Lattice forces are based on the attraction between the single moieties of molecules. The strength of lattice forces has an impact on the solid state and related physical properties such as melting point, boiling point, vapor pressure solvation and solubility. For solvation to occur, energy is required to break the lattice forces attracting ions and molecules among themselves. The energy for breaking up the attraction between the molecules is gained from the energy released when ions or molecules of the lattice associate with molecules of the solvent. Solubility is therefore, directly linked to the energy which is required to break the lattice forces and the energy which is liberated by solvation of the molecules or ions. Based on this relation, the lattice forces in two acidic compounds and a neutral compound were subsequently lowered by different approaches with the intention to increase the solubility, supersaturation, and dissolution rate. The conversion to an ionic liquid and the embedding of the compound in a pH-sensitive matrix in an amorphous state were investigated with an acidic compound and its pro-drug. The tetrabutylphosphonium (TBPH) salt showed the most promising properties among the tested counter ions. It alters the properties of the compound from a highly crystalline physicochemical state to an amorphous readily soluble material showing supersaturation in a wider pH range and higher solubility than the sodium and potassium salts. A solid dispersion approach was developed in parallel. Solid dispersions with two different pH-sensitive polymers and different drug load were prepared by lyophilization to determine the miscibility of the compound and the polymer by differential scanning calorimetry (DSC). A miscibility of 50% of the amorphous acid with the pH-sensitive Eudragit L100-55 matrix and a miscibility of 40% with hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) was found. Both approaches, the TBPH salt and the solid dispersion based on the pH-sensitive Eudragit L100-55 were tested in vivo. The TBPH salt was dosed in a buffered solution to prevent precipitation in the acidic stomach pH. This resulted in BAV higher than the crystalline suspension but lower than the solid dispersion. There were no acute toxicology effects seen. Thus, TBPH was considered safe for further studies. The TBPH salts were very hygroscopic, sticky and prone to precipitation as free compound when exposed to low pH when simulating the passage through the stomach. Thus, the principle of the ionic liquid was combined with the principle of an amorphous solid dispersion. This mitigated the risk of precipitation of the TBPH salt during the passage of the stomach. Also delinquency upon open storage was improved by embedding the TBPH salt in a pH-sensitive polymer. Dissolution tests mimicking the pH gradient in the gastro intestinal tract confirmed the protective properties of the pH-sensitive polymer matrices against recrystallization at low stomach pH in vitro. Furthermore, supersaturation at pH ranges relevant in the intestines of preclinical species or humans was observed. The TBPH solid dispersion showed superior supersaturation behavior in vitro compared to the free acid in pH-sensitive matrix. However, equally increased bioavailability (BAV) was observed when the amorphous solid dispersion contained the free acid form or the TBPH salt. Absorption seemed to be so fast that the short in vitro supersaturation observed for the free from in pH-sensitive matrix was already sufficient for complete absorption within 15 - 30 minutes. This is in accordance with the short tmax of around 15 - 30 minutes after oral application of the low lattice force principles. The pharmacokinetic (PK) profile became the main focus of further optimization as the BAV was maximized already. Early maximal plasma concentration (tmax) went along with high maximal plasma concentration (Cmax) for the low lattice force principles. Central nervous system related side effects as consequence of the PK profile with such a high Cmax were likely to happen and therefore, the formulation principles were modified to maintain the doubled BAV and reduce the observed Cmax. Additionally, the compound showed a short half-life requiring a two times daily dose, which is suboptimal for a chronic treatment. The amorphous acid in pH-matrix showed a modified PK profile when dosed in a hydrogel but not in an oleo gel. Surprisingly, administration of the TBPH salt in pH-matrix suspended in oil showed a massive delay of the tmax to 8 hours and a reduction of Cmax by factor 2 - 3 with unchanged good BAV when administered as a suspension in oil without increased viscosity. TBPH salt solution with a high viscosity resulted in the same PK profile as when administered without increased viscosity. The animal model was changed from rat to dog. The dose was limited to 15 mg/dog since they reacted much more sensitively to the drug. BAV at this dose level was 100% for the crystalline suspension already, thus the focus of this study was not increasing BAV but to achieve prolonged and/or delayed exposure using different formulation principles elaborated in rats before. An immediate release formulation of 3 mg was combined with a delayed/modified release principle containing 12 mg of the compound. An additional study arm was conducted with a remote controlled device programmed to deliver a first dose of 3 mg instantaneously after passing the stomach and a second dose of 12 mg when entering the caecum. The tmax remained short for all formulation principles and it seemed that delayed and modified release lead to BAV reduction. The modified PK profiles could not be translated to an oral dog model which endorsed the hypothesis of an absorption window; however, the in vitro results could be translated to a dog model for colonic absorption. A nanosuspension of the crystalline compound, the TBPH salt in pH-matrix and the TBPH salt of the pro-drug of the compound were administered rectally to determine colonic absorption. The nanosuspension showed exposure around the limit of quantification whereas the TBPH in pH-matrix showed 4% BAV and the pro-drug as TBPH salt in pH-matrix resulted in 12% BAV although the pro-drug is factor 3 less soluble. This was in line with the increased permeation of the pro-drug which was observed in the Caco2 experiments. The bioavailability was increased by using the low lattice force principles and validated the hypothesis for the acidic drug and its pro-drug in the colonic dog model. Chemical and physicochemical stability of the investigated solid dispersions was confirmed for at least 18 months at room temperature. Amorphous solid dispersions were investigated to lower lattice forces of a neutral molecule. Solid dispersions are well known from literature; however, they are not frequently used as principles for dosage forms due to limitations in physical stability and complex manufacturing processes. A viable formulation principle was developed for a neutral compound assuming that the stability of a solid dispersion with a drug load below the maximal miscibility will be better than one which exceeds the maximal miscibility. The dispersed and amorphous state of the neutral compound resulted in a higher energy level and chemical potential compared to a crystalline form implying that they are thermodynamically instable and sensitive to recrystallization. This was confirmed by the fast recrystallization of an amorphous solid dispersion made from HPMC with 50% drug load which recrystallized within a few days. Solid dispersions with different drug loads in different polymers and in polymer mixtures were prepared by lyophilization. The miscibility of the compound and the polymer was determined by DSC as the miscibility is a surrogate for maximal stable drugload of the solid dispersion. HPMC was found to be miscible with 20% compound confirming the instability of the 50% HPMC solid dispersion observed earlier. Based on dosing needs, a miscibility/drug load of at least 30% was mandatory because of the dosing requirements to dose less than 1500 mg of final formulation. This was considered as maximal swallowable volume for later clinical development. Thus, all systems with a miscibility higher or equal to 30% drug in polymer were evaluated in an in vitro dissolution test and ranked in comparison with amorphous pure compound, crystalline compound and a 20% drug load solid dispersion made from HPMC. The HPMC based solid dispersion which gave good exposure in previous in vivo experiments did not support the high drugload that was needed. Therefore, similar in vitro behavior of this solid dispersion should result in similar in vivo performance. The polyvinylpyrrolidone (PVP) based solid dispersions scored with high drug load and medium initial kinetic solubility. The Soluplus based solid dispersion offer lower drug load and slightly lower initial kinetic solubility, but showed an extended supersaturation. The 4 best performing systems were evaluated in rats. They resulted in a short Tmax of 15 minutes and BAV higher than 85% indicating fast and complete absorption. The reference HPMC based solid dispersion with a drug load of 20% showed 65% BAV. This showed that higher drug loads were feasible and did not limit absorption in this animal model. Since the estimated human dose required a higher formulation density than obtained from lyophilization or spray drying, melt extrusion of the solid dispersion was considered to be the most adequate technology. The process temperature needed to be below 200 °C as this value represents the degradation temperature of the polymers. It was investigated by differential scanning calorimetry whether the compound can be mixed with the molten polymer. None of the polymers could dissolve the crystalline compound below the degradation point of the polymer. The temperature had to be increased to 260 °C until the compound was molten together to a monophasic system with polymer. This resulted in degradation of the polymers. Therefore, different plasticizers and small organic molecules with similar functional groups as the compound were investigated on their ability to reduce the melting point of the mixture of polymer and compound. Positive results were obtained with several small molecules. Based on a literature review, nicotinamide had the least concerning pharmaceutical activities and was chosen for further development. Solid dispersions with the same composition as the ones tested in rat were prepared with 9% nicotinamide as softener. Extrusion without nicotinamide was not possible at 135 °C or at 170 °C whereas the addition of 9% nicotinamide led to a homogenous extrudate when processed at 135 °C. The solid state of the extrudates was not molecularly dispersed but the compound was in a crystalline state. They could not reach the in vitro performance observed for the lyophilized solid dispersions with Soluplus or PVP derivatives. Nevertheless, the performances in the supersaturation assay were comparable to the HPMC based lyophilized solid dispersion. The Soluplus and PVP based crystalline extrudates were evaluated in a dog PK showing that the crystalline solid dispersion does not enable BAV higher than 90% within 24 hours after application. In parallel, the hygroscopicity of the meltextrudates was investigated by DVS and the best performing system based on Kollidon VA64 was further optimized regarding the solid state after its extrusion. The minimal process temperature to obtain a fully amorphous solid dispersion was determined by hot stage X-ray powder diffraction analysis (XRPD) and confirmed by lab scale extrusion. Addition of 9% nicotinamide lowered the process temperature from 220 °C (without nicotinamide) to 200 °C with nicotinamide. The minimal temperature for obtaining crystal free material was independent of the nicotinamide amount as soon as it exceeded 9%. Lowering the process temperature with nicotinamide reduced the impurity levels from 3.5% at 220 °C to 1.1% at 200 °C. The fully amorphous extrudates performed now better in the in vitro supersaturation assay than the lyophilized amorphous HPMC solid dispersion and the crystalline extrudates which were extruded at 135 °C. The process was up-scaled to a pilot scale extruder with alternative screw designs increasing mechanical shear forces and mixing which enabled lower process temperatures. This resulted in a maximal process temperature of 195 °C when nicotinamide was present and 205 °C without nicotinamide. However, shorter process time and reduced process temperatures (compared to the lab scale equipment) resulted in impurity levels smaller than 0.5% for both compositions and temperatures and made the nicotinamide obsolete. The amorphous extrudates from the pilot scale extruder performed better in vitro than the crystalline extrudates from the lab scale extruder and the lyophilized HPMC solid dispersion. A comparable PK profile of the HPMC solid dispersion and the amorphous melt extruded formulation principle was anticipated from these in vitro results. This was confirmed by the pharmacokinetic profile in dogs after oral administration of the final extruded solid dispersion formulation which was equivalent with the pharmacokinetic profile of the HPMC based solid dispersion formulation. The assumption that using a drug load below the miscibility prevents the solid dispersion from recrystallization was verified at least for a limited time by a stability test at elevated temperatures for 3 months showing no change in solid state. This indicates the opportunities of the low lattice forces approach, but also showed the importance of developing principles first assuring stable solid state, performance in vitro and in vivo, tailor them in a second step based on performance and combine them with technology such as melt extrusion as third step. If these steps are done in the context of clinical needs and quality it can rationalize the development of a solid dispersion and minimalize the formulation related risks regarding biopharmacy and stability. / Gitterkräfte basieren auf der Interaktion zwischen einzelnen funktionellen Gruppen und Regionen von Molekülen oder Ionen. Die Summe der Interaktionen beeinflusst physikalische Eigenschaften wie Schmelzpunkt, Siedepunkt, Dampfdruck, Solvatisierung und Löslichkeit. Für die Solvatisierung eines Moleküls aus einem Feststoff muss zum einen Energie aufgewendet werden, damit das Molekül seine Interaktionen mit den es umgebenden Molekülen überwinden kann. Zum anderen wird Energie frei, wenn das herausgelöste Molekül mit dem Solvens interagiert. Die Differenz zwischen der benötigten Energie, um die Interaktionen im festen Zustand zu überwinden, und der Energie, die frei wird, wenn das gelöste Molekül oder Ion mit dem Solvens interagiert, bestimmt die Löslichkeit. Auf dieser Gesetzmässigkeit aufbauend wurden die Gitterkräfte von zwei sauren Arzneistoffen und einem neutralen Arzneistoff sukzessive reduziert, um ihre Löslichkeit entsprechend zu erhöhen. Die sauren Verbindungen, das Stamm-Molekül und dessen Prodrug, wurden mit verschiedenen Gegenionen in ionische Flüssigkeiten umgewandelt. Verschiedene Gegenionen aus der Literatur wurden in die Untersuchungen miteinbezogen. Das Tetrabutylphosphonium-Gegenion (TBPH) hatte besonders vielversprechende Eigenschaften. Es modifizierte den Feststoffzustand von hochkristallin zu amorph. Dies resultierte in guten Löslichkeiten in ungepufferten wässrigen Systemen, vergleichbar mit den bereits bekannten Natriumsalze. Zusätzlich zeigten sie eine massiv verbesserte Löslichkeit bei biorelevantem pH. Die ionischen Flüssigkeiten blieben in Lösung in pH-Bereichen, in denen die klassischen Salze aufgrund ihres Eigen-pHs bereits präzipitierten. Bei einem tiefen pH, wie er im Magen vorkommt, fiel jedoch unmittlerbar die freie Form aus. Daher wurde parallel zum TBPH-Salz eine Solid Dispersion entwickelt auf Basis von pH-sensitiven Polymeren. Diese sollten zum einen den amorphen Zustand stabilisieren, zum anderen verhindern, dass der amorphe Arzneistoff bereits im Magen freigesetzt wird, da er als Säure bei tiefem pH schlecht löslich ist und ausfallen kann. Es wurden Trägermaterialen evaluiert, welche erst bei einem pH grösser als 5.5 löslich sind. Kriterium war die Mischbarkeit der Matrixpolymere mit dem Arzneistoff. Dazu wurden Solid Dispersions, bestehend aus der Verbindung und den Polymermatrices, in verschiedenen Verhältnissen lyophilisiert und anschliessend mit dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) auf ihre Mischbarkeit hin untersucht. Eudragit L100-55 wurde als pH-sensitives Matrixpolymer ausgewählt, da es bis zu 50% mit der Verbindung mischbar war. Hydroxypropyl-methylcellulose-Acetat-Succinat (HPMC-AS) jedoch nur zu 40%. In einer Tierstudie wurden das TBPH-Salz und die Solid Dispersion gegen eine Suspension des kristallinen Arzneistoffes getestet. Aufgrund der stark pH-abhängigen Löslichkeit des TBPH-Salzes wurde es als gepufferte Lösung appliziert, die Solid Dispersion als Suspension. Die beste Pharmakokinetik (PK) wurde für die Solid Dispersion gemessen, gefolgt von der TBPH-Salz-Lösung. Da das TBPH-Salz auch Schwächen im Bereich der Hygroskopizität und der Verarbeitung (wie Zerfliessen und Kleben) zeigte, wurde die ionische Flüssigkeit und die freie, amorphe Form des Arzneistoffes in eine pH-sensitive Matrix inkorporiert. Dissolutionsversuche, welche den pH-Verlauf nach oraler Applikation wiederspiegelten, zeigten, dass die anfänglich beobachtete Präzipitation bei den ionischen Flüssigkeiten bei tiefem pH ausbleibt, wenn sie in die pH-Matrix inkorporiert sind. Zusätzlich konnte eine Übersättigung in Kombination mit der pH-sensitiven Matrix beobachtet werden, nachdem der pH-Wert auf Niveau des Dünndarms anstieg. Der Effekt der Supersaturierung war jedoch mit der ionischen Flüssigkeit signifikant länger. Ebenso verbesserte sich mit der Solid Dispersion die Handhabung der ionischen Flüssigkeiten als Feststoff. Die modifizierten Löslichkeitseigenschaften in vitro führten auch zu einer verdoppelten Bioverfügbarkeit (BAV) in Ratten. Im PK-Profil war kein Unterschied auszumachen, ob der Arzneistoff amorph in pH-Matrix appliziert wurde oder als ionische Flüssigkeit in der pH-Matrix. Die Supersaturierung der freien amorphen Form in pH-Matrix, obwohl wesentlich kürzer als mit dem TBPH-Salz, reichte bereits für eine komplette Absorption in 15-30 Minuten. Dies widerspiegelte auch der tmax-Wert von 30 Minuten. Da Nebenwirkungen oft einhergehen mit hohen maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) und der Arzneistoff relativ schnell aus der Blutzirkulation eliminiert wird, wurde nun versucht, das PK-Profil entsprechend zu modifizieren, um eine längere Exposition und einen tiefere Cmax-Wert bei gleicher Fläche unter der Kurve (AUC) zu erreichen. Die freie amorphe Form des sauren Arzneistoffes zeigte eine leicht verlängerte Zeitspanne, bis Cmax erreicht wurde (tmax), und einen tieferen Cmax-Wert, wenn die Viskosität der dosierten Suspension mit Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) erhöht wurde. Überraschenderweise zeigte das in Maisöl dosierte TBPH-Salz ein um 7 Stunden verzögertes tmax und einen reduzierten Cmax-Wert. Da die Ratte nur bedingt Rückschlüsse und Extrapolation für ein humanes PK-Profil zulässt, wurde der Beagle-Hund als finales und repräsentatives Tiermodel gewählt. Die Hunde reagierten viel sensitiver auf die Verbindung. Deshalb war die maximale Dosis auf 15 mg pro Hund limitiert. Bei dieser Dosis beträgt die BAV für die kristalline freie Form des Arzneistoffes bereits 100%. Das Interesse lag primär auf der Modifizierung des PK-Profils hin zu tieferen Cmax-Werten und späterem tmax bei gleichbleibender AUC. Die Formulierungsansätze aus der Rattenstudie wurden zu einer Dosis von 3 mg kombiniert, welche unmittelbar freigesetzt wird, und einer zweiten Dosis von 12 mg, welche verzögert oder langsamer aufgenommen werden sollte. Zusätzlich wurde eine ferngesteuerte Kapsel benutzt, welche 3 mg sofort nach der Passage des Magens und 12 mg bei Ankunft im Caecum freisetzen sollte. Das tmax blieb für alle Kombinationen kurz und die verzögert oder langsamer freisetzenden Prinzipien resultierten in einer tieferen Exposition. Dies führte zur Formulierung der Hypothese, dass dieser Arzneistoff ein Absorptionsfenster haben könnte. Daher würde die Aufnahme, zumindest im Wesentlichen, auf den Dünndarm beschränkt. Die Entwicklung verzögert freisetzender Arzneiformen, die Anteile der Wirkstoffbeladung distal zum intestinalen Teil des Darmes freisetzen, wäre dann nicht zweckmäßig. Dieser Wirkstoffanteil würde in geringerem Maße, gegebenenfalls auch gar nicht, aufgenommen werden. Da technische Probleme bei der verzögerten Freisetzung nicht ausgeschlossen werden konnten, wurden die Formulierungen nun rektal in den Bereich des Caecums appliziert. Der Arzneistoff wurde als Nanosuspension, als TBPH in pH-Matrix und als TBPH des Prodrugs rektal appliziert. Die Exposition bei der Nanosuspension bewegte sich nahe dem Detektionslimit und ein wenig höher beim TBPH in pH-Matrix. Die Bioverfügbarkeit des Prodrugs als TBPH in pH-Matrix verglichen mit dem TBPH der Grundverbindung in der pH-Matrix war viermal höher. Dies passt gut zur besseren Permeation des Prodrugs in Caco2-Zellen, obwohl das Prodrug um Faktor 3 schlechter löslich ist. Amorphe Solid Dispersions wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, die Gitterkräfte im Kristall eines neutralen Moleküls zu senken. Solid Dispersions sind seit ungefähr 50 Jahren in der Literatur bekannt, werden jedoch erst seit kürzerer Zeit erfolgreich von der Pharmaindustrie vermarktet. Die amorphe Form mit dem latenten Risiko der Rekristallisation bedeutet ein grosses Risiko in Bezug auf die Haltbarkeit eines Arzneimittels. In der vorliegenden Arbeit wurde diesem Risiko Rechnung getragen, indem die Mischbarkeit der Substanz mit den Polymeren gründlich untersucht wurde. Systeme, welche mischbar sind, haben ein wesentlich kleineres Risiko, bei der Lagerung zu rekristallisieren. Der amorphe Zustand geht einher mit einer höheren Energie im System, welche das System anfällig macht, durch Kristallisation in den tieferen Energiezustand überzugehen. Dies wurde bei einer HPMC-basierten Solid Dispersion mit 50% Beladung beobachtet. Die Bestimmung der Mischbarkeit deutete auf eine maximale Mischbarkeit von nur 20% hin. Dies korrelierte mit der Rekristallisation dieser Solid Dispersion innerhalb von zwei Wochen, wohingegen diejenige mit nur 20% Beladung wesentlich stabiler war. Basierend auf der zu erwartenden Dosis von 200  400 mg im Menschen, wie sie mit Hilfe der PK-Software vorhergesagt wurde, wurde eine Beladung von mindestens 30% spezifiziert. Alle Kombinationen, die bei der Analyse von den lyophilisierten Systemen mit DSC eine Mischbarkeit von 30% und mehr zeigten, wurden daher in einem Dissolutionstest untersucht. Die Resultate wurden in Relation zum reinen amorphen Arzneistoff, der kristallinen Form und der Solid Dispersion mit HPMC und 20% Beladung bewertet. Diese Solid Dispersion zeigte in Ratten bereits sehr gute Ergebnisse. Daher galt sie als positive Referenz. Systeme, die in vitro gleich gut oder besser abschnitten, sollten ebenfalls in vivo gut abschneiden. Polyvinylpyrrolidon (PVP)-basierte Systeme punkteten mit guter Mischbarkeit und hoher kinetischer Löslichkeit. Soluplus-basierte Systeme zeichneten sich hingegen eher durch lange Supersaturation bei etwas tieferen kinetischen Löslichkeiten und etwas tieferen Mischbarkeiten aus. In der Ratte zeigten alle getesteten Solid Dispersions eine bessere BAV als diejenige mit HPMC. Das tmax war mit 15 Minuten früh und die Absorption vollständig. Dies zeigte, dass höhere Beladungen durchaus möglich sind, ohne dass dies einen negativen Einfluss auf die PK hat. Mit der antizipierten Dosis für den Menschen fielen alle Herstellungsverfahren weg, bei denen das finale Produkt eine kleine Dichte hat. Als adäquat wurde somit die Hot Melt-Extrusion als Herstellungsmethode gewählt. Dieser Prozess hat seine Limitierung jedoch in der maximal möglichen Prozesstemperatur, welche je nach Gerät und Polymer bei ungefähr 200 °C liegt. DSC-Untersuchungen zeigten, dass aber 260 °C nötig sind, um die Substanz und das Polymer zu einer amorphen Phase zusammenzuschmelzen. Dies resultierte in einer Verkohlung der Polymere und war somit nicht umsetzbar. Verschiedene klassische plastifizierende Substanzen und kleinere organische Moleküle mit homologen funktionellen Gruppen wurden auf ihre schmelzpunktreduzierende Wirkung hin untersucht. Vielversprechende Resultate wurden mit mehreren kleinen organischen Molekülen beobachtet. Die klassischen plastifizierenden Substanzen waren allesamt nicht mischbar mit dem Arzneistoff. Nicotinamid wurde aufgrund seines Status als Nahrungsergänzungsmittel für die weitere Entwicklung ausgewählt. Die Solid Dispersions aus der Rattenstudie wurden mit den identischen Beladungen gemischt, jedoch waren die Pulvermischungen bei Temperaturen unter 170 °C nicht extrudierbar. Bei Zugabe von 9% Nicotinamid war die Mischung leicht über dem Schmelzpunkt von Nicotinamid bei 135 °C extrudierbar. Die Extrudate waren für alle verwendeten Polymere kristallin, die Resultate im Auflösungstest im Bereich der HPMC-Solid Dispersion mit 20% Beladung konnten aber mit den Ergebnissen der Kollidon- und Soluplus-basierten Systeme aus der Rattenstudie (alle amorph) nicht mithalten. Die folgende Hundestudie, welche mit einer Formulierung basierend auf Kollidon VA64, einer auf Kollidon K12/K30 und einer auf Basis Kollidon VA64/Soluplus Formulierung durchgeführt wurde, zeigte eine Verbesserung der PK im Hund. Gleichzeitig war aber auch ersichtlich, dass die amorphe HPMC-Solid Dispersion mit 20% Beladung noch wesentlich besser abschnitt. Daher wurde der Extrusionsprozess optimiert, um ein komplett amorphes Extrudat zu erhalten. Parallel wurden die Solid Dispersions per DVS auf ihre Hygroskopizität hin getestet. Kollidon VA64 zeigte die geringste Wasseraufnahme. Zusätzlich ist das Polymer laut Hersteller temperaturstabil bis ungefähr 230 °C. Die Prozesstemperatur wurde mittels Hot Stage-Pulverdiffraktometrie (XRPD) bestimmt, indem eine physikalische Mischung erhitzt wurde und dabei jeweils XRP-Diffraktogramme erstellt wurden, bis bei 230 °C keine kristallinen Signale mehr beobachtbar waren. Diese Temperatur lieferte auch auf dem im Labormassstab arbeitenden Extruder komplett amorphes Material. Die minimale Extrusionstemperatur betrug 220 °C ohne Nicotinamid und 200 °C mit 9% Nicotinamid. Höhere Nicotinamidanteile reduzierten die minimale Extrusionstemperatur nicht weiter, kleinere Anteile erhöhten sie jedoch. Die um 20 °C reduzierte Prozesstemperatur senkte den Anteil von Abbauprodukten von 3.5% ohne Nicotinamid auf 1.1% mit Nicotinamid. Der Wechsel auf einen grösseren Extruder mit variablem Schraubendesign und verschiedenen Temperaturzonen ermöglichte grössere Scherkräfte, was tiefere Prozesstemperaturen ohne kristalline Anteile im Extrudat erlaubte. 195 °C waren mit 9% Nicotinamid nötig, 205 °C ohne. Beide Extrudate zeigten unter 0.5% Abbauprodukte. Dies machte den Gebrauch von Nicotinamid obsolet. Die Extrudate vom grösseren Extruder zeigten Dissolutionsergebnisse, welche identisch mit den lyophilisierten aus den Rattenstudien waren. Diese waren somit besser als die kristallinen Extrudate oder die HPMC-basierte 20% beladene Solid Dispersion. Das gute Abschneiden im in vitro-Test bestätigte sich in einer Hundestudie. Die Exposition der Kollidon basierten Extrudate war mit der PK des HPMC-Systems vergleichbar. Die Stabilität der beiden extrudierten Varianten wurde in einem Stabilitätstest unter Stressbedingungen verifiziert. Keines der Systeme zeigte physikalische Instabilitäten, und die Annahme, dass Beladungen von Systemen unterhalb ihrer maximalen Mischbarkeit physikalisch stabil sind, wurde für den gewählten Zeitraum von 3 Monaten auch unter Stressbedingungen bestätigt. Dies zeigt, dass eine rationale Entwicklung einer Solid Dispersion in einem finalen Produkt resultiert, welches die biopharmazeutischen Ansprüche ebenso erfüllt wie jene bezüglich der physikalischen Stabilität.

Starting in the late 1990s ionic liquids (ILs) gained momentum both in academia as well as industry. ILs are defined as organic salts with a melting point below 100 °C. Active pharmaceutical ingredients (APIs) may be transferred into ILs by creating salts with a bulky counterion with a soft electron density. ILs have demonstrated the potential to tune important pharmaceutical features such as the solubility and the dissolution rate, particularly addressing the challenge of poor water soluble drugs (PWSD). Due to the tunability of ILs, modification of physico-chemical properties of APIs may be envisioned without any modifications of the chemical structure. In the first chapter the potential as well as the limitation of ILs are discussed. The chapter commences with an overview of preparation and characterization of API-ILs. Moreover, examples for pharmaceutical parameters are presented which may be affected by IL formation, including the dissolution rate, kinetic solubility or hygroscopicity as well as biopharmaceutical performance and toxicology. The impact of IL formation on those pharmaceutically relevant features is highlighted, resulting in a blueprint for a novel formulation concept to overcome PWSD challenges without the need for structural changes of the API. Within the second chapter the IL concept is detailed for one specific API - counterion combination. A poorly water soluble acidic API against migraine attacks was transformed into an IL in an effort to minimize the time to maximum plasma concentration (tmax) and optimize the overall bioavailability. These studies were conducted in parallel to a prodrug of the API for comparison of the IL strategy versus a strategy involving modification of the API’s structure. A significantly longer duration of API supersaturation and a 700 fold faster dissolution rate of the IL in comparison to the free acid were obtained and the underlying mechanism was elucidated. The transepithelial absorption was determined using Caco-2 cell layers. For the IL about 3 times more substance was transported in comparison to the prodrug when substances were applied as suspensions, despite the higher permeability of the prodrug, as increased solubility of the IL exceeded this effect. Cytotoxicity of the counterion was assessed in hepatic, renal and macrophage cell lines, respectively, and IC50 values were in the upper µM / lower mM range. The outcome of the study suggested the IL approach instrumental for tuning biopharmaceutical properties, without structural changes of the API as required for preparation of prodrugs. Thus the toolbox for formulation strategies of poorly water soluble drugs could be extended by an efficient concept. The third chapter focuses on the effect of different counterions on the physico-chemical properties of an API-IL, in particular to overcome the challenge of poor water solubility. Therefore, the same poorly water soluble acidic API against migraine attacks mentioned above was combined with 36 counterions resulting in ILs and low lattice enthalpy salts (LLES). Depending on the counterions, different dissolution rates, durations of supersaturation and hygroscopicities were obtained and release profiles could be tailored from immediate to sustained release. Besides, in vitro the cytotoxicity of the counterions was assessed in three cell lines. Using molecular descriptors such as the number of hydrophobic atoms, the graph theoretical diameter and the number of positive charges of the counterion, the dissolution rate, supersaturation and hygroscopicity as well as the cytotoxicity of counterions could be adequately modeled, rendering it possible to predict properties of new LLESs. Within the forth chapter different poorly water soluble APIs were combined with the counterion tetrabutylphosphonium (TBP) studying the impact on the pharmaceutical and physical properties of the APIs. TBP-ILs and low lattice enthalpy salts were prepared of the acidic APIs Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Sulfadiazine, Sulfamethoxazole and Tolbutamide. NMR and IR spectroscopy, DSC, XRPD, DVS and dissolution rate measurements, release profiles and saturation concentration measurements were used to characterize the free acids and TBP salts as compared to the corresponding sodium salts. The TBP salts as compared to the free acids displayed lower melting points and glass transition temperatures and up to 1000 times higher dissolution rates. The increase in the dissolution rate directly correlated with the salts’ hygroscopicity, an aspect which is critically discussed in terms of pharmaceutical translation challenges. In summary TBP ILs of solid salts were proved instrumental to approach the challenge of poor water solubility. The outcome profiled tailor-made counterions as a powerful formulation strategy to address poor water solubility, hence bioavailability and ultimately therapeutic potential of challenging APIs. In summary, a plethora of ILs and LLESs were prepared by combination of different acidic APIs and counterions. The IL and LLESs concept was compared to conventional salt and prodrug strategies. By choice of the counterion, biopharmaceutical relevant parameters were deliberately modified and release profiles were tuned ranging from immediate to prolonged release. The impact of distinct structural counterion features controlling the dissolution, supersaturation, hygroscopicity and counterion cytotoxicity were identified, correlations were presented and predictive models were built. ILs and LLESs could be proven to be a powerful concept for the formulation of poorly water soluble acidic APIs. / Seit etwa 1990 haben Ionische Flüssigkeiten (IL) großes Interesse sowohl in der universitären als auch in der industriellen Forschung geweckt. ILs werden als organische Salze definiert, die einen Schmelzpunkt von unter 100 °C aufweisen. Arzneistoffe können in ILs umgewandelt werden, indem man Salze herstellt, mit einem voluminösen Gegenion mit delokalisierter Elektronendichte. ILs ermöglichen es wichtige pharmazeutische Eigenschaften wie Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit bewusst zu verändern, und im Besonderen stellen sie eine Möglichkeit dar, die Herausforderung, die schwer wasserlösliche Arzneistoffe mit sich bringen, zu bewältigen. Aufgrund der Variabilität von ILs, wird die Anpassung von physikochemischen Eigenschaften von Wirkstoffen denkbar, ohne die chemische Struktur des Stoffes zu modifizieren. Im ersten Kapitel werden die Potentiale aber auch die Grenzen von ILs dargestellt. Zu Beginn des Kapitels wird eine Übersicht über die Herstellung und Charakterisierung von ILs gegeben. Des Weiteren werden pharmazeutisch relevante Parameter gezeigt, die durch die IL Herstellung beeinflusst werden können, wie beispielsweise die Auflösungsgeschwindigkeit, die kinetische Löslichkeit oder die Hygroskopizität. Daneben können biopharmazeutische Größen und die Toxizität modifiziert werden. Der Einfluss der IL Bildung auf diese pharmazeutisch relevanten Parameter wird zusammengefasst und ein Formulierungskonzept aufgezeigt, um die schlechte Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen zu überwinden ohne den Wirkstoff strukturell zu verändern. Im zweiten Kapitel wird das IL Konzept für eine spezifische Wirkstoff-Gegenion Kombination gezeigt. Ein schwer wasserlöslicher Arzneistoff gegen Migräne wird in ein IL umgewandelt, um eine schnellere und bessere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu einem Prodrug zu erreichen. Eine signifikant verlängerte Übersättigung des Wirkstoffes und eine 700-fach schnellere Auflösung des ILs im Vergleich zur freien Säure wurden gemessen und der zugrunde liegende Mechanismus aufgeklärt. Die transepitheliale Aufnahme wurde anhand von Caco-2 Zellen untersucht. Vom IL wurde 3mal mehr Substanz transportiert als von dem Prodrug, wenn Suspensionen der Substanzen appliziert wurden und dies trotz der höheren Permeabilität des Prodrugs, da die verbesserte Löslichkeit des ILs hier überwog. Die Zytotoxizität des Gegenions wurde in einer Leber- und einer Nierenzellinie und in Makrophagen getestet und die IC50 Werte lagen im oberen µM- und unteren mM-Bereich. Die Ergebnisse der Untersuchungen legen dar, dass das IL Konzept hilfreich sein kann, um biopharmazeutische Eigenschaften zu variieren, ohne strukturelle Veränderung des Arzneistoffes, wie es für ein Prodrug nötig ist. Entsprechend konnten die Strategien, um schwer wasserlösliche Arzneistoffe zu formulieren, um ein neues und effizientes Konzept ergänzt werden. Der Fokus des dritten Kapitels liegt auf dem Einfluss von verschiedenen Gegenionen auf die physikochemischen Eigenschaften von Arzneistoff-ILs, insbesondere um Probleme aufgrund von schlechter Wasserlöslichkeit zu lösen. Dazu wurde der bereits im zweiten Kapitel genannte, saure und schwer wasserlösliche Arzneistoff gegen Migräne mit 36 Gegenionen kombiniert, wodurch ILs und Salze mit einer geringen Gitterenthalpie (LLES) erhalten wurden. In Abhängigkeit vom Gegenion wurden verschiedene Auflösungsgeschwindigkeiten, Übersättigungsdauern und Hygroskopizitäten erhalten. Durch Verändern des Gegenions konnte sowohl eine sofortige als auch verzögerte Freisetzung des Arzneistoffs erreicht werden. Daneben wurde in vitro die Zytotoxizität in drei Zelllinien bestimmt. Mittels zwei-dimensionaler Deskriptoren, wie der Anzahl der hydrophoben Atomen, dem graphentheoretischen Durchmesser und der Anzahl an positiven Ladungen des Gegenions, konnten die Auflösungsgeschwindigkeit, die Übersättigung und die Hygroskopizität sowie die Zytotoxizität des Gegenions berechnet werden, wodurch es gleichzeitig möglich wird, diese Eigenschaften für neue LLES vorherzusagen. Im vierten Kapitel werden verschiedene schwer wasserlösliche Arzneistoffe mit dem Gegenion Tetrabutylphosphonium (TBP) kombiniert und der Einfluss auf die pharmazeutischen und physikochemischen Eigenschaften des Wirkstoffes untersucht. TBP-ILs und Salze mit niedrigem Schmelzpunkt wurden von den sauren Arzneistoffen Diclofenac, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Sulfadiazin, Sulfamethoxazol und Tolbutamid hergestellt. NMR- und IR-Spektroskopie, DSC, XRPD, DVS und Auflösungsgeschwindigkeitsmessungen wurden verwendet, um die freien Säuren und die TBP-Salze im Vergleich zu den entsprechenden Natrium-Salzen zu untersuchen. Die TBP-Salze zeigten im Vergleich zu den freien Säuren niedrigere Schmelzpunkte und Glasübergangstemperaturen und eine bis zu 1000-fach schnellere Auflösungsgeschwindigkeit. Ein Nachteil der Salze, die eine schneller Auflösungsrate zeigten, war die damit einhergehende erhöhte Hygroskopizität. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Herstellung von flüssigen und festen TBP-Salzen hilfreich sein kann, um die Wasserlöslichkeit von Arzneistoffen zu verbessern. Die Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass durch maßgeschneiderte Gegenionen neue Formulierungsstrategien für schlecht wasserlösliche Arzneistoffe zugänglich werden, wodurch die Bioverfügbarkeit und der therapeutische Nutzen optimiert werden kann. Insgesamt wurde eine Vielzahl von ILs und LLESs durch die Kombination von verschiedenen sauren Arzneistoffen und Gegenionen hergestellt. Das IL- und LLES-Konzept wurde mit der klassischen Salz– und Prodrug-Strategie verglichen. Durch die Wahl des Gegenions konnten biopharmazeutisch Parameter bewusst verändert werden und die Freisetzungsprofile von sofortiger bis hin zu verzögerter Freisetzung gewählt werden. Die strukturellen Merkmale der Gegenionen, die entscheidend für die Auflösungsgeschwindigkeit, die Übersättigung, die Hygroskopizität und die Gegenionen-Zytotoxizität waren, konnten gezeigt werden und Berechnungen dazu wurden präsentiert. Abschließend lässt sich sagen, dass die Herstellung von ILs und LLESs ein wirkungsvolles Konzept ist, um schwer wasserlösliche, saure Arzneistoffe zu formulieren.

Since four decades, high-throughput screenings have been conducted in drug discovery, fuelling the identification of potential new drug candidates. This approach, however, often promotes the detection of compounds with undesired physico-chemical properties like poor aqueous solubility or low membrane permeability. Indeed, dissolution and absorption of a drug are prerequisites for systemic exposure and therapeutic effects. Therefore, innovative strategies to optimize unfavourable performance of new drug candidates are in great demand in order to increase drug concentrations at the site of action whilst simultaneously reducing drug variability. In chapter I of this research work, hydrophobic ion pairing (HIP) is discussed as a promising strategy to improve the bioavailability of BCS class III compounds, which have high aqueous solubility and low permeability. The review points out the limitations of poorly absorbable drugs and details the approach of pairing these APIs with hydrophobic counterions. Apart from the motivation to tailor physico-chemical, biopharmaceutical and toxicological properties of BCS class III compounds, the hydrophobic ion pairing facilitates their formulation into drug delivery systems. Besides advantageous effects, disadvantages of the ion pair formation, such as the decreased aqueous solubility of the ions pair, are critically outlined. Finally, the review covers an overview of non-invasive administration routes permitted after ion pair formation, including oral/enteral, buccal, nasal, ocular and transdermal drug administration. Overall, the HIP approach offers substantial benefits regarding the bioavailability enhancement of BCS class III compounds. Chapter II concerns GHQ168 developed by Holzgrabe et al., a BCS class II compound characterized by low aqueous solubility and high permeability. GHQ168 was developed for the treatment of human African trypanosomiasis (HAT), a tropical disease for which novel active compounds are urgently needed. This lead compound was found to be very active against trypanosoma brucei brucei and trypanosoma brucei rhodesiense in cell culture assays, however, the low aqueous solubility prevented further preclinical development. To target this drawback, two different approaches were selected, including (I) the chemical modification and (II) the spray drying of GHQ168. The newly synthesized set of derivatives as well as the spray dried GHQ168 were subjected to a physico-chemical and microbiological characterization. It turned out that both approaches successfully improved aqueous solubility, however, for the derivatives of GHQ168 at the expense of activity. Furthermore, the pharmacokinetic parameters of GHQ168 and of the most active derivatives, GHQ242 and GHQ243, were evaluated. Elimination half-lives between 1.5 to 3.5 h after intraperitoneal administration and modest to strong serum albumin binding for GHQ243 (45%) and GHQ168 (80%) and very high binding (> 99%) for GHQ242 were detected. The spray dried formulation of GHQ168, as well as GHQ242 and GHQ243 were investigated in two in vivo studies in mice infected with t. b. rhodesiense (STIB900), referred to as (I) stringent model and (II) early-treatment model. In the stringent model (2 applications/day on day 3-6 after infection) the mean survival duration (MSD) of mice treated with spray dried GHQ168 exceeded the MSD of the untreated control group (17 days versus 9 days), a difference that was statistically significant. In contrast, no statistical difference was observed for GHQ242 (14 days) and GHQ243 (12 days). GHQ168 was further assessed in the early-treatment model (2 applications/day on day 1-4 after infection) and again a statistically significant improvement of MSD (32 days (end of observation period) versus 7 days) was observed. Finally, exciting antitrypanosomal efficacy for the spray dried formulation of GHQ168 was demonstrated. NADPH oxidases (NOX) were found to be the main source of endothelial reactive oxygen species (ROS) formation. Chapter III reports on the formulation studies on triazolopyrimidine derivatives from the VAS library, a set of NADPH oxidase inhibitors. These were developed for the treatment of elevated ROS levels, which contribute to the development of cardiovascular diseases. Although in vitro results from numerous studies indicated promising efficacy and selectivity for the VAS-compounds, the low water solubility impeded the in vivo translation and further preclinical development. For this reason, three derivatives, VAS2870, VAS3947, and VAS4024 were physico-chemically characterized and VAS3947, the most soluble compound, was selected for further formulation studies. These approaches included (I) spray drying, (II) microemulsification and (III) complexation with cyclodextrins in order to develop formulations for oral and parenteral application. Solubility improvement of VAS3947 was successfully demonstrated for all preparations as expressed by supersaturation ratios in comparison to the solubility of the unformulated compound. For seven spray dried formulations, the ratio ranged from 3-9, and the ratio for four microemulsions was 8-19 after 120 min, respectively. The six cyclodextrin formulations achieved the highest supersaturation ratio between 3 and 174 after 20 hours. NMR measurements elucidated the inclusion of VAS3947 within the CD’s cavity as well as the interaction with its outer surface. Ultimately, NOX inhibitors were opened for oral and parenteral administration for the first time. After successful solubility improvement of VAS3947, further investigations towards in vivo studies were conducted including stability studies with a focus on stability in solution and in plasma as presented in chapter IV. Furthermore, permeability and cytotoxicity assays were performed for the first time. It turned out that VAS3947 was instable in buffer and when exposed to light. Moreover, the compound showed decomposition in the presence of mouse microsomes and in human plasma. The VAS compounds contain an oxazol moiety linked to the triazolopyrimidine skeleton via a thioether. This structural element is responsible for the efficacy of the compound class, however it is susceptible to hydrolysis and to further degradation reactions. Moreover, VAS3947 harmed membrane integrity in the cell permeability assays and cytotoxicity investigations in HEK-293 and HEP-G2 cells revealed IC50 values in the same concentration range as reported for efficacy assays. Summarized, it was demonstrated that substances from the VAS library were no appropriate model compounds for ROS investigations nor suitable candidates for further preclinical development. / Seit vier Jahrzehnten werden Hochdurchsatz-Screenings in der Arzneimittelforschung durchgeführt, was die Erkennung von potentiellen Wirkstoffkandidaten vorantreibt. Diese Vorgehensweise begünstigt jedoch häufig die Identifizierung von Substanzen mit unerwünschten physikochemischen Eigenschaften wie geringer Wasserlöslichkeit oder geringer Membranpermeabilität. Der Bioverfügbarkeitstheorie zufolge sind die Auflösung und die Absorption eines Arzneistoffs Voraussetzung für die systemische Verfügbarkeit und die therapeutische Wirkung. Daher werden innovative Strategien, die die ungünstigen Eigenschaften neuer Wirkstoffkandidaten optimieren, dringend benötigt, um die Arzneistoffkonzentration am Wirkort zu erhöhen und gleichzeitig Wirkstoffschwankungen zu reduzieren. In Kapitel I dieser Forschungsarbeit wird die hydrophobe Ionenpaarbildung als vielversprechende Strategie diskutiert, um die Bioverfügbarkeit von BCS Klasse III Substanzen zu verbessern, die sich durch hohe Wasserlöslichkeit und geringe Permeabilität auszeichnen. Der Review zeigt die Grenzen von schlecht absorbierbaren Arzneistoffen auf und stellt den Ansatz vor, diese mit hydrophoben Gegenionen zu kombinieren. Abgesehen von der Motivation, die physikochemischen, biopharma-zeutischen und toxikologischen Eigenschaften von BCS Klasse III Substanzen positiv zu beeinflussen, wird die Formulierung der hydrophoben Ionenpaare in Trägersysteme erleichtert. Neben den Vorteilen werden auch die Nachteile der hydrophoben Ionenpaarbildung, wie beispielsweise die geringere Wasserlöslichkeit der Ionenpaare, kritisch dargestellt. Abschließend gibt der Review eine Übersicht über die verschiedenen nicht-invasiven Applikationsrouten, die nach hydrophober Ionenpaarbildung realisierbar sind, was die orale/enterale, bukkale, nasale, okulare und transdermale Arzneistoffgabe umfasst. Insgesamt bietet dieser Formulierungsansatz wesentliche Vorteile im Hinblick auf die Verbesserung der Bioverfügbarkeit von BCS Klasse III Substanzen. Kapitel II befasst sich mit GHQ168, entwickelt von Holzgrabe et al., einer BCS Klasse II Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit und hoher Permeabilität. GHQ168 wurde zur Behandlung der afrikanischen Schlafkrankheit entwickelt, einer tropischen Erkrankung, für die neue Arzneistoffe dringend benötigt werden. Diese Leitsubstanz bewies in Zellkulturversuchen sehr hohe Aktivität gegen Trypanosoma brucei brucei und Trypanosoma brucei rhodesiense, die geringe Wasserlöslichkeit verhinderte jedoch die weitere präklinische Entwicklung. Um diese Herausforderung anzugehen, wurden zwei verschiedene Ansätze gewählt, zum einen (I) die chemische Modifikation und zum anderen (II) die Sprühtrocknung von GHQ168. Die neu synthetisierten Derivate und das sprühgetrocknete GHQ168 wurden physikochemisch und mikrobiologisch charakterisiert. Beide Ansätze verbesserten erfolgreich die Wasserlöslichkeit, im Fall der Derivate von GHQ168 jedoch zu Lasten der Aktivität. Weiterhin wurden die pharmakokinetischen Eigenschaften von GHQ168 und den aktivsten Derivaten, GHQ242 und GHQ243, untersucht. Nach intraperitonealer Applikation resultierten Halbwertszeiten zwischen 1.5 und 3.5 Stunden und eine mittlere bis hohe Plasmaproteinbindung für GHQ243 (45%) und GHQ168 (80%) und eine sehr hohe Plasmaproteinbindung für GHQ242 (> 99%). Die sprühgetrocknete Formulierung von GHQ168 sowie GHQ242 und GHQ243 wurden in zwei in vivo Studien in Mäusen, die mit t. b. rhodesiense (STIB900) infiziert waren, untersucht, die Modelle werden als (I) stringent model und (II) early-treatment model bezeichnet. Im stringent model (2x tägliche Gabe an Tag 3-6 nach Infektion) war die durchschnittliche Überlebensdauer von Mäusen, die mit sprühgetrocknetem GHQ168 behandelt worden waren, statistisch signifikant höher als die der unbehandelten Kontrollgruppe (17 gegenüber 9 Tagen). Im Gegensatz hierzu wurde kein statistisch signifikanter Unterschied für GHQ242 (14 Tage) und GHQ243 (12 Tage) festgestellt. GHQ168 wurde im early-treatment model (2x tägliche Gabe an Tag 1-4 nach Infektion) weiter untersucht und erneut wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der durchschnittlichen Überlebensdauer (32 Tage (Ende der Beobachtungsphase) gegenüber 7 Tagen) bewiesen. Letztendlich konnte für die sprühgetrocknete Formulierung von GHQ168 eine erstaunliche Aktivität gegenüber Trypanosomen gezeigt werden. NADPH-Oxidasen (NOX) wurden als Hauptproduzenten von endothelialem reaktivem Sauerstoff erkannt. Kapitel III befasst sich mit Formulierungsstudien von Triazolopyrimidinderivaten aus der VAS-Substanzbibliothek, einer Reihe von NADPH-Oxidase-Inhibitoren. Diese Substanzen wurden zur Behandlung erhöhter reaktiver Sauerstoffspezies Werte entwickelt, denn diese tragen zur Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen bei. Obwohl die in vitro Ergebnisse zahlreicher Studien auf die vielversprechende Wirksamkeit und Selektivität der VAS-Substanzen hinweisen, verhinderte die geringe Wasserlöslichkeit den Übertrag auf in vivo Studien sowie die weitere präklinische Entwicklung. Daher wurden drei Derivate, VAS2870, VAS3947 und VAS4024, physikochemisch charakterisiert und VAS3947, die wasserlöslichste Substanz, wurde für weitere Formulierungsentwicklungen ausgewählt. Die Formulierungsansätze umfassten (I) die Sprühtrocknung, (II) die Herstellung von Mikroemulsionen und (III) die Komplexierung mit Cyclodextrinen, um Formulierungen für die orale und parenterale Verabreichung zu entwickeln. Die Löslichkeitsverbesserung von VAS3947 konnte für alle Ansätze erfolgreich gezeigt werden und wurde als Übersättigungsrate im Vergleich zur Löslichkeit der unformulierten Substanz dargestellt. Für sieben sprühgetrocknete Formulierungen und für vier Mikroemulsionen ergab sich eine Übersättigungsrate von 3-9, beziehungsweise von 8-19 nach 120 Minuten. Die sechs Cyclodextrin-Formulierungen erreichten mit 3-174 nach 20 Stunden die höchste Übersättigungsrate. Der Einschluss von VAS3947 in die Kavität der Cyclodextrine sowie die Interaktion mit deren Außenseite wurde mittels NMR aufgeklärt. Schließlich wurde erstmals die Möglichkeit der oralen und parenteralen Gabe der NOX-Inhibitoren eröffnet. Nach erfolgreicher Löslichkeitsverbesserung von VAS3947 wurden weitere Untersuchungen mit dem Ziel von in vivo Studien durchgeführt, was Stabilitätsuntersuchungen mit besonderem Schwerpunkt auf Stabilität in Lösung und in Plasma einschließt, wie im Kapitel IV aufgezeigt. Weiterhin wurden erstmals Permeabilitäts- und Zytotoxizitätsstudien durchgeführt. Es stellte sich heraus, dass VAS3947 in Puffer und bei Lichtexposition instabil war. Zudem wurde die Substanz in Gegenwart von Maus-Mikrosomen und in menschlichem Plasma abgebaut. Die VAS-Substanzen enthalten eine Oxazol-Ringstruktur, die über einen Thioether mit dem Triazolopyrimidin-Gerüst verbunden ist. Diese Strukturelemente sind für die Wirksamkeit der Substanzklasse verantwortlich, sind jedoch auch hydrolyseempfindlich und anfällig für weitere Abbaureaktionen. Zudem schädigte VAS3947 die Membranintegrität in den Permeabilitätsversuchen und die Zytotoxizitätsuntersuchungen in HEK-293 und HEP-G2 Zellen ergaben IC50-Werte im gleichen Konzentrationsbereich wie in Aktivitätsuntersuchungen berichtet. Zusammenfassend wurde aufgezeigt, dass die VAS-Substanzen weder ein geeignetes Modell für die Untersuchung reaktiver Sauerstoffspezies sind, noch geeignet für die weitere präklinische Entwicklung.

The number of active pharmaceutical ingredients (APIs) exhibiting a low solubility in aqueous media or a slow dissolution rate kept rising over the past years urging formulation scientists to explore new ways to tackle poor solubility and to enable oral absorption from such compounds. Bioavailability of poorly water-soluble compounds can be improved by increasing the dissolution rate and/or by increasing the gastro intestinal concentration through transient supersaturation. The dissolution rate of the API can be typically modified by the choice of the physical form, the polymorphic form, the powder surface area, and the local pH, while a transient supersaturation can be extended mainly by nucleation or crystallization inhibiting effects. In the present thesis, three strategies were explored to tailor the dissolution rate, the supersaturation and the hydrotropic solubilization of APIs, weak bases, respectively. The first part of this thesis followed a bioinspired approach to extend the kinetic solubility of salts and co-crystals. API salts and co-crystals are high energy forms that can generate supersaturated solutions with respect to any more stable form, typically the most stable API form in physiological environment. The transient kinetic stabilization of supersaturated states, also termed “parachute effect”, is considered to improve bioavailability and is one aspect of the formulation that can be tailored. Inspiration from plants, which store high concentrations of aromatic bases in their vacuoles via complexation with polyphenols, sparked the evaluation to use hydroxybenzoic acid derivatives for salt or co-crystal engineering. Imatinib was chosen as the model compound for this investigation as its aromaticity and flat molecular architecture could favor interactions with hydroxybenzoic acid derivatives. One 1:1 Imatinib syringate co-crystal (I-SYA (1:1)) and one 1:2 Imatinib syringate co-crystal salt (I-SYA (1:2)) were obtained. Their dissolution assays in simulated intestinal fluid (SIF; a 50 mM phosphate buffer of pH 6.8) revealed that they formed stable solutions for several hours and days, respectively, in contrast to the marketed Imatinib mesylate salt (approx. 1h). This kinetic stability in solution was linked to the nucleation inhibition of the less soluble Imatinib hydrate by syringic acid (SYA). In solution 1H-NMR studies evidenced the aggregation of Imatinib and SYA. The amphiphilic nature of both Imatinib and SYA is considered to drive their association in solution, additionally, multiple intermolecular interactions such as hydrogen bonds and π-π stacking are likely to contribute. The association in solution enabled a phase of extended supersaturation, i.e., a parachute against desupersaturation, while no negative impact of aggregation on the permeability of both Imatinib and SYA was observed. A prerequisite to reach supersaturation is a rapid dissolution and release of the API from the formulation. Accordingly, the second and third part of this thesis is focused on the so-called “spring effect” of amorphous solid dispersions (ASDs). The addition of a hydrotropic agent, meaning a molecule that can solubilize poorly water-soluble APIs in aqueous solutions (well-known examples of hydrotropes are benzoic acid and nicotinamide) into an amorphous Ciprofloxacin-polymer matrix led to ternary systems with a significantly faster release and higher concentration of the API in SIF as compared to binary ASDs consisting of Ciprofloxacin (CPX) and polymer only. The stronger spring could be rationalized by an improved wetting of the ASD, or/and by a hydrotropic solubilization effect, although these hypotheses need further investigation. Marked differences in the dissolution profiles of binary ASDs were observed in biorelevant fasted simulated intestinal fluid (FaSSIF; a medium containing Na taurocholate (3 mM) and lecithin (0.75 mM) at pH 6.5) as compared to SIF. In FaSSIF, API release from binary polymeric ASDs was largely improved, and the duration of supersaturation was extended. This suggests that the bile salt Na taurocholate and lecithin present in FaSSIF do improve both dissolution rate and supersaturation of ASDs, the two pillars of ASDs as oral enabling formulations. Indeed, bile salts are endogenous surfactants which, together with phospholipids, play an important role in the wetting, solubilization, and absorption of lipophilic compounds. The aim of the third part of the present thesis was to study ASDs as formulation principles reducing the strong positive food effect of Compound A. By inclusion of Na taurocholate (NaTC) within the matrix of polymeric ASDs a significant improvement of the dissolution rate and the kinetic solubility in SIF were achieved. Transient supersaturated states of up to four orders of magnitude over the equilibrium solubility were obtained. Two ASDs were selected for further in vivo evaluation in dog. The first was a NaTC/Eudragit E based ASD meant to dissolve and release Compound A in the acidic environment of the stomach, where its solubility is the highest. The second relied on the release of Compound A in the neutral environment of the duodenum and jejunum by using an enterically dissolving polymer, HPMC-P. Releasing the API at the site of its putative absorption was an attempt to control supersaturation levels in the duodenum and to prevent portioning and thus dilution effects during transfer from the stomach. In fasted dogs, exposure from the NaTC/HPMC-P ASD was close to that of the reference Compound A formulation under fed conditions, which suggests an improved dissolution rate and kinetic solubility under fasted conditions (historical data). The exposure from the NaTC/Eudragit E ASD was twice as low as from the NaTC/HPMC-P ASD, and also lower compared to Compound A reference formulation, whereas in vitro the parachute effect of the NaTC/Eudragit E ASD was largely superior to that of the NaTC/HPMC-P ASD. A difference in the extend of the parachute could be related to differences in the thermodynamic activity of dissolved molecules from the two ASDs. Indeed, the high instability of the NaTC/HPMC-P ASD could stem from a high thermodynamic activity driving diffusion through membranes, whereas less instable solutions of NaTC/Eudragit E could indicate solubilization effects which often translate into a lower flux through the biological membrane. Additionally, the pH of the environment where dissolution takes place might be an important factor for absorption, and could also account for the difference in exposure from the two ASDs. The aim of this thesis was to explore how the intimate environment of weak, poorly soluble bases could be functionalized to improve dissolution rate and kinetic solubility. The investigations highlighted that the performance of enabling oral delivery formulations of weak bases in aqueous media can be enhanced at different levels. At one end initial dissolution rate of ASDs can be tailored by introducing hydrotropes or/and bile salts within the polymeric matrix of ASDs. Bile salts, when combined with appropriate polymers, had also a precipitation inhibition effect enabling the maintenance of supersaturation for a bio-relevant period of time. These results set the ground for further investigations to comprehend specific interactions between bile salts and APIs, and potentially polymers at the molecular level. It will be interesting to explore how such complex systems can be exploited in the formulation design of poorly water-soluble APIs. In addition, it was observed that the duration of supersaturation generated by salts/co-crystals can be extended by the pertinent selection of counterions or coformers. The in vivo relevance of these tunings remains to be evaluated, as translation from closed, in vitro systems to the highly dynamic gastrointestinal environment is not straightforward. A better understanding of the contribution of each kinetic stage (dissolution, supersaturation, and precipitation) and their interplay with physiological factors impacting absorption is essential to facilitate the design of formulations with improved pharmacokinetics. / Die Anzahl chemischer Wirkstoffe, welche sich schlecht oder langsam auflösen, hat in den vergangenen Jahren stetig zugenommen. Aus diesem Grunde müssen Entwickler neuer Formulierungen Wege finden, um die Löslichkeit und damit die Absorbtion dieser Wirkstoffe zu verbessern. Grundsätzlich kann die Bioverfügbarkeit schlecht wasserlöslicher Wirkstoffe verbessert werden, wenn die Auflöserate verbessert wird und/oder durch höhere Konzentrationen der Wirkstoffe am Resorptionsort, beispielsweise durch kontrollierte Übersättigungen. Die Auflösungsrate eines Wirkstoffes kann durch die Wahl der physikalischen Form (Salz und Polymorph), Modifikation der spezifischen Oberfläche (Mahlen) und lokalem pH Wert (Ionisierungszustand) maßgeblich beeinflusst werden. Im Falle von kontrollierten Übersättigungen, kann die Verlängerung der Dauer der Übersättigung durch die Unterdrückung der Bildung von Kristallisationskeimen erreicht werden. In der vorliegenden Promotionsarbeit wurden neue Strategien entlang dieser Herausforderungen für schwach basische Wirkstoffe untersucht und entwickelt. Im ersten Teil der Arbeit wurden biomimetische Strategien angewandt, um die physikalischen und biopharmazeutischen Eigenschaften basischer Wirkstoffe zu verbessern. Dieses erfolgte mit der Absicht, durch strukturelles Design von Salzen oder Co-Kristallen das Ausfallen des Wirkstoffes aus Lösungen hinauszögern und eine Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen vorzunehmen. Dabei konnten mit ausgesuchten Wirkstoff-Salzen oder Co-Kristallen Lösungen erzeugt werden, welche zu Übersättigungen führten. Diese thermodynamisch instabilen allerdings (vorübergehend) kinetisch gehemmt vorliegenden Zustände sind mit dem Begriff „Fallschirm Effekt“ in der Literatur verknüpft, womit die Verlängerung der Übersättigungen durch geeignete Salz-/Cokristallbildung metaphorisch umschrieben ist. Diese kinetisch gehemmten und somit langanhaltend vorliegenden Übersättigungen sind entscheidend für die Verbesserung der Bioverfügbarkeit. Pflanzen nutzen diese Effekte ebenfalls aus. So können Pflanzen aromatische und schlecht wasserlösliche Basen in übersättigten Lösungen kinetisch „stabilisieren“, in dem diese an Polyphenol-Komplexe in den Vacuolen ihrer Zellen komplexiert vorliegen. Hier wurden diese bei Pflanzen beobachteten Effekte für Hydroxybenzoesäure-Derivate übernommen untersucht und zur pharmazeutischen Verbesserung des Wirkstoffes Imatinib angewandt. Das aromatische Imatinib hat eine flache molekulare Struktur, die mit Hydroxybenzoesäure-Derivaten interagieren sollte. Es wurde ein 1:1 Imatinib-Syringat Co-Kristall (I-SYA (1:1)) sowie ein 1:2 Imatinib-Syringat Co-Kristall Salz (I-SYA (1:2)) hergestellt. Mittels dieser Salze konnten beeindruckende kinetisch „stabilisierte“ und übersättigte Lösungen des Imatinib realisiert werden, die beispielsweise in künstlicher Darmflüssigkeit (SIF) über Stunden beziehungsweise Tage vorlagen. Dieses steht im Gegensatz zum handelsüblichen Imatinib-Mesylat (Dauer der Übersättigung ca. 1 Stunde). Die kinetische „Stabilisierung“ der Lösung wurde mechanistisch mittels 1H-NMR Studien auf eine Unterdrückung/Verzögerung der Kristallkeimbildung des weniger löslichen Imatinib Hydrates durch Anwesenheit der Polyphenolsäure (Syringasäure) zurückgeführt. In-vitro Transportstudien durch biologische Barrieren zeigten, dass die Syringasäure die Permeabilität des Imatinib nicht nachteilig beeinflusste. Während in diesem Kapitel die Verlängerung von Übersättigungszuständen das Ziel war (Fallschirm Effekt; „parachute“), ist die Optimierung des Ausmaßes der Übersättigung das Ziel der folgenden Kapitel, welches in der Literatur als „Feder-Effekt“ („spring“) bekannt geworden ist. Eine Voraussetzung zum Erreichen von Übersättigung ist die rasche Auflösung und Freisetzung des Wirkstoffes aus der Formulierung. Diesen „Feder-Effekt“ wurde hier in amorphen Feststoffdispersionen (ASDs) erreicht. Zielführend war die Anwendung hydrotroper Moleküle, welche in wässerigen Lösungen lösungsvermittelnd auf schlecht wasserlösliche Substanzen wirken. Diese Formulierungen führten bei amorphen Wirkstoff-Polymer Gemischen zu ternären Systemen mit deutlich schnellerer Wirkstofffreisetzung und es konnten deutlich höhere Konzentration an gelöstem Wirkstoff in simulierten gastrointestinalen Flüssigkeiten erreicht werden, als dieses im Vergleich zu binären ASDs der Fall war, die lediglich aus Wirkstoff und Polymer zusammengesetzt waren. Im Übrigen konnte gezeigt werden, dass sich die Auflösungsprofile der ASDs in verschiedenen Medien unterschieden. Durch diesen Vergleich in unterschiedlichen Medien konnte die Bedeutung des Taurocholats und des Lezithins (beide Moleküle sind Bestandteil der Gallenflüssigkeit) für die Verbesserung der Auflösungsrate von ASDs gezeigt werden. Gallensalze können in diesem Sinne als „endogene Tenside“ verstanden werden, die zusammen mit Phospholipiden eine wichtige Rolle in der Lösungsvermittlung und Absorption von lipophilen Substanzen haben. Während im vorhergehenden Teil die Bedeutung von Gallensalzen für Auflösungsphänomene aus ASDs im Zentrum des Interesses lag, wurde nun eine andere Herausforderung pharmazeutischer Entwicklungen adressiert, der sogenannte „Food effect“. Dieser Effekt meint die nahrungsbedingte Änderung der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen. In diesen Arbeiten führte der Zusatz von Natriumtaurocholat in eine ASD Matrix zu einer Verbesserung der Auflösungsrate und der kinetischen Löslichkeit in simulierten intestinalen Flüssigkeiten mit der bemerkenswerten Verbesserung der kinetischen Löslichkeit um bis zu vier log Einheiten im Vergleich zur thermodynamischen Löslichkeit. Zwei ASD Formulierungen wurden für eine Studie am Hund ausgewählt, die eine bestehend aus Natriumtaurocholat/Eudragit E (Eudragit E löst sich in der sauren Umgebung des Magens auf) und die andere aus Natriumtaurocholat/HPMC-P (HPMC-P setzt Wirkstoffe in der pH-neutraler Umgebung des Dünndarms frei). Unerwartet waren die resultierenden Wirkstoff-Blutspiegel. Die Blutspiegel nach Verabreichung der NaTC/Eudragit E ASD waren nur etwa halb so hoch als jene von NaTC/HPMC-P, was im Gegensatz zu den in-vitro Konzentrationsprofilen steht. Eine mögliche Erklärung ist, dass instabile Lösungen, wie sie für die Natriumtaurocholat/HPMC-P ASD in vitro beobachtet wurden, die Diffusion durch die biologische Membran antreiben, wogegen dieser Effekt umso geringer ausfällt, je stabiler die erzeugte Lösung ist, wie das im Falle der Natriumtaurocholat/Eudragit E ASD in vitro der Fall war. Ein anderer Faktor, der in diesem Zusammenhang zu diskutieren ist, ist der unterschiedliche pH–Wert am Ort, an dem beide ASD den Wirkstoff freisetzen. Übergreifendes Ziel der Promotionsarbeit war die Optimierung der unmittelbaren Umgebung von schwachen, schlecht löslichen Basen, um die Auflösungsgeschwindigkeit und kinetische Löslichkeit der Wirkstoffe zu verbessern. Einerseits lässt sich die Auflösungsrate durch den Zusatz von hydrotropen Substanzen und/oder Gallensalzen zur Polymermatrix von ASDs steigern. Die Kombination von Gallensalzen mit geeigneten Polymeren konnte effektiv das Ausfallen des Wirkstoffes begrenzen und die Dauer von Übersättigungen deutlich verbessern. Diese interessanten Kombinationen sollten für andere Polymere zukünftig untersucht werden, so dass die spezifischen Wechselwirkungen zwischen Gallensalzen und Wirkstoff, gegebenenfalls auch mit Polymeren, auf molekularer Ebene besser verstanden werden können. In einem Teil der Promotionsarbeit wurde auch gezeigt, dass die Dauer der Übersättigung durch eine gezielte Auswahl von Gegenionen oder von Co-Kristallbildnern verlängert werden kann. Die in vivo Relevanz dieser Ansätze, sind vor dem Hintergrund der sehr dynamischen Verhältnisse im Magen-Darm-Trakt zu bewerten. Darüber hinaus ist ein besseres Verständnis des Zusammenspiels der kinetischen Phasen der Freisetzung (Auflösung, Übersättigung und Ausfällung) mit physiologischen Einflussgrößen zu erarbeiten, um zuverlässig Darreichungsformen mit besseren pharmazeutischen Eigenschaften zu entwickeln.

Salt formation is a routinely used strategy for poorly water-soluble drugs and traditionally performed with small inorganic counterions. High energy crystal lattices as well as effects on the local pH within the aqueous boundary layer during dissolution drive the increased dissolution rate and apparent solubility. Ionic liquids however, by definition low melting ionic salts with often large organic counterions, combine an increased dissolution rate with solubilization of the drug by the counterion itself. Long lasting supersaturation profiles of increased kinetic solubility were reported for several drugs formulated as ionic liquids increasing their overall bioavailability. Furthermore, aggregation and micellization between highly lipophilic compounds and amphiphilic bile acids was described before, demonstrating the capabilities of the human body itself to utilize solubilization of poorly water-soluble compounds. Development of novel counterions not only tailoring the desired physicochemical properties e.g. dissolution rate of the parent drug but adding – in a best-case scenario synergistic – pharmacological activity has been driven forward in the last years. However, salt formation can only be applied for ionizable i.e. acidic or basic compounds. While co-crystals can be used as a nonionized alternative, their formation is not always successful leading to an urgent need for other formulation strategies. In these lines, development of 2D and 3D printing techniques has been ongoing for the last decades and their pharmaceutical application has been demonstrated. The versatile nature and commercial availability allow a decentralized production further elaborating this technique for a highly flexible and patient-oriented supply with medication. This thesis focuses on the theoretical background and potential application of salt formation in the pharmaceutical development of a drug candidate. The first section presents the current knowledge and state of the art in preparation of low melting ionic liquids i.e. salts and is translated to the in vitro investigation of molecular interaction between the poorly water-soluble drug imatinib and components of the human intestinal fluid in the second section. Development of novel antibiotic counterions and assessment of their potential use in pharmaceutical formulations with fluoroquinolones is described in the last two sections. Chapter I describes the application of low melting ionic liquids in pharmaceutical formulation and details their development in the last two decades from versatile organic solvents in chemical synthesis towards amorphous strategies for drug delivery. The chapter gives a general overview on molecular structure and physicochemical properties of several drug containing ionic liquids and details the mechanisms which attribute to a typically fast dissolution, increased aqueous solubility as well as enhanced permeation which was reported in several publications. Chapter II translates the increased aqueous solubility of drugs by an organic counterion to the human gastrointestinal tract with taurocholate and lecithin as main drivers for the solubilization of highly lipophilic and poorly water-soluble drugs. Investigation of the interaction of imatinib – a poorly water-soluble weak base – with fasted- and fed state simulated intestinal fluids revealed a complex interplay between the components of the intestinal fluid and the drug. Mixed vesicles and micelles were observed in concentration dependent aggregation assays and revealed differences in their size, molecular arrangement as well as composition, depending on the tested drug concentration. Overall, the study outlines the effective interaction of weakly basic drugs with taurocholate and lecithin to minimize recrystallization during intestine passage finally leading to favorable supersaturation profiles. Chapter III focuses on the development of novel antibiotic counterions which potentially move the evolution of ionic liquids from a pharmaceutical salt with tailored physicochemical properties to a synergistic combination of two active pharmaceutical ingredients. The natural occurring anacardic acid derived from the cashew nut shell inspired a series of antibacterial active acidic compounds with increasing alkyl chain length. Their physicochemical properties, antibacterial activity, bacterial biofilm inhibition and cytotoxicity were detailed and in vivo activity in a Galleria mellonella model was assessed. This group of anacardic acid derivatives is synthetically accessible, easily modifiable and yielded two compounds with favorable activity and physicochemical profile for further drug development. Chapter IV outlines the potential application of anacardic acid derivatives in pharmaceutical formulations by salt formation with fluoroquinolone antibiotics as well as novel techniques such as 2D/3D printing for preparation of drug imprinted products. Despite anacardic acid derivatives demonstrated promising physicochemical properties, salt formation with fluoroquinolone antibiotics was not feasible. However, 2D/3D printed samples with anacardic acid derivative alone or in combination with ciprofloxacin demonstrated physical compatibility between drug and matrix as well as antibacterial activity against three S. aureus strains in an agar diffusion assay. Conclusively, drug printing can be applied for the herein tested compounds, but further process development is necessary. In summary, preparation of low melting ionic liquids, salts or co-crystals is an appropriate strategy to increase the aqueous solubility of poorly water-soluble drugs and tailor physicochemical properties. The counterion itself solubilizes the drug and furthermore potentially interferes with the complex micellar environment in the human intestine. However, salt formation as routinely used formulation strategy is not feasible in every case and development of alternative techniques is crucial to hurdle challenges related to unfavorable physicochemical properties. The outlined techniques for 2D/3D drug printing provide versatile production of drug products while extending the design space for novel drug development. / Die Salzbildung mit pharmazeutischen Wirkstoffen – als routinemäßig durchgeführte Strategie für schlecht wasserlösliche Substanzen – wird traditionell mit kleinen, anorganischen Gegenionen durchgeführt. Eine tragende Rolle spielen hierbei ein hochenergetisches Kristallgitter sowie die Beeinflussung des pH-Wertes in der ruhenden Grenzschicht während des Auflösungsprozesses. Diese treiben eine beschleunigte Auflösungsrate sowie eine Erhöhung der scheinbaren Löslichkeit an. Ionische Flüssigkeiten stellen per Definition niederschmelzende ionische Salze mit oftmals großen, organischen Gegenionen dar. Sie kombinieren, aufgrund ihrer hohen Gitterenergie, eine beschleunigte Auflösungsratemit der Solubilisierung des Wirkstoffs durch das Gegenion. Langanhaltende Übersättigungen mit erhöhter kinetischer Löslichkeit und eine damit einhergehende, verbesserte Bioverfügbarkeit, wurden bereits bei verschiedenen Wirkstoffen beobachtet, die als ionische Flüssigkeiten formuliert wurden. Auch der menschliche Körper nutzt diesen Effekt und solubilisiert schlecht wasserlösliche Substanzen durch Aggregation und Mizellisierung lipophiler Substanzen mit amphiphilen Gallensäuren. Die Entwicklung neuartiger – meist kationischer – Gegenionen wurde in den letzten Jahren vorangetrieben. Vor allem Gegenionen, die nicht nur die gewünschten physikochemischen Eigenschaften (z.B. Auflösungsrate) hervorbringen, sondern einen eigenen – im besten Fall synergistischen – pharmakologischen Effekt aufweisen. Jedoch kommt eine Salzbildung nur für ionisierbare Substanzen respektive Säuren und Basen in Frage. Während Co-Kristalle als Alternative für nicht-ionisierbare Substanzen dienen können, ist deren Herstellung nicht immer erfolgreich und neue Formulierungsstrategien werden notwendig. Deshalb wurde unter anderem die Entwicklung von 2D- und 3D-Druckverfahren in den letzten Jahrzehnten vorangetrieben und deren Relevanz für pharmazeutische Fragestellungen aufgezeigt. Die vielseitige Natur und kommerzielle Verfügbarkeit des 2D/3D-Drucks erlaubt eine dezentrale Produktion und ermöglicht eine flexible und patientenorienterte Medikamentenversorgung. Diese Dissertation beschäftigt sich vorrangig mit den theoretischen Hintergründen und den praktischen Anwendungsmöglichkeiten der Salzbildung in der pharmazeutischen Entwicklung eines potenziellen Wirkstoffes. Das erste Kapitel präsentiert den gegenwärtigen Stand der Technik zur Verwendung von niederschmelzenden ionischen Flüssigkeiten. Diese Erkenntnisse werden im Anschluss auf eine Untersuchung der Interaktionen des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffs Imatinib und den Bestandteilen der menschlichen Verdauungssäfte übertragen. Die Entwicklung neuartiger, antibiotisch wirksamer Gegenionen und deren potenzielle Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen mit Fluorchinolonen ist Gegenstand der letzten zwei Kapitel. Kapitel I beschreibt niederschmelzende ionische Flüssigkeiten in pharmazeutischen Formulierungen und führt deren Entwicklung in den letzten drei Jahrzehnten aus: Vom vielfältig anwendbaren, organischen Lösemittel für die chemische Synthese hin zur amorphen Darreichungsform. Das Kapitel gibt einen Überblick über die molekularen Strukturen und physikochemischen Eigenschaften verschiedener wirkstoffbeinhaltender, ionischer Flüssigkeiten. Hierbei werden die zugrundeliegenden Mechanismen dargelegt, was im Besonderen die rasche Auflösung, eine erhöhte Löslichkeit in wässrigen Medien sowie eine Beeinflussung der Permeation meint. Kapitel II überträgt die Beobachtung einer erhöhten Löslichkeit in Gegenwart eines organischen Gegenions auf den menschlichen Verdauungstrakt, in dem Taurocholat und Lecithin hauptverantworlich für die Solubilisierung von liphilen und schlecht wasserlöslichen Substanzen sind. Untersuchungen der Interaktion von Imatinib, einer schlecht wasserlöslichen, schwachen Base, mit simulierten, intestinalen Flüssigkeiten zeigten ein komplexes System aus Bestandteilen der intestinalen Flüssigkeit und dem Wirkstoff. Gemische aus Vesikel und Mizellen, die mithilfeeines Aggregationsassays untersucht wurden, zeigten, in Abhängigkeit von momentanen Wirkstoffkonzentrationen, Unterschiede in ihrer Größe sowie der molekularen Anordnung und Zusammensetzung. Zusammenfassend beschreibt dieses Kapitel die effektive Interaktion von schwachen Basen mit Taurocholat und Lecithin sowie eine Möglichkeit zur Minimierung von Rekristallisation und damit der Aufrechterhaltung von übersättigten Zuständen während der Wirkstoff den Verdauungstrakt passiert. Kapitel III befasst sich mit der Entwicklung neuartiger antibiotischer Gegenionen. Diese treiben möglicherweise die Weiterentwicklung von ionischen Flüssigkeiten mit optimierten physikochemischen Eigenschaften zu synergistischen Kombinationen aus zwei pharmakologisch aktiven Substanzen voran. Die natürlich vorkommende Anacardsäure, welche sich aus der Schale der Cashewnuss gewinnen lässt, hat eine Reihe von antibakteriellen, sauren Substanzen inspiriert, die sich allein in der Länge ihrer Alkylkette unterschieden. Physikochemische Eigenschaften, antibakterielle Aktivität, Inhibition des bakteriellen Biofilms sowie Zytotoxizität wurden untersucht und anschließend in vivo mittels Galleria mellonella-Modell beleuchtet. Diese Gruppe aus Anacardsäurederivaten ist synthetisch zugänglich, einfach chemisch modifizierbar und brachte zwei Substanzen mit vorteilhafter Aktivität und physikochemischen Eigenschaften zur weiteren Entwicklung hervor. Kapitel IV beschreibt die potenzielle Anwendung der Anacardsäurederivate in pharmazeutischen Formulierungen. Durch Salzbildung mit Fluorchinolon-Antibiotika sowie Nutzung neuerer Techniken, wie dem 2D/3D-Druck, wurden wirkstoffbedruckte Darreichungsformen hergestellt. Obwohl die Anacardsäurederivate vielversprechende physikochemische Eigenschaften zeigten, eigneten sie sich nicht für eine Salzbildung mit Fluorchinolonen. Trotzdem war es möglich Anacardsäurederivate allein oder in Kombination mit Ciprofloxacin auf Oberflächen zu drucken, wobei keine physische Inkompatibilität zwischen Wirkstoff und Matrix erkennbar war jedoch eine antibakterielle Wirkung gegen drei S. aureus Stämme gezeigt werden konnte. Abschließend stellte sich der Druck von Wirkstoffen, mit den untersuchten Techniken, als machbar heraus, wobei eine Weiterentwicklung des Prozesses sicherlich notwendig ist. Zusammenfassend stellt die Herstellung von niederschmelzenden, ionischen Flüssigkeiten, Salzen oder Co-Kristallen eine geeignete Strategie dar, die Löslichkeit schlecht wasserlöslicher Substanzen zu verbessern und deren physikochemische Eigenschaften zu optimieren. Das Gegenion kann dabei dazu beitragen den Wirkstoff zu solubilisieren, wobei es sehr wahrscheinlich ist, dass er auch mit dem komplexen mizellaren System des menschlichen Verdauungstrakts interagiert. Trotzdem ist eine routinemäßige Salzbildung nicht in allen Fällen zielführend und alternative Technologien müssen entwickelt werden, um die Herrausforderungen mit unvorteilhaften physikochemischen Eigenschaften zu meistern. Die beschriebenen 2D/3D-Druckverfahren bieten hierbei eine Produktion variabler und vielfältiger Darreichungsformen und erweitern den Gestaltungsraum für neuartige Wirkstoffentwicklungen.

In der Industrie gibt es für Phosphonate zunehmend mehr Anwendungsgebiete. Genutzt werden sie unter anderem bei der Öl- und Erdgasgewinnung, in der Baustoffindustrie und bei der Trinkwassergewinnung. Im Rahmen dieser Arbeit wurden aufgrund ihrer Relevanz für die Phosphonate 1-Hydroxyethan-(1,1-diphosphonsäure) HEDP, Amino-tris(methylenphosphon- säure) ATMP, Ethylendiamintetra-(metylenphosphonsäure) EDTMP und Diethylentriamin-penta(methylenphosphonsäure) DTPMP untersucht. Das Hauptziel dieser Arbeit war es, die Löslichkeitskonstanten von Calciumphosphonaten zu bestimmen. Die Bildung von Calciumphosphonat-Salzen wurde bei verschiedenen Bedingungen durchgeführt. Mit den gefällten und unterschiedlichen Calciumphosphonaten wurden die Löslichkeitsuntersuchungen durchgeführt. Die Gleichgewichtsproben wurden chemisch analysiert, um die Zusammensetzung dieser Verbindungen als Cax . Ly . nH2O zu ermitteln. Die Daten ermöglichten die Berechnung der Löslichkeitsprodukte der verschiedenen Calciumphosphonat-Salze. Die für die Berechnung notwendigen Dissoziations- und Komplexbildungskonstanten wurden ebenfalls in dieser Arbeit experimentell bestimmt. Hierzu wurde die pH-Potentiometrie angewandt. Die hier ermittelten Werte stimmen gut mit den Literaturwerten überein. Für DTPMP wurden die Stabilitätskonstanten der Ca-Komplexe erstmalig bestimmt. Im Fall von ATMP und EDTMP wurden Konstanten für erweitere Dissoziations- und Komplexbildungmodelle ermittelt.

Als Hilfsstoffe in der Arzneimittelentwicklung können Cyclodextrine und ihre Derivate aufgrund der Fähigkeit zur Bildung von Wirt-Gast-Komplexen mit organischen Molekülen zu unterschiedlichsten Zwecken verwendet werden. Ein Verständnis aller Einflussfaktoren auf die Komplexbildung wäre von großem Wert, weil man so gegebenenfalls vorab entscheiden könnte, ob ein Einsatz von Cyclodextrinen überhaupt in Betracht käme, und wenn ja, welches Cyclodextrin den beabsichtigten Effekt brächte. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe verschiedener Methoden Informationen zu den Einschlusskomplexen gesammelt, die natürliche Cyclodextrine mit einer Reihe typischer Arzneistoffmoleküle bilden. Als Modellsubstanzen wurden die Sulfonamide Sulfadiazin, Sulfadimidin, Sulfafurazol, Sulfaguanidin, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethoxazol, Sulfanilamid und Sulfathiazol gewählt. Aufgrund ihrer Molekülgröße bilden die gewählten Gäste in wässriger Lösung bevorzugt mit dem siebengliedrigen β-Cyclodextrin Komplexe, die Wechselwirkungen sind im Vergleich mit anderen Gastmolekülen jedoch relativ schwach. Im Rahmen von Löslichkeitsstudien wurden verschiedene Einflüsse (pH, Temperatur) auf die Komplexbildung in Lösung untersucht. Mit Hilfe von Van’t Hoff Plots wurden die thermodynamischen Größen der Komplexbildung bestimmt, wo das Phänomen der Enthalpie-Entropie-Kompensation beobachtet werden konnte. Die Stöchiometrie der Komplexe wurde unter anderem in Job’s Plots mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Die Komplexbildung geht im Fall der Sulfonamide meist nicht nur mit einer Löslichkeitssteigerung des Gastes, sondern auch des nur eingeschränkt wasserlöslichen β-Cyclodextrins einher. Dieser Effekt wurde bei verschiedenen pH-Werten quantifiziert und tritt bei allen Gastmolekülen, mit Ausnahme von Sulfathiazol, in vergleichbarem Umfang auf. Unter Ausnutzung dieses Phänomens kann je nach Gast eine Konzentration des Wirtes in Lösung erreicht werden, die ein Vielfaches seiner intrinsischen Löslichkeit beträgt. Sowohl in Lösung als auch im Feststoff wurde die Struktur der Einschlusskomplexe mit spektroskopischen Verfahren untersucht. ROESY-Spektren zeigten, dass die chemisch sehr ähnlichen Gastmoleküle teilweise erheblich von einander abweichende Positionen und Orientierungen in der Kavität des Cyclodextrins einnehmen. FTIR-Spektren fester Komplexzubereitungen unterstützen die detaillierteren NMR-Ergebnisse für die meisten Gäste. Ergänzend wurden mit Hilfe von molekularmechanischen Methoden theoretisch plausible Komplexstrukturen erstellt. Dabei wurde die Flexibilität der Cyclodextrinmoleküle und das mögliche Auftreten eines induced-fit durch die Generierung verschiedenartiger Konformere des β-Cyclodextrins in einer Molekulardynamikstudie berücksichtigt. In Dockingstudien (Autodock 3.0) wurde nach dem Bindungsmodus gesucht. Unter den Versuchsbedingungen dominieren Orientierungen, bei denen die aromatische Aminogruppe und die schwefelgebundenen Sauerstoffatome mit den Hydroxylgruppen des Wirtes Wasserstoffbrückenbindungen aufbauen können. Die resultierende Störung der intra- und intermolekularen Wechselwirkungen des Cyclodextrins stellt eine mögliche Erklärung der synergistischen Löslichkeitseffekte zwischen Wirt und Gast dar. Die gewonnenen Daten stellen eine Grundlage zur Charakterisierung der Komplexbildung von Sulfonamiden mit natürlichen Cyclodextrinen dar. Alle Modellsubstanzen wurden mit denselben Methoden untersucht, was eine vergleichende Betrachtung ermöglicht. Insgesamt wurde durch die Betrachtung einer so großen Gruppe an Modellsubstanzen ähnlicher chemischer Eigenschaften und Molekülstruktur ein Eindruck gewonnen, wie stark die Vorgänge bei der Komplexbildung mit Cyclodextrinen schon innerhalb einer relativ homogenen Gruppe variieren können. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Arbeit ist zu folgern, dass Vorhersagen zur Komplexbildung mit Cyclodextrinen anhand von Untersuchungen mit vergleichbaren Modellsubstanzen nicht endgültig zu treffen sind, sondern immer von einem vom Gastmolekül abhängigen Einzelfall auszugehen ist. / Cyclodextrins and their derivatives with their ability to form host-guest-complexes with organic molecules can be applied for various purposes in drug development. Understanding all effects on complex formation one could be able to predict if the use of cyclodextrins is indicated and which cyclodextrin is appropriate. In this thesis various methods were applied to gather information about complexes formed by natural cyclodextrins and a set of typical drug molecules. Sulfa drugs - sulfadiazine, sulfadimidine, sulfafurazole, sulfaguanidine, sulfamerazine, sulfameter, sulfamethoxazole, sulfanilamide and sulfathiazole - were chosen as model substances. Owing to their molecular size these guests form complexes preferably with β-cyclodextrin in aqueous solution. The interactions are relatively weak compared with other guest molecules. Phase solubility analysis was used to investigate several effects (pH, temperature) on complexation in solution. The thermodynamic parameters for the complexation were derived from linear van’t Hoff plots which indicate the presence of the enthalpy-entropy-compensation phenomenon. The complex stoichiometry was derived amongst others from Job’s plots employing 1H-NMR-spectroscopy. For most sulfa drugs complexation not only results in a solubility enhancement of the guest, but also increases the low intrinsic solubility of β-cyclodextrin itself. This effect was quantified at several pH values. It is of comparable extent for all guest molecules with exception of sulfathiazole. Making use of the described phenomenon one can achieve β-cyclodextrin concentrations many times higher than its intrinsic solubility in solution. The structure of the inclusion complexes was examined in solution and in the solid state using the means of spectroscopy. ROESY spectra of some model substances show that the chemically related molecules occupy considerably different positions and orientations inside the cyclodextrin’s cavity. FTIR spectra of solid complex formulations support the more detailed NMR-results in most cases. In addition, theoretical structures for the inclusion complexes were created by molecular mechanics. Cyclodextrin flexibility and a possible ‘induced-fit’ were simulated by generating multiple conformations of β-cyclodextrin by molecular dynamics. Docking experiments were carried out in order to characterize the inclusion mode of the sulfonamides. Under the experimental conditions we observed those orientations to be predominant where the aromatic amino group and the oxygen atoms of the sulfonamide are able to establish H-bonds to the host’s hydroxyl groups. The resulting disturbance of the intermolecular and intramolecular H-bonds of β-cyclodextrin is one possible explanation for the synergistic solubility effects between host and guest. The data obtained forms a foundation for the characterization of the complexation process of sulfonamides and natural cyclodextrins. All model substances were investigated applying the same methods allowing a comparative interpretation. Overall, studying a larger group of model substances of similar chemical properties und molecular structure showed the variations of the inclusion process even in such a homogenous group of guests. The results of this thesis make it obvious that predictions concerning complex formation with cyclodextrins are not possible by considering investigations of related model substances. Instead, complex formation should always be regarded as an individual case.

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden die Wechselwirkungen zwischen natürlichen Cyclodextrinen und den Substanzen Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Flurbiprofen, Felbinac und Fenbufen aus der Gruppe der nichtsteroidalen Antiphlogistika charakterisiert. Ausgehend davon sollte beurteilt werden, ob anhand der Grundstruktur oder der funktionellen Gruppen eines Gastes vorhergesagt werden kann, in welchem Ausmaß solche Wechselwirkungen auftreten und welche Struktur die sich bildenden Komplexe aufweisen. Alle Substanzen weisen die stärksten Wechselwirkungen in wässriger Lösung mit β-Cyclodextrin auf. Lediglich Flurbiprofen bildet auch mit γ-Cyclodextrin in größerem Umfang Komplexe. Für die Mehrzahl der Gastmoleküle werden Isothermen vom Bs-Typ, für Fenbufen und Naproxen hingegen A-Typ-Isothermen erhalten. Durch die gute Löslichkeit der Komplexe kann eine deutliche Löslichkeitssteigerung für diese beiden Gastmoleküle in Wasser erreicht werden. Der Vorgang der Komplexbildung ist für alle Gastsubstanzen ein spontan ablaufender Prozess. Die Assoziationskonstanten K1:1 bei 25°C bewegen sich zwischen 1000 M-1 und 5000 M-1, für Flurbiprofen beträgt sie etwa 14000 M-1 und für Ibuprofen sogar über 40000 M-1. Eine Betrachtung des Oktanol-Wasser-Verteilungskoeffizienten legt nahe, dass die Lipophilie der Gastmoleküle eine entscheidende Größe für das Ausmaß der Komplexbildung darstellen könnte. Eine Untersuchung bei variierenden pH-Werten zeigte, dass steigende pH-Werte und ein damit erhöhter Dissoziationsgrad der Gastmoleküle durchgehend zu abnehmenden Assoziationskonstanten führten. Löslichkeitsstudien bei verschiedenen Temperaturen zeigten entgegen des erwarteten Absinkens der Assoziationskonstanten mit steigender Temperatur keine eindeutige Tendenz. Für Naproxen und Ketoprofen konnten lineare Van’t Hoff Plots erstellt werden. Kalorimetrische Versuche lieferten für Ibuprofen ergänzende Werte für die Assoziationskonstante und die Gibbs’sche Freie Enthalpie, die mit den Ergebnissen der Löslichkeitsstudien vergleichbar waren. Danach ist die Komplexbildung für diese Stoffe enthalpie- und entropiegetrieben. Job’s Plots deuten auf eine Stöchiometrie von 1:1 für Ibuprofen, Flurbiprofen und Felbinac hin. Obwohl es in der Literatur Hinweise darauf gibt, dass für die anderen Moleküle dieselbe Stöchiometrie vorliegt, sind nach den Ergebnissen auch Komplexe höherer Ordnung möglich. Mit Hilfe von Docking-Studien konnten plausible Komplexstrukturen erhalten werden. Sie deuten auf das Auftreten eines Induced-Fit’s des Cyclodextrins und die Ausbildung von intermolekularen Wasserstoffbrückenbindungen hin. Verschiedene Techniken wurden angewendet, um feste Komplexzubereitungen herzustellen, um weitere Informationen über die gebildeten Komplexe im festen Zustand zu erhalten. Mittels thermoanalytischer Verfahren wurde versucht, den im Cyclodextrin eingeschlossenen Gastmolekülanteil zu bestimmen. In lyophilisierten Lösungen lag der noch als ungebunden detektierbare Wirkstoffanteil meistens am niedrigsten. FT-IR-Spektren der Komplexzubereitungen und ihrer physikalischen Mischungen zeigten, dass auch im festen Zustand meist Einschlusskomplexe gebildet werden, bei denen der aromatische Teil des Gastes und die Carbonylgruppe in der Cyclodextrinkavität lokalisiert sind. Lediglich Felbinac weist ein davon abweichendes Verhalten auf. Diese Erkenntnisse werden meist durch die Ergebnisse der zweidimensionalen 1H-NMR-Studien bestätigt, die Einblick in die Komplexstruktur im wässrigen Medium gewährten. Hier nehmen die Modellsubstanzen verschiedene Orientierungen in der Cyclodextrinkavität ein. Möglicherweise liefern diese einen Erklärungsansatz für das besondere Verhalten der Gastmoleküle Naproxen und Fenbufen in den Löslichkeitsstudien. Die Carboxylgruppe nimmt eine Position ein, in der eine Störung der intramolekularen Wasserstoffbrückenbindungen des Cyclodextrins möglich wird, was für die erhöhte Löslichkeit des Wirtes verantwortlich sein könnte. Insgesamt hat sich gezeigt, dass die Grundstruktur und die funktionellen Gruppen des Gastmoleküls erheblichen Einfluss auf die Struktur und die Eigenschaften ihrer Cyclodextrinkomplexe und auf die Stärke der Wechselwirkung zwischen Wirt und Gast haben. Die Lipophilie der Gastmoleküle scheint zudem eine tragende Rolle zu spielen. Da die Ausprägung der Komplexbildung somit eine Summe aus vielen Einzelfaktoren ist, können Vorhersagen für ein vorliegendes System nur unter erheblichen Einschränkungen getroffen werden und es gilt, immer den Einzelfall zu betrachten. / In this thesis various analytical methods were applied to characterise the interactions between natural cyclodextrins and the nonsteroidal anti-inflammatory drugs ibuprofen, ketoprofen, naproxen, flurbiprofen, felbinac, and fenbufen. The results were analyzed in order to find out, if predictions for the extent of the association and structure of the formed complexes can be deduced from the basic structure or the functional groups of the guest. Solubility determination showed that all model substances – particularly the biphenyl derivatives – are of extreme low solubility in water. First of all, complex formation of the three natural cyclodextrins and the model substances in aqueous solution was investigated. All guests preferably form complexes with β-cyclodextrin. Only flurbiprofen gains a notable solubility enhancement by addition of γ-cyclodextrin. For the majority of the model substances a BS-isotherm is obtained while fenbufen and naproxen exhibit A-type isotherms. From this, a distinct solubility enhancement can be achieved for the latter guests in solution. For the whole group complex formation is a spontaneous process. Their association constants at 25°C range from 1000 to 5000 M-1, for flurbiprofen up to 14000 M-1 and for ibuprofen even over 40000 M-1. A correlation of drug partition coefficient and association constants seems to imply that guest polarity could be an important factor for the extent of the inclusion process. Complex formation was investigated at several pH values. Increasing pH values and thus a higher degree of acid dissociation consequently led to decreasing complexation constants. Phase-solubility analysis at different temperatures showed unexpectedly no uniform tendency in the association constants. For naproxen and ketoprofen linear Van’t Hoff plots could be obtained. In addition, calorimetric studies provided thermodynamic data comparable to phase-solubility analysis for ibuprofen. From there complex formation with these guests is driven both by enthalpy and entropy. Job’s plots by NMR spectroscopy indicate a 1:1 complex stoichiometry for ibuprofen, flurbiprofen and felbinac. Although the same composition can be found for the other molecules in literature the formation of higher order complexes seems to be possible. Docking studies were applied to develop a molecular modeling procedure for the prediction of complex formation. Plausible molecular arrangements were derived indicating an induced fit of the cyclodextrin and possibly intermolecular hydrogen bonding. Several techniques were applied to obtain solid complex preparations in order to gather additional information about the formed complexes in the solid state. Thermal analysis was used for the determination of the inclusion yield. The lowest fraction of free guest was observed in freeze dried solutions. For fenbufen and naproxen the determination was not successful probably caused by changes in cristallinity. FT-IR spectra of the solid complex preparations and physical mixtures indicated the inclusion of the guest’s aromatic part and carbonyl group into the cavity except for felbinac. In most cases these findings are supported by twodimensional NMR-spectra. Here the guest molecules occupy variable orientations inside the cyclodextrin cavity. From the results one can deduce possible explanations for the unusual form of the phase solubility isotherms of naproxen and fenbufen. The carboxylic acid group is positioned possibly allowing a disturbance of the cyclodextrins intramolecular hydrogen binding system and thus causing an increased solubility of the host. To summarize, the basic structure and functional groups of the guest molecule are of particular importance for the structure and the properties of the complexes formed with cyclodextrins and for the extent of the host guest interactions. Possibly the lipophilicity of the guest molecules can be applied for a vague estimation of attraction. As complex formation is driven by a diversity of different factors predictions for a system are only possible under certain limitations. Complex formation should always be regarded as a single case. A general decision for or against the application of cyclodextrins is not feasible.

Um die Wirtschaftlichkeit von Solarkraftwerken zu verbessern, sollte geprüft werden, inwieweit eine geschmolzene Mischung aus Natriumchlorid und Aluminiumchlorid als Wärmetransportflüssigkeit in Frage kommt. Aufgrund der Hydrolyseempfindlichkeit solcher Schmelzen kommt es durch Einwirkung von Wasser zur Bildung von Chlorwasserstoff sowie Aluminiumoxidchloriden, die in einem geschlossenen System zu einem Druckanstieg bzw. Ausfällungen führen können. Der Gesamtdruck über schwach basischen NaCl-AlCl3-Schmelzen wird durch eine hohe HCl-Löslichkeit herabgesetzt, sodass aus der Bilanz heraus ein Hydrolysegrad von ca. 50 % angenommen werden kann. Für die wassermengenabhängige Verfolgung des Druckes diente eine statische Methode mit einem Drucksensor. Der Oxidgehalt wurde voltammetrisch durch Titration mit TaCl5 und die HCl-Löslichkeit durch eine Elutionsmethode ermittelt. Für Informationen zum Lösungszustand der Hydrolyseprodukte wurden 1H- und 27Al-NMR-Spektren von hydrolysierten Schmelzen aufgenommen.

In der Industrie gibt es für Phosphonate zunehmend mehr Anwendungsgebiete. Genutzt werden sie unter anderem bei der Öl- und Erdgasgewinnung, in der Baustoffindustrie und bei der Trinkwassergewinnung. Im Rahmen dieser Arbeit wurden aufgrund ihrer Relevanz für die Phosphonate 1-Hydroxyethan-(1,1-diphosphonsäure) HEDP, Amino-tris(methylenphosphon- säure) ATMP, Ethylendiamintetra-(metylenphosphonsäure) EDTMP und Diethylentriamin-penta(methylenphosphonsäure) DTPMP untersucht. Das Hauptziel dieser Arbeit war es, die Löslichkeitskonstanten von Calciumphosphonaten zu bestimmen. Die Bildung von Calciumphosphonat-Salzen wurde bei verschiedenen Bedingungen durchgeführt. Mit den gefällten und unterschiedlichen Calciumphosphonaten wurden die Löslichkeitsuntersuchungen durchgeführt. Die Gleichgewichtsproben wurden chemisch analysiert, um die Zusammensetzung dieser Verbindungen als Cax . Ly . nH2O zu ermitteln. Die Daten ermöglichten die Berechnung der Löslichkeitsprodukte der verschiedenen Calciumphosphonat-Salze. Die für die Berechnung notwendigen Dissoziations- und Komplexbildungskonstanten wurden ebenfalls in dieser Arbeit experimentell bestimmt. Hierzu wurde die pH-Potentiometrie angewandt. Die hier ermittelten Werte stimmen gut mit den Literaturwerten überein. Für DTPMP wurden die Stabilitätskonstanten der Ca-Komplexe erstmalig bestimmt. Im Fall von ATMP und EDTMP wurden Konstanten für erweitere Dissoziations- und Komplexbildungmodelle ermittelt.