Thesis (doctoral)--Freie Universität Berlin, 1978. / Cover title.

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CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A depressÃo à um dos mais prevalentes transtornos psiquiÃtricos. Os principais sintomas clÃnicos da depressÃo sÃo humor deprimido, anorexia, anedonia, reduÃÃo da atividade locomotora. Hà evidÃncias acumuladas de que a depressÃo pode se desenvolver em resposta à ativaÃÃo do sistema imune inato, sendo caracterizada por uma resposta inflamatÃria com aumento da produÃÃo de interleucina IL-1β, IL-6, TNF-α e outras. Com base nas propriedades anti-inflamatÃrias e antioxidantes da doxiciclina e supondo que esta droga apresenta menos efeitos colaterais e um melhor perfil farmacocinÃtico, em comparaÃÃo com a minociclina, a hipÃtese de que esta droga pode apresentar efeitos antidepressivos, utilizando o modelo de depressÃo induzido por lipopolissacarÃdeo (LPS) foi estudada. Para determinar as alteraÃÃes de comportamento, camundongos Swiss machos foram submetidos aos testes de campo aberto e nado forÃado. Para avaliar a capacidade da doxiciclina em prevenir ou reverter o comportamento tipo-depressivo induzido pela administraÃÃo sistÃmica de LPS, esta foi administrada nas doses de 25 ou 50 mg/kg, i.p. 30 min antes de LPS (prÃ-LPS) ou 1,5 e 23,5 horas apÃs a LPS (pÃs-LPS). A imipramina foi utilizada como antidepressivo padrÃo nas mesmas condiÃÃes de tempo. Em ambas as situaÃÃes, prevenÃÃo (prÃ-LPS) e tratamento (pÃs-LPS), o comportamento dos animais foi avaliado 24 horas apÃs a administraÃÃo de LPS, um perÃodo conhecido pela ocorrÃncia de um comportamento tipo-depressivo. Os nÃveis de citocinas (IL-1β e TNF-α) e nitrito foram avaliados no sangue (plasma) e as Ãreas cerebrais: cÃrtex prÃ-frontal (PFC), hipocampo (HC) e corpo estriado (ST). A administraÃÃo de LPS, 0,5 mg/kg aumentou significativamente o tempo de imobilidade em comparaÃÃo com os animais controle, enquanto que a doxiciclina, nas doses de 25 e 50 mg/kg e imipramina (10 mg/kg) foram capazes de prevenir e reverter a imobilidade induzida pelo LPS. A doxiciclina e imipramina, quando administrados prà e pÃs-LPS reduziram significativamente o tempo de imobilidade, mostrando um efeito antidepressivo. Em relaÃÃo a citocina IL-1β, seus nÃveis foram diminuÃdos, enquanto os nÃveis de TNF-α nÃo foram alterados significativamente. A doxiciclina e imipramina, preveniram e reverteram a diminuiÃÃo dos nÃveis de nitrito induzido por LPS. Com base nos resultados do presente estudo, avaliando o uso da doxiciclina, sugere-se que este antimicrobiano possa atuar como um antidepressivo. / Current evidences support inflammation, oxidative and nitrogen stress, as well as brain-derived neu-rotrophic factor (BDNF) signaling mechanisms as important in depression pathophysiology. Tetracycline antibiotics have anti-inflammatory and antioxidant properties. Preliminary evidence indicates that minocycline has antidepressant properties. Doxycycline (DOXY) has favorable pharmacokinetic and safety profiles when compared to other tetracycline congeners. The antidepressant activity of DOXY has not been adequately investigated. This study evaluated the effects of DOXY (25 and 50 mg/kg, i.p.) on LPS-induced (0.5 mg/kg, i.p.) depressive-like behavior. Doxycycline was administered 30 min before LPS (pre-LPS) or 1.5 and 23.5 h following LPS (post-LPS) administration in mice. LPS-treated animals pre-sented an increase in immobility time in the forced swimming test (FST) when compared to controls 24 h after endotoxin administration. Similarly to imipramine (IMI-10 mg/kg, i.p.), DOXY at both doses pre-vented and reversed LPS-induced alterations in the FST. IL-1b content was increased 24 h after LPS administration in striatum, hippocampus and prefrontal cortex. IMI and DOXY prevented and reversed LPS-induced increase in IL-1b. IMI and DOXY also prevented and reversed LPS-induced alterations in nitrite content and oxidative stress parameters (lipid peroxidation and reduced glutathione levels). Both DOXY and IMI prevented LPS-induced decrease in hippocampal BDNF levels. Taken together, our results demonstrate that DOXY is comparable to IMI in effectively ameliorate LPS-induced depressive-like behavior, providing a rationale for testing DOXYâs antidepressant efficacy in humans.

Thesis (M.Sc.). / Written for the Dept. of Neurology and Neurosurgery. Title from title page of PDF (viewed 2008/12/07). Includes bibliographical references.

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Thesis (doctoral)--University of Göteborg, Sweden, 1980. / Includes bibliographical references.

Thesis (M.S. )--University of Tennessee Health Science Center, 2009. / Title from title page screen (viewed on September 19, 2009). Research advisor: Jegdish Babu Ph.D. Document formatted into pages (x,36 p. : ill.). Vita. Abstract. Includes bibliographical references (p. 32-36).

Thesis (Ph. D.)--University of Washington, 2007. / Vita. Includes bibliographical references (leaves 112-125).

Orientador: Edson Antunes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T20:51:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Datti_FernandaBeatrizBordonideGodoy_D.pdf: 2343891 bytes, checksum: 9aabaf2f218b6ed403cfd51c26441ed8 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Estudos conduzidos em animais de experimentação e em humanos mostram que o período pré-natal é de suma importância para o desenvolvimento da prole. Estressores de qualquer natureza, se aplicados nesse período, podem promover alterações como baixo peso ao nascer, risco de intolerância à glicose, hipertensão arterial, dislipidemias e asma. O objetivo deste trabalho foi investigar o impacto da exposição de ratas prenhes a "estressores" que alteram a programação do eixo hipotálamo hipófise adrenal (HPA), como corticóides exógenos e endotoxina, sobre a resposta pulmonar alérgica. Para tanto, ratas Wistar prenhes foram submetidas à administração de dexametasona (0.1 mg/Kg, via s.c.; do 17° ao 20° dia gestacional) ou à administração de lipopolissacarídeo (LPS; 7 ?g/Kg, via i.p.; no 17° dia gestacional). A injeção de LPS foi realizada na ausência e na presença de tratamento com aminoguanidina (inibidor da sintase induzível de óxido nítrico; iNOS), oferecida na ingesta hídrica (50 mg/dia) a partir do 13° dia gestacional. Os descendentes adultos foram sensibilizados com ovalbumina (OVA; 200 g). Quatorze dias após a sensibilização, todos os animais foram desafiados com OVA (injeção intratraqueal contendo 2,5 mg/ml em 0,4 ml). Os lavados broncoalveolares (LBA), medula óssea e o sangue foram coletados 48 h após o desafio antigênico com OVA. Nossos resultados mostraram que a exposição pré-natal à dexametasona não altera o peso corpóreo dos descendentes fêmeas e machos ao nascer; porém, no desmame, fêmeas e machos apresentaram redução significativa no peso corpóreo (10,5% e 7,1% de redução, respectivamente). No LBA de fêmeas e machos observamos uma exacerbação de aproximadamente 120% e 128%, respectivamente, do influxo eosinofílico nos animais expostos prenatalmente à dexametasona e desafiados com OVA em comparação ao grupo controle. Nos protocolos de exposição pré-natal ao LPS, notamos um aumento do peso dos descendentes fêmeas e machos ao nascer, de aproximadamente 10,5% e 9,6%, respectivamente, em comparação com o controle. Este aumento foi ainda maior no desmame, quando fêmeas e machos prenatalmente expostos ao LPS estavam 19% e 22,5% mais pesados que os animais controle. Os animais prenatalmente expostos ao LPS, tanto fêmeas quanto machos, apresentaram redução significativa do influxo eosinofílico (aproximadamente 66,5% e 66,7%, respectivamente) no LBA dos animais desafiados com OVA em relação aos animais controle. O tratamento pré-natal com aminoguanidina restaurou o influxo eosinofílico, mantendo-o igual aos valores do grupo controle. No conjunto, nossos dados mostram que a exposição pré-natal à corticóides exógenos ou LPS são capazes de promover alterações na resposta inflamatória alérgica pulmonar na prole adulta, possivelmente por alterações na programação do eixo HPA / Abstract: Studies in experimental animals and in humans have showed that the prenatal period is critical for the development of the offspring; stress of any kind, if applied during this period, promotes definitive changes in late life. The aim of this study was to investigate the impact of exposure of pregnant rats to challenges that can alter the programming of the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), such as exogenous steroids or endotoxin, on the pulmonary allergic inflammatory reaction to ovalbumin (OVA) challenge. Pregnant Wistar rats were submited to administration of either dexamethasone (0.1 mg / kg, sc; from 17th to 20th day of gestation) or lipopolysaccharide (LPS; 7 mg / kg, via ip; on the 17th gestation day). The LPS injection was performed in the absence and in the presence of treatment with aminoguanidine, given in tap water (50 mg / day) from the 13th gestation day. The adult offspring were sensitized by subcutaneous injection (0.15 ml) of a solution containing 200 g OVA adsorbed in aluminum hydroxide. Fourteen days after sensitization, all animals were challenged with an intratracheal injection of 0.4 ml saline containing OVA (2.5 mg/ml). The bronchoalveolar lavage (BAL), bone marrow and blood were collected 48 h after OVA challenge. Our data showed that prenatal exposure to dexamethasone did not alter the body weight of female and male offspring at birth, but at weaning, both sexes showed a significant litter weight reduction (10.5% and 7.1% reduction, respectively). In BAL fluid collected from females and males offspring, we observed an exacerbation (120% and 128%, respectively) of eosinophil influx in animals challenged with OVA and exposed prenatally to dexamethasone in comparison with control animals. The prenatal exposure to LPS caused an increase of body weight in male and female offspring at birth, approximately 10.5% and 9.6% respectively, in comparison with saline controls. This increase was higher at weaning, when females and males prenatally exposed to LPS were approximately 19% and 22.5% heavier than control animals. Animals prenatally exposed to LPS, both females and males, showed significant reductions of eosinophil influx (66.5% and 66.7% respectively) in the BAL fluid of animals challenged with OVA compared with control animals. Prenatal treatment with the nitric oxide synthesis inhibitor, aminoguanidine, restored the eosinophil influx to control values. Taken together, our data show that prenatal exposure to either exogenous corticoids or LPS are able to promote changes in the pulmonary allergic inflammatory response in adult offspring, possibly due to changes in HPA axis / Doutorado / Doutor em Farmacologia