Resumo: A incidência do câncer de pele vem aumentando anualmente em homens e em mulheres, tornando-se grave problema se Saúde Pública mundial. Diversos são os fatores que influenciam a formação dos tumores, sendo a radiação ultravioleta um dos principais responsáveis, que vem elevando seu índice graças à redução da camada de ozônio. Ainda assim o câncer de pele poderia ser evitado se as medidas de prevenção fossem tomadas a tempo, como a fotoproteção, cuidados com os horários de exposição ao sol e a detecção precoce dos tumores. Os avanços científicos e tecnológicos têm proporcionado novas abordagens para o desenvolvimento de agentes antineoplásicos e o direcionamento de fármacos a locais de ação específicos, gerando maior eficácia dos tratamentos. Nesta linha, a principal proposta deste trabalho envolve a possibilidade de conjugar as propriedades do fotoprotetor salicilato de octila com a do antineoplásico 5-fluoruracila, por meio do processo de latenciação. Para tanto foi obtido o pró-fármaco succinil octil salicilato de 5- fluoruracila (SOSFlu), a partir de duas etapas sintéticas, cujos compostos foram caracterizados por meio da determinação da faixa de fusão, cromatografia em camada delgada, análises espectroscópicas de infravermelho, de ressonância magnética nuclear de 13C e 1H, determinação dos coeficientes de extinção molar e de partição. Tendo o SOSFlu apresentado melhores valores de coeficientes de extinção molar e de partição em relação ao fotoprotetor salicilato de octila e ao antineoplásico 5-fluoruracila, espera-se que apresente maior efetividade para proteger a pele contra a radiação ultravioleta e maior permeabilidade cutânea. / Abstract: The incidence of the skin cancer comes increasing annually in men and in women, becoming a serious problem if world Public Health. Several they are the factors that influence the formation of the tumors, being the ultraviolet radiation responsible one of the main ones that comes elevating its index thanks to the reduction of the layer of ozone. Nevertheless the skin cancer could be avoided the prevention measures they were taken on time, as the sunscreem, cares with the schedules of exhibition in the sun and the precocious detection of the tumors. The scientific and technological progresses have been providing new bording for the development of agents antineoplasic and the drug delivery to specific action places, generating larger effectiveness of the treatments. In this line, the main proposal of this work involves the possibility to conjugate the property of the sunscreem octil salicilate with an antineoplasic 5-fluoruracil, by means of the latentiation process. For so much it was obtained pro-drug succinoil octil salicilate of 5-fluoruracil derived of the octil salicilate and 5- fluoruracil, starting from two synthetic stages, whose compositions were characterized by means of analyses IR spectra, melting point determination, thin layer chromatography and 13C and 1H MNR, extinction molar coefficient and partition coefficient. Tends SOSFlu presented better values of coefficients of extinction molar and of partition in relation to the sunscreen octil salicilate and to the antineoplasic 5-fluoruracil, it is waited that presents larger effectiveness to protect the skin against the ultraviolet radiation and larger cutaneous permeability. / Orientador: Luis Vitor Silva Sacramento / Coorientador: Márcia da Silva / Banca: Veni Maria Andres Felli / Banca: Maria Luiza Cruz / Mestre

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:24:11Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-08-17Bitstream added on 2014-06-13T19:48:18Z : No. of bitstreams: 1 zambrano_vf_me_arafcf.pdf: 924377 bytes, checksum: a7e1fa08a4f4d40ea755014baa9b09cd (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / A incidência do câncer de pele vem aumentando anualmente em homens e em mulheres, tornando-se grave problema se Saúde Pública mundial. Diversos são os fatores que influenciam a formação dos tumores, sendo a radiação ultravioleta um dos principais responsáveis, que vem elevando seu índice graças à redução da camada de ozônio. Ainda assim o câncer de pele poderia ser evitado se as medidas de prevenção fossem tomadas a tempo, como a fotoproteção, cuidados com os horários de exposição ao sol e a detecção precoce dos tumores. Os avanços científicos e tecnológicos têm proporcionado novas abordagens para o desenvolvimento de agentes antineoplásicos e o direcionamento de fármacos a locais de ação específicos, gerando maior eficácia dos tratamentos. Nesta linha, a principal proposta deste trabalho envolve a possibilidade de conjugar as propriedades do fotoprotetor salicilato de octila com a do antineoplásico 5-fluoruracila, por meio do processo de latenciação. Para tanto foi obtido o pró-fármaco succinil octil salicilato de 5- fluoruracila (SOSFlu), a partir de duas etapas sintéticas, cujos compostos foram caracterizados por meio da determinação da faixa de fusão, cromatografia em camada delgada, análises espectroscópicas de infravermelho, de ressonância magnética nuclear de 13C e 1H, determinação dos coeficientes de extinção molar e de partição. Tendo o SOSFlu apresentado melhores valores de coeficientes de extinção molar e de partição em relação ao fotoprotetor salicilato de octila e ao antineoplásico 5-fluoruracila, espera-se que apresente maior efetividade para proteger a pele contra a radiação ultravioleta e maior permeabilidade cutânea. / The incidence of the skin cancer comes increasing annually in men and in women, becoming a serious problem if world Public Health. Several they are the factors that influence the formation of the tumors, being the ultraviolet radiation responsible one of the main ones that comes elevating its index thanks to the reduction of the layer of ozone. Nevertheless the skin cancer could be avoided the prevention measures they were taken on time, as the sunscreem, cares with the schedules of exhibition in the sun and the precocious detection of the tumors. The scientific and technological progresses have been providing new bording for the development of agents antineoplasic and the drug delivery to specific action places, generating larger effectiveness of the treatments. In this line, the main proposal of this work involves the possibility to conjugate the property of the sunscreem octil salicilate with an antineoplasic 5-fluoruracil, by means of the latentiation process. For so much it was obtained pro-drug succinoil octil salicilate of 5-fluoruracil derived of the octil salicilate and 5- fluoruracil, starting from two synthetic stages, whose compositions were characterized by means of analyses IR spectra, melting point determination, thin layer chromatography and 13C and 1H MNR, extinction molar coefficient and partition coefficient. Tends SOSFlu presented better values of coefficients of extinction molar and of partition in relation to the sunscreen octil salicilate and to the antineoplasic 5-fluoruracil, it is waited that presents larger effectiveness to protect the skin against the ultraviolet radiation and larger cutaneous permeability.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2002-12-11Bitstream added on 2014-06-13T18:58:37Z : No. of bitstreams: 1 silva_ata_me_arafcf.pdf: 1466506 bytes, checksum: 040682b6dc8208acdea98eaa94ab4736 (MD5) / Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole).

Orientador: Chung Man Chin / Banca: Wagner Vilegas / Banca: Antonio Carlos Pizzolitto / Resumo: Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes. Dentre tais compostos encontra-se o metronidazol, um antimicrobiano de amplo espectro, largamente utilizado no mercado brasileiro, que possui atividade mutagênica para bactérias e sistemas eucariontes primitivos, e que em doses terapêuticas produz dano no DNA de linfócitos circulantes. Com a finalidade de reduzir os efeitos tóxicos, os processos de modificação molecular são amplamente utilizados. Entre eles, merece destaque a latenciação, definida como a transformação do fármaco em forma de transporte inativo (pró-fármaco) que, in vivo, sofre biotransformação, liberando a porção ativa no local de ação ou próximo dele. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter pró-fármacos de metronidazol e estudar a influência desta modificação molecular na atividade mutagênica. Para tanto foram sintetizados os compostos: ácido 4-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-4-oxobutanóico (A), ácido 5-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-5-oxopentanóico (B), ácido {2-[2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi]-2-oxoetóxi} acético (C) e ácido [2-(2-metil-5-nitro-1H-imidazol-1-il)etóxi] acético (D), os quais foram submetidos ao teste de Ames para avaliar seus potenciais mutagênicos. Os resultados demostraram que todos os compostos sintetizados mostraram significativa redução de tal efeito quando comparados ao fármaco matriz (metronidazol). / Abstract: In therapeutic, each drug produces several effects, but usually, just one is associate to the primary objective of the drug therapy, and the secondary effects are referred as undesirable. In compounds with nitrogroups, one of these effects is mutagenicity, which is related with metaplasias genesis, carcinomas and in the promotion of bacterial resistance strain. One of such compound is metronidazole, an antimicrobial with wide spectrum, broadly used in the Brazilian market, that has possesses mutagen activity for bacteria and primitive systems, and that in therapeutic doses produces DNA damage in circulating lynphocytes. With the purpose to reduce the toxic effects, the processes of molecular modification are used thoroughly. Among them, latentiation, defined as the transformation of the drug in a inactive transport form (prodrug) that, in vivo, after enzimatic clevage, release the active portion in situ. In this way, the objective of this research was to obtain metronidazole prodrugs, and study the molecular modification on mutagen activity. Were synthesized the compounds: 4-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-4-oxobutanoic acid (A), 5-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-5-oxopentanoic acid (B), {2-[2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi]-2-oxoetoxic}acetic acid (C) and [2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)etoxi] acetic acid (D). Mutagenic activity were evaluated by Ames test and the results showed that all synthetsized compounds decreased mutagenic effect when compared to the main drug (metronidazole). / Mestre

INTRODUÇÃO: A doença de Chagas e a leishmaniose são doenças tropicais supernegligenciadas, que afetam regiões de extrema pobreza. Os fármacos disponíveis para estas duas doenças são escassos, de eficácia limitada, de alta toxicidade e suscitam casos de resistência. OBJETIVO: Considerando-se a necessidade de desenvolvimento de novos agentes antichagásicos e leishmanicidas, a importância da latenciação no aprimoramento de fármacos/compostos bioativos e a versatilidade de transportadores dendriméricos, o objetivo deste trabalho foi a síntese de pró-fármacos dendriméricos de primeira geração de 3-hidroxiflavona, composto que apresenta potencial atividade tripanomicida e leishmanicida. Desta forma, pretendeu-se obter liberação controlada, melhora da permeabilidade, toxicidade reduzida e aumento da eficácia deste agente bioativo. MATERIAL E MÉTODOS: Para a obtenção desses dendrímeros empregaram-se as abordagens divergente e convergente, compostas por várias etapas de síntese com reações de proteção, desproteção e acoplamentos. RESULTADOS E DISCUSSÃO: A abordagem convergente apresentou problemas sintéticos, devido à instabilidade dos derivados contendo 3-hidroxiflavona nas diferentes condições reacionais e de purificação testadas. No entanto, há indícios da síntese dos pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, mas esses compostos apresentam-se impuros. Devido a essa instabilidade e a dificuldade de purificação na abordagem convergente, optou-se pela síntese divergente, no qual o composto bioativo é acoplado na etapa final. Os estudos sintéticos mostraram a obtenção dos intermediários puros formados pelos focos centrais propano- e hexano-diamina acoplados ao ácido málico protegido. CONCLUSÃO: Há indicativos da obtenção de pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, ainda que impuros. As maiores dificuldades encontradas foram a purificação e a estabilidade dos compostos obtidos. / INTRODUCTION: Chagas\' disease and leishmaniasis are super neglected tropical diseases that affect primarily areas of extreme poverty. The drugs available for these diseases are scarce and of limited effectiveness, toxic and rouse resistance. OBJECTIVE: Considering that the development of new antichagasic and leishmanicide agents are urgently needed, the importance of prodrug design to the improvement of drugs and bioactive compounds and the versatility of dendrimers as drug carriers, the objective of this work was the synthesis of dendrimer prodrug of 3-hydroxyflavone, which shows potential antichagasic and leishmanicide activities. Thus, we intended to obtain controlled release, improvement of the permeability, reduction of the toxicity and increase of efficacy of this bioactive agent. MATERIAL AND METHODS: Convergent and divergent approaches have been used to synthesize those compounds. Synthetic steps consist of protection, deprotection and coupling reactions. RESULTS AND DISCUSSION: The convergent approach presented problems due to the instability of the 3-hydroxyflavone derivatives, in different reaction and purification conditions. However, there is evidence of the synthesis of dendrimer prodrugs, though still impure. Due to instability and purification difficulty of intermediate, we performed the divergent synthesis. We obtained the pure intermediates composed by cores propanediamine and hexanediamine coupled to the protected malic acid as spacer group. CONCLUSION: Synthetic studies suggested the synthesis of dendrimer prodrugs, although impure. The greatest difficulties were the purification and the instability of compounds.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:33:29Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2008-08-08Bitstream added on 2014-06-13T19:23:28Z : No. of bitstreams: 1 silva_ata_dr_arafcf.pdf: 3958345 bytes, checksum: 6d80375ad8094ebf62f8c7c4ac0cc406 (MD5) / Universidade Estadual Paulista (UNESP) / O Helicobacter pylori é uma bactéria de distribuição mundial e estima-se que 50% ou mais da população mundial já está infectada por este microrganismo, sendo uma das infecções mais comuns do mundo. A infecção pelo H. pylori está associada a maioria dos casos de gastrite crônica, úlceras (gástrica e duodenal) e câncer gástrico, sendo crescente o número de novas cepas resistentes. Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos indesejáveis é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes incluindo de H. pylori. Dentre tais compostos encontram-se os derivados nitroimidazólicos (metronidazol e secnidazol), antimicrobianos de amplo espectro, muito utilizados no mercado brasileiro inclusive para o tratamento dessas infecções. Sendo assim, o desenvolvimento de novos fármacos por meio de síntese orgânica, modificando a estrutura molecular dos mesmos com base em alvos celulares específicos, pode resultar na: melhora das propriedades farmacológicas e redução da toxicidade dos novos compostos. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter derivados de metronidazol, secnidazol e tiouréia, com atividade contra o Helicobacter pylori. Para tanto foram sintetizados os compostos: monosuccinato de metronidazol, (S1) ácido 4-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-4-oxobutanóico; (S2) ácido {2-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-2-oxoetóxi} acético; (S3) ácido 5-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-5-oxopentanóico; e (MST) ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. Os resultados dos ensaios “in vivo”... / The Helicobacter pylori is a bacteria of world distribution and it is considered that 50% or more of the world population it is already infected by this microrganism, being one of the infections more common of the world. The H. pylori infection is associated with most of the cases of chronic gastritis, gastric ulcers, duodenal ulcers and gastric cancer, being growing the number of new resistant strain. In therapeutics, each drug produces a series of effects, being usually, just an associate to the primary objective of the phamacotherapy and all the secondary effects referred as undesirable. To nitrogroups componds, one of these effects is the mutagenicity, which is related with genesis of the metaplasias, carcinomas and in the promotion of the appearance of resistant bacterial strain including H. pylori. Between such compounds are the nitroimidazoles (metronidazole and secnidazole), antimicrobial of wide spectrum, broadly used in the Brazilian market for the treatment of those infections. Being like this, the development of new antimicrobial agents by means of organic synthesis, modifying the molecular structure of the same ones with base in specific cellular target, can result in the: improvement of the pharmacology properties and toxicity reduction of the new compounds. In that sense, the objective of this study went obtain compounds starting from metronidazole, secnidazole and thiouréia, with activity against the Helicobacter pylori. For so much the compositions were synthesized: metronidazole monossuccinate, (S1) 4-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-4-oxobutanoic acid; (S2) {2-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethoxy}acetic acid; (S3) 5-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-5-oxopentanoic acid; and (MST) acid 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. The results of the in vivo assay ...(Complete abstract click electronic access below)

Resumo: O Helicobacter pylori é uma bactéria de distribuição mundial e estima-se que 50% ou mais da população mundial já está infectada por este microrganismo, sendo uma das infecções mais comuns do mundo. A infecção pelo H. pylori está associada a maioria dos casos de gastrite crônica, úlceras (gástrica e duodenal) e câncer gástrico, sendo crescente o número de novas cepas resistentes. Em terapêutica, cada fármaco produz uma série de efeitos, sendo usualmente, apenas um associado ao objetivo primário da farmacoterapia e todos os efeitos secundários referidos como indesejáveis. Para compostos contendo nitrogrupos, um destes efeitos indesejáveis é a mutagenicidade, a qual está relacionada com a gênese de metaplasias, carcinomas e na promoção do surgimento de cepas bacterianas resistentes incluindo de H. pylori. Dentre tais compostos encontram-se os derivados nitroimidazólicos (metronidazol e secnidazol), antimicrobianos de amplo espectro, muito utilizados no mercado brasileiro inclusive para o tratamento dessas infecções. Sendo assim, o desenvolvimento de novos fármacos por meio de síntese orgânica, modificando a estrutura molecular dos mesmos com base em alvos celulares específicos, pode resultar na: melhora das propriedades farmacológicas e redução da toxicidade dos novos compostos. Nesse sentido, o objetivo deste trabalho foi obter derivados de metronidazol, secnidazol e tiouréia, com atividade contra o Helicobacter pylori. Para tanto foram sintetizados os compostos: monosuccinato de metronidazol, (S1) ácido 4-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-4-oxobutanóico; (S2) ácido {2-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-2-oxoetóxi} acético; (S3) ácido 5-[1-metil-2-(2-metil-5-nitro-imidazoil)etóxi]-5-oxopentanóico; e (MST) ácido 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. Os resultados dos ensaios "in vivo" ...(Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The Helicobacter pylori is a bacteria of world distribution and it is considered that 50% or more of the world population it is already infected by this microrganism, being one of the infections more common of the world. The H. pylori infection is associated with most of the cases of chronic gastritis, gastric ulcers, duodenal ulcers and gastric cancer, being growing the number of new resistant strain. In therapeutics, each drug produces a series of effects, being usually, just an associate to the primary objective of the phamacotherapy and all the secondary effects referred as undesirable. To nitrogroups componds, one of these effects is the mutagenicity, which is related with genesis of the metaplasias, carcinomas and in the promotion of the appearance of resistant bacterial strain including H. pylori. Between such compounds are the nitroimidazoles (metronidazole and secnidazole), antimicrobial of wide spectrum, broadly used in the Brazilian market for the treatment of those infections. Being like this, the development of new antimicrobial agents by means of organic synthesis, modifying the molecular structure of the same ones with base in specific cellular target, can result in the: improvement of the pharmacology properties and toxicity reduction of the new compounds. In that sense, the objective of this study went obtain compounds starting from metronidazole, secnidazole and thiouréia, with activity against the Helicobacter pylori. For so much the compositions were synthesized: metronidazole monossuccinate, (S1) 4-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-4-oxobutanoic acid; (S2) {2-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethoxy}acetic acid; (S3) 5-[1-methyl-2-(2-methyl-5-nitro-1H-imidazol-1-yl)ethoxy]-5-oxopentanoic acid; and (MST) acid 4-[(aminocarbonotioil)amino]-4-oxobutanóico. The results of the "in vivo" assay ...(Complete abstract click electronic access below) / Orientador: Chung Man Chin / Coorientador: Taís Maria Bauab / Banca: Adelia Emilia de Almeida / Banca: Clarice Queico Fujimura Leite / Banca: Antonio Gilberto Ferreira / Banca: Carlos Henrique Gomes Martins / Doutor

INTRODUÇÃO: A doença de Chagas e a leishmaniose são doenças tropicais supernegligenciadas, que afetam regiões de extrema pobreza. Os fármacos disponíveis para estas duas doenças são escassos, de eficácia limitada, de alta toxicidade e suscitam casos de resistência. OBJETIVO: Considerando-se a necessidade de desenvolvimento de novos agentes antichagásicos e leishmanicidas, a importância da latenciação no aprimoramento de fármacos/compostos bioativos e a versatilidade de transportadores dendriméricos, o objetivo deste trabalho foi a síntese de pró-fármacos dendriméricos de primeira geração de 3-hidroxiflavona, composto que apresenta potencial atividade tripanomicida e leishmanicida. Desta forma, pretendeu-se obter liberação controlada, melhora da permeabilidade, toxicidade reduzida e aumento da eficácia deste agente bioativo. MATERIAL E MÉTODOS: Para a obtenção desses dendrímeros empregaram-se as abordagens divergente e convergente, compostas por várias etapas de síntese com reações de proteção, desproteção e acoplamentos. RESULTADOS E DISCUSSÃO: A abordagem convergente apresentou problemas sintéticos, devido à instabilidade dos derivados contendo 3-hidroxiflavona nas diferentes condições reacionais e de purificação testadas. No entanto, há indícios da síntese dos pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, mas esses compostos apresentam-se impuros. Devido a essa instabilidade e a dificuldade de purificação na abordagem convergente, optou-se pela síntese divergente, no qual o composto bioativo é acoplado na etapa final. Os estudos sintéticos mostraram a obtenção dos intermediários puros formados pelos focos centrais propano- e hexano-diamina acoplados ao ácido málico protegido. CONCLUSÃO: Há indicativos da obtenção de pró-fármacos dendriméricos de 3-hidroxiflavona, ainda que impuros. As maiores dificuldades encontradas foram a purificação e a estabilidade dos compostos obtidos. / INTRODUCTION: Chagas\' disease and leishmaniasis are super neglected tropical diseases that affect primarily areas of extreme poverty. The drugs available for these diseases are scarce and of limited effectiveness, toxic and rouse resistance. OBJECTIVE: Considering that the development of new antichagasic and leishmanicide agents are urgently needed, the importance of prodrug design to the improvement of drugs and bioactive compounds and the versatility of dendrimers as drug carriers, the objective of this work was the synthesis of dendrimer prodrug of 3-hydroxyflavone, which shows potential antichagasic and leishmanicide activities. Thus, we intended to obtain controlled release, improvement of the permeability, reduction of the toxicity and increase of efficacy of this bioactive agent. MATERIAL AND METHODS: Convergent and divergent approaches have been used to synthesize those compounds. Synthetic steps consist of protection, deprotection and coupling reactions. RESULTS AND DISCUSSION: The convergent approach presented problems due to the instability of the 3-hydroxyflavone derivatives, in different reaction and purification conditions. However, there is evidence of the synthesis of dendrimer prodrugs, though still impure. Due to instability and purification difficulty of intermediate, we performed the divergent synthesis. We obtained the pure intermediates composed by cores propanediamine and hexanediamine coupled to the protected malic acid as spacer group. CONCLUSION: Synthetic studies suggested the synthesis of dendrimer prodrugs, although impure. The greatest difficulties were the purification and the instability of compounds.

A doença de Chagas, parasitose endêmica causada pelo Trypanosoma cruzi, se apresenta como grande causa de morbimortalidade, afetando cerca de 18 milhões de pessoas no continente americano e causando 21.000 mortes, a cada ano. Atualmente, estima-se que 100 milhões de pessoas estejam sob risco de contaminação nos 18 países da área endêmica da doença. A quimioterapia contra a tripanossomíase americana é constituída por apenas dois fármacos, nifurtimox e benznidazol, que não apresentam ação adequada na fase crônica da doença. Por estas razões, é premente a necessidade de novas e mais eficazes alternativas terapêuticas. A cruzaína, mais abundante cisteíno-protease do parasita, é enzima essencial em todos os estágios de modificação celular do parasita e está, também, presente no processo de invasão e modificação do sistema imune do hospedeiro. Além disso, apresenta diferenças em relação a enzimas dessa categoria no hospedeiro. Trata-se, pois, de excelente alvo bioquímico para a pesquisa de novos agentes contra o T. cruzi. Face ao exposto e tendo-se em vista a especificidade da cruzaína, considera-se de grande interesse a compreensão do mecanismo de interação de compostos com essa enzima com o intuito de planejar derivados com atividade antichagásica potencial. O presente trabalho teve o objetivo de elucidar a afinidade de diferentes classes de compostos pela enzima, na busca racional de novos tripanomicidas. Assim, pró-fármacos peptídicos recíprocos, derivados de primaquina(PQ) e de nitrofural(NF), anteriormente sintetizados, e pró-fármacos peptídicos duplos do hidroximetilnitrofural (NFOH) planejados, e cuja síntese foi estudada, foram submetidos a estudos de modelagem molecular e de docking. Os peptídios foram escolhidos com base na cisão específica pelacruzaína. Avaliou-se a interação com a enzima e elucidar o mecanismo de liberação dos fármacos e composto ativo a partir desses derivados. Os estudos indicaram que o melhor transportador a ser utilizado no planejamento de novos pró-fármacos é o dipeptídio LysArg, corroborando o que havia sido observado nos ensaios em cultura de células infectadas . com o T. cruzi. Ante a possibilidade de um segundo mecanismo de ação pela interação entre a Cys25 da cruzaína e o grupo semicarbazona, presente no NF e no NFOH, planejaram-se e sintetizaram-se análogos destes compostos, utilizando bioisosterismo clássico entre enxofre e oxigênio. Estudos de modelagem molecular e docking indicaram a participação também deste mecanismo de ação na atividade dos referidos derivados nitro-heterocíclicos. Todos os bioisósteros apresentaram ação inibitória na cruzaína IC50 entre 2,71 µM e 22,83 µM - evidenciando, também, este mecanismo de ação. Com o objetivo de se estudar a influência do grupamento (tio)semicarbazona presente nos derivados bioisostéricos sintetizados, realizaram-se estudos de QSAR 20 e 3D em série de compostos descritos na literatura, obtendo-se modelos robustos e com grau elevado de predição, comprovando a ação na cruzaína. Tais grupos podem ser utilizados no planejamento de novos tripanomicidas. Complementando a busca racional de novos antichagásicos potenciais, efetuou-se triagem virtual de novos ligantes utilizando o planejamento racional com base na estrutura do receptor (SBDD) a partir de modelo farmacofórico específico obtido para a cruzaína. Esse estudo proporcionou a sugestão de vinte moléculas a partir do banco de dados CHEMDIV, com possível ação inibitória da enzima. Com base nos resultados obtidos, conclui-se que os estudos realizados com pró-fármacos e análogos por meio de processos racionais de planejamento forneceram dados importantes para a pesquisa de candidatos a novos fármacos antichagásicos. / Chagas \' disease, a parasitosis caused by Trypanosoma cruzi, is an endemic disease that affects most part of Latin America. About 18 million people are infected by the parasite and around 21 thousand deaths are related to Chagas\' disease each year. Nowadays, 100 millions of people are estimated to be under the risk of infection in the 18 countries of the endemic areas. The therapeutic armamentarium available against Chagas\' disease is comprehended by only two drugs, nifurtmox and benznidazol, which are not effective in the chronic phase of the disease. Cruza in, the most abundant cysteine protease of the parasite, is essential in all stages of the cellular development of the parasite and responsible for invasion and modification of the immunologic system of the human host. Besides, it has differences relatively to those enzymes in the humans. So, it is an excellent biochemical target for searching new agents against T. cruzi. This said and in the view of cruzain specificity, understanding the mechanism of interaction of compounds with this enzyme is considered very interesting in order to design derivatives with potential anti-Chagas\'disease. The present work had the objective of elucidating the affinity of different classes \'of compounds to the enzyme, in the rational search for new trypanomicides. So, mutual peptide prodrugs, derived from primaquine (PQ) and nitrofurazone (NF), previously synthesized, and designed double peptide prodrugs of hydroxymethylnitrofurazone (NFOH), which synthesis has been studied, were submitted to molecular modeling and docking studies. The peptides were chosen based on specific cleavage by cruzain. The interaction with the enzyme and the drug as well as the active compound release mechanism from those derivatives were evaluated. The studies have indicated the dipeptide LysArg as the best carrier to be used in the design of new prodrugs, corroborating what had been earlier observed in the tests of T. cruzi infected cell culture. Based on the possibility of a second mechanism of action through the interaction between cruzain Cys 25 and the semicarbazone group, found in NF and NFOH, analogs of this c/ass of compounds were designed, and synthesized, using classic bioisosterism between sultur and oxygen. Molecular modeling and docking studies have indicated also the participation of this mechanism in the activity of the nitro-heterocyclic compounds referred. All bioisosters showed to inhibit cruzain IC50 between 2.71 µM and 22.83 µM -- also evidencing this mechanism of action. With the purpose of studying the influence of (thio)semicarbazone group present in the synthesized bioisoster derivatives, 20 and 3D QSAR have been developed for a series of compounds reported in the literature, leading to robust and high- preditive leveI models, confirming their action in cruzaine. Those groups might be used in the design of new trypanomicides. Complementing the rational search for new antichagasic compounds, a virtual screening of new ligands, using the structure-based drug design (SBDD) was developed based on a specific pharmacophore model obtained for cruzain. This study have provided the suggestion of twenty compounds from the CHEMDIV data bank with possible inhibitory activity in cruzain. Based on the results obtained, the conclusion is that the studies herein developed with prodrugs and analogs through rational drug design lead to important data towards the research of new candidates as new antichagasic drugs.

A malária ainda constitui grave problema de saúde pública, estando presente principalmente em países em desenvolvimento. Acredita-se que 40% da população mundial vivam em áreas endêmicas para esta parasitose. No Brasil, cerca de 600 mil novos casos aparecem a cada ano, merecendo realce a Amazônia, que corresponde a 99% dos casos brasileiros. Dentre os agentes etiológicos, o Plasmodium falciparum suscita atenção especial, pois é o responsável pela malária grave. A artemisinina é agente antimalárico cujo emprego encontra-se principalmente para cepas resistentes. Embora este fármaco seja o único antimalárico cuja resistência dos plasmódios não possui relevância clínica, problemas de solubilidade comprometem sua eficácia clínica e fazem com que seja utilizado sempre em associação a antimaláricos com maior meia-vida plasmática. Com o objetivo de aumentar a biodisponibilidade do antimalárico, conferindo-lhe maior hidrossolubilidade e ante ao emprego de quitosana como transportador com vistas, entre outros, a esse objetivo, planejaram-se pró-fármacos de quitosanas modificadas e artemisinina. Inicialmente, obtiveram-se quatro derivados hidrofílicos da quitosana: N-carboxibutilquitosana, N-carboximetilquitosana, N,O-carboximetilquitosana e N-succinilquitosana. A artemisinina foi empregada na forma reduzida, a diidroartemisinina, sintetizada a partir do fármaco na presença de boroidreto de sódio em várias proporções relativas ao fármaco. Procedeu-se, então, à condensação entre a diidroartemisinina e os derivados hidrofílicos obtidos por meio de quatro métodos distintos. Prepararam-se, também, microesferas para incorporar e ligar covalentemente a diidroartemisinina à quitosana. O fármaco flurbiprofeno foi utilizado como fármaco lipofílico modelo de reação. Os resultados obtidos indicam a formação de microesferas de pró-fármaco de quitosana com artemisinina, utilizando genipina como reticulante, empregando-se emulsão múltipla O/A/O juntamente com as microesferas. Os derivados obtidos, uma vez confirmada inequivocamente a estrutura, serão submetidos a ensaios de dissolução intrínseca e de atividade em malária experimental por P. berghei, em animais. / Malaria is still a serious problem of public health, mostly in developing countries. About 40% of the world population live in malaria endemic areas. In Brazil, about 600 thousands new cases appear every year, mainly in Amazonia, in which 99% of the cases have been registered. Among the etiologic agents, Plasmodium falciparum deserves special attention, as it is responsible for the severe malaria. Artemisinin is an antimalarial agent mostly used for resistant strains. Although this drug is the only antimalarial whose resistance of plasmodio has not clinical relevance, solubility problems compromise its clinical effectiveness. This is the reason why it has been used mainly in combination with other antimalarial drugs with higher t1/2.. With the goal of increasing the drug biovailability, rendering it with higher hydrosolubility, and since modified chitosans have been used as carriers to impart this characteristic, among others, to the drugs, artemisinin prodrugs with chitosan were designed. Initially, four hydrophilic derivatives were obtained: N-carboxybutylchitosan, N-carboxymetylchitosan, N,O-carboxymetylchitosan and N-succinylchitosan. Artemisinin was utilized in its reduced form, dihydroartemisinin, synthesized from the drug in the presence of sodium borohydride in several equivalents related to the drug. The condensation between dihydroartemisinin and hydrophilic chitosan derivatives was carried out by four distinct methods. In addition, microspheres to incorporate artemisinin and to attach dihydroartemisinin to the chitosan were prepared. Flurbiprofen was used as lipophilic drug reaction model. The results indicated the dihydroartemisinin prodrug microspheres, using genipin as crosslinking agent by multiple emulsion method O/A/O, were obtained. Once unequivocally confirmed their structure, these derivatives will be submitted to intrinsic dissolution test and to biological activity determination in experimental malaria with Plasmodium berghei.