La maladie cardiovasculaire (MCV) représente encore aujourd’hui l’une des principales causes de décès et d’hospitalisation au Canada. Parmi les facteurs de risque de la MCV, la dyslipidémie est l’un des plus importants. En effet, des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol transporté par les lipoprotéines de faibles densités (c-LDL), de triglycérides, ainsi que des concentrations faibles de cholestérol transporté par les lipoprotéines de hautes densités (c-HDL) ont été à maintes reprises identifiées comme des facteurs de risque indépendants de la MCV. Plusieurs facteurs héréditaires et environnementaux ont été associés aux concentrations de lipides plasmatiques. Toutefois, les facteurs héréditaires permettraient d’expliquer la plus grande proportion de la variabilité interindividuelle du bilan lipidique, particulièrement pour le c-HDL. Malgré l’étude de plusieurs millions de modifications génétiques, les principales causes moléculaires responsables de la forte héritabilité des concentrations de c-HDL demeurent pour l’instant encore inconnues. Afin d’expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de lipides plasmatiques, plusieurs hypothèses ont été avancées. La présente thèse de doctorat se concentre sur celle suggérant que l’étude de la méthylation de l’ADN, une modification épigénétique considérée comme un facteur héréditaire non traditionnel, permettrait d’identifier de nouveaux fondements moléculaires associés aux dyslipidémies. Dans un premier temps, nous avons analysé la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes du métabolisme lipoprotéique chez des sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), un modèle humain de la MCV. Grâce à cette approche, nous avons pu démontrer que la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes candidats (ABCA1, ABCG1, CETP, LIPC, LPL et PLTP) était associée à la variabilité du bilan lipidique, ainsi qu’avec les antécédents de maladies coronariennes athérosclérotiques. Dans un deuxième temps, une étude de la méthylation à l’échelle du génome d’un sous-groupe de patients HF nous a permis d’identifier de nouveaux loci associés à la concentration de c-HDL. Nous avons notamment observé que la méthylation de l’ADN du promoteur des gènes TNNT1 et ADRB3 était non seulement associée aux concentrations de c-HDL, mais également avec d’autres facteurs de risque de la MCV. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que la méthylation de l’ADN contribue à la variabilité du bilan lipidique à jeun de patients atteints d’HF et que l’étude des modifications épigénétiques pourrait aider à expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de c-LDL, de c-HDL et de triglycérides plasmatiques.

La maladie cardiovasculaire (MCV) représente encore aujourd’hui l’une des principales causes de décès et d’hospitalisation au Canada. Parmi les facteurs de risque de la MCV, la dyslipidémie est l’un des plus importants. En effet, des concentrations plasmatiques élevées de cholestérol transporté par les lipoprotéines de faibles densités (c-LDL), de triglycérides, ainsi que des concentrations faibles de cholestérol transporté par les lipoprotéines de hautes densités (c-HDL) ont été à maintes reprises identifiées comme des facteurs de risque indépendants de la MCV. Plusieurs facteurs héréditaires et environnementaux ont été associés aux concentrations de lipides plasmatiques. Toutefois, les facteurs héréditaires permettraient d’expliquer la plus grande proportion de la variabilité interindividuelle du bilan lipidique, particulièrement pour le c-HDL. Malgré l’étude de plusieurs millions de modifications génétiques, les principales causes moléculaires responsables de la forte héritabilité des concentrations de c-HDL demeurent pour l’instant encore inconnues. Afin d’expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de lipides plasmatiques, plusieurs hypothèses ont été avancées. La présente thèse de doctorat se concentre sur celle suggérant que l’étude de la méthylation de l’ADN, une modification épigénétique considérée comme un facteur héréditaire non traditionnel, permettrait d’identifier de nouveaux fondements moléculaires associés aux dyslipidémies. Dans un premier temps, nous avons analysé la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes du métabolisme lipoprotéique chez des sujets atteints d’hypercholestérolémie familiale (HF), un modèle humain de la MCV. Grâce à cette approche, nous avons pu démontrer que la méthylation de l’ADN de plusieurs gènes candidats (ABCA1, ABCG1, CETP, LIPC, LPL et PLTP) était associée à la variabilité du bilan lipidique, ainsi qu’avec les antécédents de maladies coronariennes athérosclérotiques. Dans un deuxième temps, une étude de la méthylation à l’échelle du génome d’un sous-groupe de patients HF nous a permis d’identifier de nouveaux loci associés à la concentration de c-HDL. Nous avons notamment observé que la méthylation de l’ADN du promoteur des gènes TNNT1 et ADRB3 était non seulement associée aux concentrations de c-HDL, mais également avec d’autres facteurs de risque de la MCV. L’ensemble des résultats présentés dans cette thèse démontre que la méthylation de l’ADN contribue à la variabilité du bilan lipidique à jeun de patients atteints d’HF et que l’étude des modifications épigénétiques pourrait aider à expliquer l’héritabilité manquante des concentrations de c-LDL, de c-HDL et de triglycérides plasmatiques.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

L’hypertriglycéridémie (hyperTG) est une dyslipidémie fréquente, caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (TG). L’hyperTG est considérée comme un facteur de risque indépendant de la maladie cardiovasculaire, particulièrement de la maladie coronarienne athérosclérotique. Plusieurs facteurs environnementaux et génétiques ont été associés avec l’hyperTG. Cependant, près de 90% des cas d’hyperTG primaire sont encore incomplètement caractérisés au niveau moléculaire. Dernièrement, la protéine GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1), qui a un rôle clef dans le métabolisme des TG, a été associée à l’expression d’hyperTG sévère et rare chez l’humain. Ce mémoire présente les résultats de nos travaux qui ont été effectués afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires associées à l’expression de l’hyperTG dans le locus du gène GPIHBP1. Nous avons observé que le polymorphisme GPIHBP1 g.-469G>A (rs72691625), dont la fréquence de l’allèle mineure a été évaluée à 19,6% dans notre échantillon, serait associé à l’expression d’hyperTG (TG ≥ 2mmol/L) dans une population canadienne-française. Ce polymorphisme est associé à un risque 1,67 fois plus grand d’exprimer une triglycéridémie ≥ 2mmol/L chez les porteurs hétérozygotes et 5,7 fois plus grand chez les porteurs homozygotes, comparativement aux non-porteurs. Ce risque d’hyperTG serait exacerbé par la présence concomitante d’une mutation hypertriglycéridémiante dans le gène codant pour la lipoprotéine lipase. La présence de ce polymorphisme serait particulièrement associée à l’expression de la dysbêtalipoprotéinémie familiale et de l’hypertriglycéridémie familiale endogène. GPIHBP1 g.-469G>A est le premier polymorphisme fréquent identifié dans le promoteur du gène à être associé avec l’expression d’hyperTG. GPIHBP1 émerge de plus en plus comme un gène candidat intéressant pour la recherche de nouvelles bases moléculaires pouvant expliquer certaines formes d’hyperTG primaire fréquente. / Hypertriglyceridemia (hyperTG) is a frequent dyslipidemia referring to an increased fasting plasma triglyceride (TG) level ≥ 2 mmol/L. HyperTG is an independent risk factor for cardiovascular disease, such as coronary artery diseases. Several environmental and genetic factors have been associated with hyperTG. Although several gene factors were associated with hyperTG, nearly 90% of cases of primary hyperTG are still incompletely characterized at the molecular level. Recently, few cases of rare and severe hyperTG have been associated with some rare polymorphisms in the gene coding for GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1). This manuscript resumes our research regarding the identification of new molecular bases associated with the expression of frequent hyperTG subtypes in the gene locus GPIHBP1. Our results show that the GPIHBP1 g.-469G>A polymorphism (rs72691625), whose the minor allele frequency was estimated to 19.6% in our sample, was associated with the expression of hyperTG (TG ≥ 2 mmol/L) in a French-Canadian population. Subjects heterozygous and homozygous for this polymorphism respectively had a 1.67-fold and 5.70-fold increased risk to exhibit plasma TG levels ≥ 2mmol/L as compared to non-carriers. This increased risk of hyperTG observed in g.-469A carriers seems to be exacerbated by the concomitant presence of a frequent loss-of-function lipoprotein lipase gene variant. This polymorphism seems also particularly associated with dysbetalipoproteinemia and familial hypertriglyceridemia. The g.-469G>A polymorphism is the first common polymorphism in the GPIHBP1 gene promoter to be associated with the expression of hyperTG. GPIHBP1 emerges as a significant candidate for the molecular based of primary hyperTG.

L’hypertriglycéridémie (hyperTG) est une dyslipidémie fréquente, caractérisée par une augmentation de la concentration plasmatique en triglycérides (TG). L’hyperTG est considérée comme un facteur de risque indépendant de la maladie cardiovasculaire, particulièrement de la maladie coronarienne athérosclérotique. Plusieurs facteurs environnementaux et génétiques ont été associés avec l’hyperTG. Cependant, près de 90% des cas d’hyperTG primaire sont encore incomplètement caractérisés au niveau moléculaire. Dernièrement, la protéine GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1), qui a un rôle clef dans le métabolisme des TG, a été associée à l’expression d’hyperTG sévère et rare chez l’humain. Ce mémoire présente les résultats de nos travaux qui ont été effectués afin d’identifier de nouvelles bases moléculaires associées à l’expression de l’hyperTG dans le locus du gène GPIHBP1. Nous avons observé que le polymorphisme GPIHBP1 g.-469G>A (rs72691625), dont la fréquence de l’allèle mineure a été évaluée à 19,6% dans notre échantillon, serait associé à l’expression d’hyperTG (TG ≥ 2mmol/L) dans une population canadienne-française. Ce polymorphisme est associé à un risque 1,67 fois plus grand d’exprimer une triglycéridémie ≥ 2mmol/L chez les porteurs hétérozygotes et 5,7 fois plus grand chez les porteurs homozygotes, comparativement aux non-porteurs. Ce risque d’hyperTG serait exacerbé par la présence concomitante d’une mutation hypertriglycéridémiante dans le gène codant pour la lipoprotéine lipase. La présence de ce polymorphisme serait particulièrement associée à l’expression de la dysbêtalipoprotéinémie familiale et de l’hypertriglycéridémie familiale endogène. GPIHBP1 g.-469G>A est le premier polymorphisme fréquent identifié dans le promoteur du gène à être associé avec l’expression d’hyperTG. GPIHBP1 émerge de plus en plus comme un gène candidat intéressant pour la recherche de nouvelles bases moléculaires pouvant expliquer certaines formes d’hyperTG primaire fréquente. / Hypertriglyceridemia (hyperTG) is a frequent dyslipidemia referring to an increased fasting plasma triglyceride (TG) level ≥ 2 mmol/L. HyperTG is an independent risk factor for cardiovascular disease, such as coronary artery diseases. Several environmental and genetic factors have been associated with hyperTG. Although several gene factors were associated with hyperTG, nearly 90% of cases of primary hyperTG are still incompletely characterized at the molecular level. Recently, few cases of rare and severe hyperTG have been associated with some rare polymorphisms in the gene coding for GPIHBP1 (glycosylphosphatidylinositol-anchored high-density lipoprotein-binding protein 1). This manuscript resumes our research regarding the identification of new molecular bases associated with the expression of frequent hyperTG subtypes in the gene locus GPIHBP1. Our results show that the GPIHBP1 g.-469G>A polymorphism (rs72691625), whose the minor allele frequency was estimated to 19.6% in our sample, was associated with the expression of hyperTG (TG ≥ 2 mmol/L) in a French-Canadian population. Subjects heterozygous and homozygous for this polymorphism respectively had a 1.67-fold and 5.70-fold increased risk to exhibit plasma TG levels ≥ 2mmol/L as compared to non-carriers. This increased risk of hyperTG observed in g.-469A carriers seems to be exacerbated by the concomitant presence of a frequent loss-of-function lipoprotein lipase gene variant. This polymorphism seems also particularly associated with dysbetalipoproteinemia and familial hypertriglyceridemia. The g.-469G>A polymorphism is the first common polymorphism in the GPIHBP1 gene promoter to be associated with the expression of hyperTG. GPIHBP1 emerges as a significant candidate for the molecular based of primary hyperTG.