vaikuttavien verenpainelääkkeiden vaikutusta verenpainevasteisiin ja sydämen lyöntitiheyteen kylmässä sekä verrata erilaisten kylmäaltistusten vaikutusta verenpaineeseen ja sydämen lyöntitiheyteen. Tutkitut lääkkeet edustivat seuraavia verenpainelääkeryhmiä: metoprololi beetasalpaajia, karvediloli yhdistettyjä alfa- ja beetasalpaajia, lisinopriili ACE-estäjiä, eprosartaani angiotensiini II antagonisteja, amlodipiini kalsiumestäjiä ja hydroklooritiatsidi diureetteja. Tärkeimmät mitatut vasteet olivat systolisen ja diastolisen verenpaineen ja sydämen lyöntitiheyden tasot ja muutokset ennen kylmäaltistusta, kylmäaltistuksen aikana ja sen jälkeen. Lisäksi mitattiin lämpötilavasteita ja tuntemuksia. Normo- ja hypertensiiviset koehenkilöt altistettiin joko –15°C:seen 15 minuutin ajaksi (talvivaatetuksessa), 5°C:seen 45 minuutin ajaksi (minimaalisella vaatetuksella) tai tehtiin ns. käden kylmävesitesti (CPT). Testisarjoissa (–15°C) metoprololi, karvediloli, lisinopriili, eprosartaani ja hydroklooritiatsidi tai plasebo annettiin viikon ajan kaksoissokko- ja vaihtovuoromenetelmällä. Yhdessä testisarjassa (5°C ja CPT) koehenkilöt ottivat amlodipiinia 3 päivän ajan tai olivat ilman lääkettä ennen testikertoja vaihtovuoroisessa järjestyksessä. Kaikki kylmäaltistustyypit nostivat merkittävästi sekä systolista että diastolista verenpainetta. Systolisen ja diastolisen verenpaineen nousu oli korkeampi koko kehon kylmäaltistuksissa (5°C tai –15°C) (19–35/20–24 mmHg) kuin ns. kylmävesitestissä (13/16 mmHg). Metoprololi, karvediloli, lisinopriili, eprosartaani ja amlodipiini laskivat verenpaineen tasoja koko kehon kylmäaltistuksessa verrattuna plaseboon. Yksikään verenpainelääkkeistä ei vaikuttanut merkittävästi kylmän aiheuttamaan verenpaineen nousuun verrattuna tutkimuskertaan ilman lääkettä tai plaseboon. Sydämen lyöntitiheys nousi ns. kylmävesitestin aikana, mutta laski koko kehon kylmäaltistuksissa (5°C ja –15°C). Metoprololi ja karvediloli laskivat sydämen lyöntiheyttä kylmäaltistuksessa (–15°C) verrattuna plaseboon. Tämä tutkimus kuvaa ensimmäistä kertaa, kuinka verenpainelääkkeet vaikuttavat verenpainetasoihin ja -vasteisiin kylmäaltistuksessa, joka simuloi tyypillisiä ulko-olosuhteita talvella. Vaikka lääkkeet eivät estäneet kylmän aiheuttamaa verenpaineen nousua, ne laskivat verenpaineen tasoa, jolloin verenpaine pysyi kylmässäkin lähempänä suositusrajoja.

Abstract The purpose of this study was to find out and compare the physiological effects of different types of non-hypothermic cold exposure tests in man. In whole-body cold exposures lightly clothed subjects were exposed to 10°C for 2 hours (single exposure), as well as repeatidly for 2 h and 1 h on ten successive days in separate studies. For local cold exposures, cold pressor tests (immersion into ice-cold water) of both hands and both feet were used. In whole-body cold exposures, several hormonal and metabolic parameters as well as cold sensations were measured. In local cold exposures the measured parameters were blood pressure, heart rate and skin temperatures. The single 2-h whole-body cold air exposure decreased rectal and skin temperatures and body heat content, but increased the metabolic rate. At the same time the serum noradrenaline concentration increased indicating a general activation of the sympathetic nervous system. Serum free fatty acid concentration increased whereas cortisol, GH and prolactin concentrations fell. No significant changes were found in serum concentrations of adrenalin, TSH, T3, T4, testosterone or LH. Serum total proteins were enhanced apparently due to cold-induced hemoconcentration. After repeating the 2-h whole-body cold exposure for five days the increase in serum noradrenaline level was markedly lower in the cold. At the same time hemoconcentration, judged from serum protein concentrations, was attenuated and the subjects became habituated to the cold sensations. However, the results showed that the repeated 1-h cold exposure in 10°C was not sufficiently intensive to reduce the noradrenaline response. Comparison of the hand and foot cold pressor tests to whole-body cold exposure tests showed that all tests caused significant increases in systolic and diastolic blood pressures, but that heart rate increased significantly only in the cold pressor test of feet. During the 2-h cold air exposure the heart rate fell. This caused a reduction in rate pressure product (RPP, the product of heart rate and systolic blood pressure). In both cold pressor tests the rate pressure product increased, indicating the enhancement of the O2-need in the heart muscle. The results showed no significant correlation in systolic or diastolic blood pressures between whole-body and local cooling of hands or feet. The lack of the association between local and whole-body cold exposure tests may be due to differences in severity and site of the tests: whole-body cold exposure tests cause general cold discomfort while cold pressor tests cause local cold pain. / Tiivistelmä Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää ja verrata eri tyyppisten lievien kylmäaltistustestien fysiologisia vaikutuksia ihmiseen. Yksittäisessä koko kehon kylmäaltistuksessa koehenkilöt olivat kevyesti vaatetettuina kahden tunnin ajan 10°C:n lämpötilassa. Toistetussa koko kehon kylmäaltistuksessa koehenkilöt oleskelivat myös 10°C:n lämpötilassa kahden tai yhden tunnin ajan kymmenenä perättäisenä päivänä. Paikallisessa kylmäaltistuksessa käytettiin kylmävesitestiä (ns. cold pressor koe). Testi tehtiin sekä käsille että jaloille. Koko kehon kylmäaltistuksessa mitattiin useita hormonaalisia, aineenvaihdunnan ja lämpötasapainon vasteita, sekä verenpainetta ja sydämen syketiheyttä. Paikallisissa kylmäaltistuksissa mitattiin verenpainetta, sydämen syketiheyttä ja iholämpötiloja. Yksittäinen koko kehon kahden tunnin kylmäaltistus laski syvälämpötilaa, iholämpötiloja ja kehon lämpösisältöä. Samanaikaisesti kehon lämmöntuotanto kasvoi. Seerumin noradrenaliinipitoisuus lisääntyi ilmentäen sympaattisen hermoston tehostunutta aktivoitumista. Seerumin vapaiden rasvahappojen pitoisuus kasvoi, samoin kokonaisproteiinipitoisuus, mutta kasvuhormonin, kortisolin ja prolaktiinin osalta todettiin pitoisuuksien vähenemistä. Merkitseviä muutoksia ei tapahtunut seerumin adrenaliinissa, TSH:ssa, T3:ssa, T4:ssä, testosteronissa tai LH:ssa. Toistetussa kahden tunnin pituisessa kylmäaltistuksessa seerumin noradrenaliinipitoisuudessa tapahtunut kasvu oli merkitsevästi vähäisempää viiden päivän jälkeen. Samanaikaisesti seerumin proteiinipitoisuus kylmässä väheni ja kylmätuntemukset muuttuivat lievemmiksi. Sen sijaan yhden tunnin toistettu altistus 10°C:ssa ei ollut riittävän voimakas vähentämään kylmän aiheuttamaa veren noradrenaliinipitoisuuden kasvua. Verenpaineen ja sydämen syketiheyden reaktioita verrattiin samoilla koehenkilöillä yksittäisessä kahden tunnin koko kehon kylmäaltistuksessa ja kylmävesitesteissä. Kaikki nämä testit kohottivat merkitsevästi systolista ja diastolista verenpainetta. Sydämen syketiheys laski koko kehon kylmäaltistuksessa. Jalkojen kylmävesitestissä sydämen syketiheys nousi merkitsevästi, mutta käsien testissä tämä nousu ei ollut merkitsevä. Verenpaineen nousu koko kehon kylmäaltistuksessa ei korreloinut merkitsevästi paikallisissa kylmäaltistuksissa mitattuihin verenpaineen nousuihin. Selittävänä tekijänä tähän lienee näiden kylmäaltistusmuotojen erilaisuus. Lievä koko kehon kylmäaltistus aiheuttaa yleistä epämiellyttävyyttä, kun taas äkilliseen, nopean iholämpötilan laskun aiheuttamaan paikalliseen kylmäaltistukseen liittyy usein kiputuntemuksia.