Concurrent programs are known to be complicated because synchronisation is required amongst the processes in order to ensure safety (nothing bad ever happens) and progress (something good eventually happens). Due to possible interference from other processes, a straightforward rearrangement of statements within a process can lead to dramatic changes in the behaviour of a program, even if the behaviour of the process executing in isolation is unaltered. Verifying concurrent programs using informal arguments are usually unconvincing, which makes formal methods a necessity. However, formal proofs can be challenging due to the complexity of concurrent programs. Furthermore, safety and progress properties are proved using fundamentally different techniques. Within the literature, safety has been given considerably more attention than progress. One method of formally verifying a concurrent program is to develop the program, then perform a post-hoc verification using one of the many available frameworks. However, this approach tends to be optimistic because the developed program seldom satisfies its requirements. When a proof becomes difficult, it can be unclear whether the proof technique or the program itself is at fault. Furthermore, following any modifications to program code, a verification may need to be repeated from the beginning. An alternative approach is to develop a program using a verify-while-develop paradigm. Here, one starts with a simple program together with the safety and progress requirements that need to be established. Each derivation step consists of a verification, followed by introduction of new program code motivated using the proofs themselves. Because a program is developed side-by-side with its proof, the completed program satisfies the original requirements. Our point of departure for this thesis is the Feijen and van Gasteren method for deriving concurrent programs, which uses the logic of Owicki and Gries. Although Feijen and van Gasteren derive several concurrent programs, because the Owicki-Gries logic does not include a logic of progress, their derivations only consider safety properties formally. Progress is considered post-hoc to the derivation using informal arguments. Furthermore, rules on how programs may be modified have not been presented, i.e., a program may be arbitrarily modified and hence unspecified behaviours may be introduced. In this thesis, we develop a framework for developing concurrent programs in the verify-while-develop paradigm. Our framework incorporates linear temporal logic, LTL, and hence both safety and progress properties may be given full consideration. We examine foundational aspects of progress by formalising minimal progress, weak fairness and strong fairness, which allow scheduler assumptions to be described. We formally define progress terms such as individual progress, individual deadlock, liveness, etc (which are properties of blocking programs) and wait-, lock-, and obstruction-freedom (which are properties of non-blocking programs). Then, we explore the inter-relationships between the various terms under the different fairness assumptions. Because LTL is known to be difficult to work with directly, we incorporate the logic of Owicki-Gries (for proving safety) and the leads-to relation from UNITY (for proving progress) within our framework. Following the nomenclature of Feijen and van Gasteren, our techniques are kept calculational, which aids derivation. We prove soundness of our framework by proving theorems that relate our techniques to the LTL definitions. Furthermore, we introduce several methods for proving progress using a well-founded relation, which keeps proofs of progress scalable. During program derivation, in order to ensure unspecified behaviour is not introduced, it is also important to verify a refinement, i.e., show that every behaviour of the final (more complex) program is a possible behaviour of the abstract representation. To facilitate this, we introduce the concept of an enforced property, which is a property that the program code does not satisfy, but is required of the final program. Enforced properties may be any LTL formula, and hence may represent both safety and progress requirements. We formalise stepwise refinement of programs with enforced properties, so that code is introduced in a manner that satisfies the enforced properties, yet refinement of the original program is guaranteed. We present derivations of several concurrent programs from the literature.

Das maligne Melanom ist für 90 % der Sterbefälle bei Hautkrebs verantwortlich (Garbe et al., 2022). Verschiedene Mutationen wirken sich auf die Signalwege aus und fördern die Karzinogenese, was zu einem ständigen Wandel der Melanomtherapie führt. Zusätzlich zu der, in frühen Stadien kurativen, chirurgischen Therapie, erzielt die zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren in den letzten Jahren durchschlagende Erfolge für das Gesamtüberleben der Patienten, bei nicht-resezierbaren Metastasen wird weiterhin die Chemotherapie empfohlen. Zunehmende Therapieresistenzen schränken die Melanomtherapie ein. Müller et al. (2020) weisen auf Wildtyp p53 exprimierende Tumorzellen hin, die mithilfe der Expression von nukleärer Caspase-8 den G2/M-Zellzyklusarrest umgehen und so die Proliferation und Expansion entarteter Tumorzellen fördern. Bei der Untersuchung von 16 Melanomzellproben, die sich in ihrem BRAF-/NRAS- und p53 Mutationsstatus, sowie in ihren klinischen Vortherapien unterscheiden, konnte die potenziell klinische Relevanz der nukleären Caspase-8 herausgearbeitet werden. Wir konnten bestätigen, dass nukleär lokalisierte Caspase-8 bei Wildtyp p53 exprimierenden Tumorzellen zu Chemoresistenz und auch in geringem Maß zur Resistenz gegenüber zielgerichteten Therapien führt. Zunächst wurde die subzelluläre Lokalisation von Caspase-8 in den vorhandenen 16 Melanomzellproben mithilfe immunzytochemischer Färbung bestimmt, wobei sich herausstellte, dass die Melanomzellproben mit nukleärer Caspase-8, alle von Metastasen stammen. Das hohe Metastasierungspotenzial dieser Zellproben wurde weiterhin dadurch betont, dass die Melanomzellproben mit nukleär lokalisierter Caspase-8 die stärkste Migration aufwiesen. Dem gegenüberstehend präsentierten sie die geringste Proliferation, was den direkten Zusammenhang zwischen migrativen und proliferativen Eigenschaften bei Tumorzellen unterstreicht. Ebenso zeigten BRAF-mutierte Zellproben die stärkste Migration und bekräftigen, dass Melanompatienten mit BRAF-Mutation früher Metastasen entwickeln. Das stärkste Wachstum zeigten hingegen die Zellproben mit diffus lokalisierter Caspase-8, was die protektive Relevanz der diffusen Caspase-8 für Tumorzellen verdeutlicht. Ein Einfluss des p53-Mutationsstatus auf die Proliferation und Migration konnte ebenfalls nachgewiesen werden. Die Zellproben mit Wildtyp p53 migrierten stärker, wohingegen die Zellprobe mit mutp53(E285K) stark proliferierte. Bei Korrelation der subzellulären Caspase-8-Lokalisation mit der Caspase-8- und p53-Expression der Melanomzellproben mithilfe Westernblotanalysen zeigte sich, dass metastatische Zellproben verstärkt Caspase-8 exprimieren. Dies betraf besonders die metastatischen Zellproben mit nukleär lokalisierter Caspase-8, die kein p53 oder wenig Wildtyp p53 exprimieren. Diese inverse Korrelation der Caspase-8- und p53 Expression konnte ebenfalls bei den unstimulierten Zellproben mit zytoplasmatischer Caspase-8 festgestellt werden. Zellprobe M31 mit mutp53(E285K) exprimiert konstant stark p53 und wies Chemoresistenz auf. Bei Untersuchung des Zelltods 24 h und 48 h nach Cisplatinstimulation, sowie 48 h nach Stimulation mit Dabrafenib, Trametinib und deren Kombination mithilfe des IncuCyte® Readers, wurde deutlich, dass die Zellproben mit nukleär lokalisierter Caspase-8 chemoresistenter sind als die restlichen Zellproben, wobei die Zellproben mit diffus lokalisierter Caspase-8 am resistentesten gegenüber den zielgerichteten Therapeutika sind. Die protektive Rolle der diffusen Caspase-8 für die Tumorzellen konnte unterstützend durch die Zunahme der Apoptose bei einigen Zellproben nach Herunterregulierung von Caspase-8 nachgewiesen werden. Hervorzuheben ist, dass die Zellproben mit zytoplasmatischer Caspase-8 am sensitivsten, sowohl auf zielgerichtete Therapeutika als auch auf Chemotherapie reagierten. Insgesamt induzierte Cisplatin deutlich mehr Zelltod als die zielgerichteten Therapien, weshalb die potenzielle Überlegenheit der Chemotherapie, besonders bei rezidivierten Melanomen bedacht werden muss. Es bestätigte sich ebenfalls die Relevanz des BRAF-/NRAS Mutationsstatus für die Therapiesensitivität, wobei BRAF-mutierte Zellproben die größte Chemosensitivität präsentierten und NRAS-mutierte Zellproben vor allem nach der Stimulation mit Trametinib und der Kombination Dabrafenib + Trametinib Zelltod aufwiesen. Überraschenderweise zeigten sich die Zellproben vortherapierter Melanompatienten sensitiver gegenüber Dabrafenib und Cisplatin als die Zellproben therapienaiver Melanompatienten, was die Bedeutung von Chemotherapie und Dabrafenib für vortherapierte, rezidivierte Tumore bzw. Metastasen hervorhebt. Weiterhin konnte der Impact des p53-Mutationsstatus herausgearbeitet werden. Die Zellproben mit mutiertem oder ohne p53 wiesen die größte Cisplatinresistenz auf, wohingegen die Zellproben mit Wildtyp p53 am meisten Zelltod zeigten, gefolgt von den Zellproben mit dem Einzelnukleotidpolymorphismus (wt(P72R)). Nach Herunterregulierung des mutierten p53 nahm die Apoptose nach Cisplatinstimulation hoch signifikant zu. Dahingegen zeigten besonders die Zellproben mit zytoplasmatischer Caspase-8 und Wildtyp p53 eine Hochregulierung von p53 nach Cisplatinstimulation im Westernblot. Wir konnten nachweisen, dass die Wildtyp p53 exprimierende Zellprobe M40 nukleär lokalisierte Caspase-8 aufweist und die stärkste Chemoresistenz zeigte, wohingegen die Zellproben mit diffus oder zytoplasmatisch lokalisierter Caspase-8, die Wildtyp p53 oder den Einzelnukleotidpolymorphismus (wt(P72R)) exprimieren, am chemosensitivsten waren. Die Therapieresponsivität von Melanomen wird durch eine Vielzahl an Faktoren beeinflusst, die für die optimale Behandlung der Patienten bei Beginn einer Therapie möglichst genau bestimmt werden sollten. Wir empfehlen für die Risikostratefizierung und Prognose des Krankheitsverlaufes, sowie für die Entscheidung des Therapiewegs, die Bestimmung der subzellulären Caspase-8-Lokalisation in Kombination mit dem p53-Mutationsstatus. Weiterhin weisen wir auf die Bedeutung des BRAF-/NRAS-Mutationsstatus sowie mögliche Vortherapien in Bezug auf Therapieresistenz hin und stellen die Bedeutung der Chemotherapie, besonders für rezidivierte, BRAF-mutierte Melanompatienten bei Resistenzentwicklung gegen BRAF- und/oder MEK-Inhibitoren heraus. / Malignant melanoma is responsible for 90 % of skin cancer deaths (Garbe et al., 2022). Various mutations affect the signaling pathways and promote carcinogenesis, which leads to a constant change in melanoma therapy. In addition to surgical therapy, which is curative in the early stages, targeted therapy with BRAF and MEK inhibitors has achieved resounding successes for the overall survival of patients in recent years while chemotherapy is still recommended for non-resectable metastases. Increasing therapy resistance limits melanoma therapy, with Müller et al. (2020) pointing to wild-type p53-expressing tumor cells that use the expression of nuclear caspase-8 to bypass the G2/M cell cycle arrest and thus promote the proliferation and expansion of degenerated tumor cells. By investigating 16 melanoma cell samples differing in their BRAF/NRAS and p53 mutation status, as well as in their prior clinical therapies, the potential clinical relevance of nuclear caspase-8 could be elaborated. We were able to confirm that nuclear localized caspase-8 in wild-type p53-expressing tumor cells leads to chemoresistance and, to a lesser extent, to resistance to targeted therapies. First, the subcellular localization of caspase-8 in the existing 16 melanoma cell samples was determined using immunocytochemical staining, which revealed that the melanoma cell samples with nuclear caspase-8 all originated from metastases. The high metastatic potential of these cell samples was further emphasized by the fact that the melanoma cell samples with nuclear localized caspase-8 showed the strongest migration. In contrast, they presented the lowest proliferation, underlining the direct correlation between migratory and proliferative properties in tumor cells. Likewise, BRAF-mutated cell samples showed the strongest migration and verified that melanoma patients with BRAF mutations develop metastases earlier. In contrast, the cell samples with diffusely localized caspase-8 showed the strongest growth, which illustrates the relevance of diffusely localized caspase-8 in its protective function in tumor cells. The impact of the p53 mutation status on proliferation and migration could also be demonstrated. The cell samples with wild-type p53 migrated stronger, whereas the cell samples with mutp53(E285K) showed stronger proliferation. Correlation of subcellular caspase-8 localization with caspase-8 and p53 expression of melanoma cell samples using western blot analysis showed that metastatic cell samples express more caspase-8. This was particularly true for the metastatic cell samples with nuclearly localized caspase-8, which express little wild-type p53 or no p53. This inverse correlation of caspase-8 and p53 expression was also observed in the unstimulated cell samples with cytoplasmically localized caspase-8, respectively. Cell sample M31 with mutp53(E285K) consistently expressed high levels of p53 and exhibited chemoresistance. When examining cell death 24 h and 48 h after cisplatin stimulation, as well as 48 h after stimulation with dabrafenib, trametinib and their combination using the IncuCyte® Reader, it became clear that the cell samples with nuclearly localized caspase-8 are the most chemoresistant, whereby the cell samples with diffusely localized caspase-8 are the most resistant to the targeted therapeutics. The protective role of diffusely localized caspase-8 for the tumor cells was supportively demonstrated by the increase in apoptosis in some cell samples after downregulation of caspase-8. It should be emphasized that the cell samples with cytoplasmically localized caspase-8 responded most sensitively to both targeted therapies and chemotherapy. Overall, cisplatin induced significantly more cell death than the targeted therapies, which is why the potential superiority of chemotherapy, especially in recurrent melanoma, must be considered. The relevance of BRAF/NRAS mutation status for therapy sensitivity was also confirmed, with BRAF-mutated cell samples presenting the greatest chemosensitivity and NRAS-mutated cell samples showing cell death particularly after stimulation with trametinib and the combination dabrafenib + trametinib. Surprisingly, the cell samples of pre-treated melanoma patients were more sensitive to dabrafenib and cisplatin than the cell samples of treatment-naive melanoma patients, which highlights the importance of chemotherapy and dabrafenib for pre-treated, recurrent tumors and metastases. Furthermore, the impact of the p53 mutation status could be worked out. The cell samples with mutated or no p53 showed the highest cisplatin resistance, whereas the cell samples with wild-type p53 showed the highest cell death, followed by the cell samples with the single nucleotide polymorphism (wt(P72R)). After downregulation of mutant p53, apoptosis increased highly significantly after cisplatin stimulation. In contrast, especially the cell samples with cytoplasmically localized caspase-8 and wild-type p53 showed an upregulation of p53 in the Western blot after cisplatin stimulation. We demonstrated that wild-type p53 and nuclear caspase-8 expressing cell sample M40 exhibited the strongest chemoresistance, whereas the cell samples with diffusely or cytoplasmically localized caspase-8 expressing wild-type p53 or the single nucleotide polymorphism (wt(P72R)) were the most chemosensitive. In summary, it is clear that the treatment response of melanoma is influenced by a variety of factors that should be determined as precisely as possible for the optimal treatment of patients at the start of therapy. We recommend the determination of subcellular caspase-8 localization in combination with the p53 mutation status for risk stratification and prognosis of disease progression, as well as for the optimal therapy. Furthermore, we point out the importance of BRAF/NRAS mutation status and possible prior therapies with regard to therapy resistance and emphasize the importance of chemotherapy, especially for relapsed, BRAF-mutated melanoma patients who developed resistance to BRAF and/or MEK inhibitors.