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Submitted by Claudinei Pracidelli (cpracide@ipen.br) on 2015-05-20T18:11:19Z No. of bitstreams: 0 / Made available in DSpace on 2015-05-20T18:11:19Z (GMT). No. of bitstreams: 0 / Este estudo apresenta o desenvolvimento da metodologia de extração em fase sólida e separação em cromatográfica líquida acoplada a espectrometria de massas em sequencia, SPE-LC-MS/MS, para a determinação de 21 (vinte e um) fármacos pertencentes a diferentes classes terapeuticas, 1 (uma) droga de abuso e seu principal metabólito, em amostras de água superficial. A separação cromatográfica foi otimizada estudando o desempenho de fases estacionárias e fases móvies. A quantificação dos compostos selecionados foi realizada com a ionização por eletronebulização (electrospray ionization- ESI) e o espectrômetro de massas operando no modo de Monitoramento de Múltiplas Reações (Multiplas Reaction Monitoring- MRM). A validação da metodologia proposta foi realizada utilizando os parâmetros de seletividade, efeito de matriz, faixa de trabalho, linearidade, limites de detecção (LD) e quantificação (LQ), precisão, exatidão, recuperação e robustez. A validação da metodologia permitiu a sua aplicação na avaliação da distribuição dos 23 compostos selecionados, nas águas da represa Guarapiranga, um dos principais sistemas produtor de água potável da Região Metropolitana de São Paulo (RMSP). A presença desses poluentes nos ambientes aquáticos é proveniente da liberação direta do esgoto urbano das habitações do seu entorno, como consequência do precário sistema de saneamento básico. As águas da represa Guarapiranga foram avaliadas em 14 (quatorze) locais estrategicamente escolhidos e amostradas durante 3 (três) campanhas de coleta de amostra (agosto de 2011, setembro de 2012 e abril de 2013). Nessas amostras foram quantificados acetaminofeno (9,6 - 254 ng L-1), atenolol (8,5 177 ng L-1), benzoilegonina (7,9 139 ng L-1), cafeína (27 27386 ng L-1), carbamazepina (12 358 ng L-1), clortalidona (9,4 35 ng L-1), cocaína (12,8 2650 ng L-1), diclofenaco (8 35 ng L-1), enalapril (20 ng L-1), losartana (6,7 114 ng L-1) e valsartana (9,7 - 47 ng L-1). O ponto de coleta denominado de GU103-12 (23°4188.5S 46°4467.3W) foi a região que apresentou os valores mais elevados quanto ao nível de concentração dos compostos avaliados e ao índice de risco integrado de poluição química aquática (Integrated Risk Index of Chemical Aquatic Pollution IRICAP). O estudo também foi realizado em amostras de água de reservatórios das Unidades de Gerenciamento de Recursos Hídricos (UGRHI) 5 e 6 do Estado de São Paulo. Os resultados demonstraram que o uso e a ocupação do solo influenciam diretamente na qualidade da água dos reservatórios, evidenciando a necessidade de implementar melhorias no sistema de coleta de esgoto e de ocupação irregular para evitar a contaminação e o descarte inadequado em ambientes aquáticos. / Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) / IPEN/T / Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP

Suite à la mise en place de politiques publiques favorisant les énergies renouvelables, la construction de fermes éoliennes offshore est en plein essor aux quatre coins du monde. Or, la technique de l'éolienne offshore posée, la seule utilisée actuellement, n'est pas viable économiquement dans des eaux trop profondes. Ceci représente un sérieux frein au développement de l'énergie éolienne. Pour cette raison, la communauté scientifique s'intéresse depuis plusieurs années aux éoliennes sur plates-formes flottantes. En eau profonde, cette technologie est intéressante. Mais le fait que l'éolienne ne soit pas encastrée au fond de la mer augmente très significativement les sollicitations mécaniques induites par les vagues.Pour réduire ces sollicitations qui ont de nombreux effets néfastes, différentes approches sont possibles. Essayer de compenser les oscillations « avant-arrière » du mât de l'éolienne en pilotant la force de poussée exercée au niveau du rotor a déjà été écarté dans la littérature. Nous nous sommes concentrés sur l'ajout d'un dispositif de stabilisation interne à la plate-forme, de type Tuned Liquid Column Damper (un tube en U contenant un liquide, TLCD, encore appelé tube anti-roulis), utilisé dans d'autres contextes. Le dispositif que nous proposons est un dispositif actif où les paramètres du TLCD sont ajustés en temps réel, au cours du mouvement induit par les vagues. La mise à jour des paramètres suit une stratégie reposant sur une analyse des interactions entre le TLCD et la plate-forme (appelée ici barge) sur laquelle est installée l'éolienne. Nous avons modélisé le mouvement de la barge seul et son couplage avec le TLCD dans le plan grâce à une approche Lagrangienne. Nous avons étudié les effets des interactions du TLCD avec la barge dans le cas où le coefficient de perte de charge dans le tube était constant. Les limites de cette approche ont été détaillées grâce aux résultats classiques de la littérature sur les oscillateurs mécaniques couplés. Nous nous sommes ensuite concentrés sur une approche active consistant à modifier les caractéristiques du système en temps réel. Nous avons proposé des stratégies de type Linear Quadratic Regulator et de type Model Predictive Control agissant sur le coefficient de perte de charge. Dans un deuxième temps, les simulations nous ont ensuite permis d'écarter la commande MPC dont le rapport performance / complexité n'est pas favorable par rapport à la commande LQR dans ce cas précis.Une étude plus générale du système, en trois dimensions, nous a permis de vérifier que le TLCD classique dans sa version passive ou dans la version active que nous proposions n'est pas du tout robuste à l'incidence de la houle. Nous avons donc imaginé et modélisé des dispositifs inspirés du TLCD mais permettant d'amortir les oscillations de la houle de manière efficace, indépendamment de l'incidence de la houle. Nous avons nommé ces dispositifs TLMCD, pour Tuned Liquid Multiple Columns Damper.Les dispositif que nous proposons sont des systèmes TLMCD actifs. Ils sont conçus d'après les modélisations 3D que nous avons développées et une étude des coûts. Pour ces dispositifs, nous avons aussi détaillé les spécificités de la synthèse des stratégies LQR pour amortir les oscillations de la barge indépendamment de l'incidence de la houle.La performance de ces solutions d'amortissement a finalement été évaluée par simulation pour un large éventail de conditions de houle, couvrant les spécifications d'un “ cahier des charges ” que nous présentons. On observe une réduction des oscillations en roulis de la barge qui peut atteindre un facteur 4 par rapport à l'éolienne flottante sans TLCD. Ces résultats nous montrent que le dispositif TLMCD que nous proposons est un dispositif intéressant pour amortir de manière significative, robuste et économiquement abordable notre système. / Thanks to the recent policies of subsidizing renewables energies, constructions of offshore wind farms are booming all over the world. Yet, fixed-bottom wind turbine technology, the only one currently deployed, are too costly for deep waters. This hinders the development of wind power. This is why the scientific community has an interest in floating wind turbines (FWT). The cost of these wind turbines does not depend much on water depth. But since the wind turbine is not fixed into the seabed, the mechanical stress caused by the waves significatively raises.To reduce these detrimental loads, different approaches can be used. The litterature already discarded the control of the wind thrust applied on the rotor to compensate the "fore-aft" oscillations of the tower. We focused on stabilizing floating wind turbine by means of an attached damping system placed inside the float, it is a Tuned Liquid Column Damper (a U-tube containing a liquid, TLCD, also known as anti-roll tank), used in other areas. The damper we propose is an active system where TLCD parameters are continuously modified. Parameters are updated according to a strategy defined thanks to an analysis of the interactions between TLCD and the float (referred to as barge) supporting the wind turbine. We modelled the coupled dynamics of the barge and the TLCD in the vertical plan using a Lagrangian approach. We studied the motions of the damped system for a constant head-loss coefficient in the TLCD. The limits of this approach were detailed thanks to the classic results in double oscillators literature. Then, we focused on an active approach involving a time varying of the head-loss coefficient. We proposed Linear Quadratic Regulator and Model Predictive Control strategies to determine the head-loss coefficient. At a later stage, simulations enabled us to discard the MPC strategy as its complexity/performance ratio is rather bad compared to the LQR strategy in this particular case.A more general study of the system, in three dimensions, showed us that the TLCD is not robust against wave incidence. Therefore, we imagined and modeled new dampers inspired by the TLCD, which can damp the float effectively, regardless of the wave incidence. We named those dampers Tuned Liquid Multiple Column Damper (TLMCD).The dampers we propose are active TLMCD. Their designs are based on their dynamic properties and a cost study. We also detailed the specificities of LQR design to ensure the best possible robustness against wave incidence.The performance of the proposed TLMCD dampers was assessed through numerical simulations for a wide range of sea conditions. We observe that barge roll can be reduced by a factor of four compared to the undamped FWT. These results show us that the TLMCD we propose is interesting to damp significantly, robustly and economically our FWT.

Um método de cromatografia líquida de alta eficiência por fase reversa (RP-HPLC) para análise qualitativa e quantitativa do hormônio folículo estimulante humano íntegro (hFSH), foi estabelecido e validado quanto à exatidão, precisão e sensibilidade. O FSH humano é um hormônio glicoprotéico dimérico largamente utilizado em medicina reprodutiva tanto para diagnóstico quanto para terapia. A metodologia desenvolvida preserva a integridade da proteína, permitindo a análise da forma heterodimérica intacta, e não somente de suas subunidades, como é normalmente obtida na maioria das condições geralmente empregadas. Esta técnica foi também utilizada para a comparação da hidrofobicidade relativa de preparações de hFSH hipofisária, urinária e derivadas de células de ovário de hamster chinês (CHO) bem como de outros dois hormônios glicoprotéicos, sintetizados na hipófise anterior: hormônio humano estimulante da tireóide (hTSH) e hormônio luteinizante humano (hLH). O menos hidrofóbico dos três hormônios analisados foi o hFSH, seguido do hTSH e do hLH. Uma diferença significativa (p<0,005) foi observada entre o tempo de retenção (tR) das preparações hipofisária e recombinante de hFSH, refletindo diferenças estruturais nas suas cadeias de carboidratos. Duas isoformas principais foram detectadas no hFSH urinário, incluindo uma forma que foi significativamente diferente (p<0,005) das preparações hipofisária e recombinante. Foram demonstradas linearidade da curva dose-resposta (r=0,9965, n=15) para esta metodologia de RP-HPLC, bem como uma precisão inter-ensaio, cujo coeficiente de variação é menor que 4%, para a quantificação de diferentes preparações de hFSH e uma sensibilidade da ordem de 40 ng. Foram também analisados o comportamento cromatográfico e a hidrofobicidade relativa das subunidades individuais das preparações recombinantes e hipofisária de hFSH. Além disso, a exata massa molecular das subunidades individuais de hFSH e do heterodímero foram simultaneamente determinadas por espectrometria de massa MALDI-TOF. A presente metodologia representa, em nossa opinião, uma ferramenta essencial para a caracterização e controle de qualidade deste hormônio, que ainda não consta das principais farmacopéias. / A reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) method for the qualitative and quantitative analysis of intact human follicle-stimulating hormone (hFSH) was established and validated for accuracy, precision and sensitivity. Human FSH is a dimeric glycoprotein hormone widely used as a diagnostic analyte and as therapeutic product in reproductive medicine. The technique developed preserves the protein integrity, allowing the analysis of the intact heterodimeric form rather than just of its subunits, as it is the case for the majority of the conditions currently employed. This methodology has also been employed for comparing the relative hydrophobicity of pituitary, urinary and two Chinese hamster ovary (CHO)-derived hFSH preparations, as well as of two other related glycoprotein hormones of the anterior pituitary: human thyroid-stimulating hormone (hTSH) and human luteinizing hormone (hLH). The least hydrophobic of the three glycohormones analyzed was hFSH, followed by hTSH and hLH. A significant difference (p<0.005) was observed in tR between the pituitary and recombinant hFSH preparations, reflecting structural differences in their carbohydrate moieties. Two main isoforms were detected in urinary hFSH, including a form which was significantly different (p<0.005) for the pituitary and recombinant preparations. The linearity of the dose-response curve (r = 0.9965, n = 15) for this RP-HPLC methodology, as well as an inter-assay precision with relative standard deviation less than 4% for the quantification of different hFSH preparations and a sensitivity of the order of 40 ng, were demonstrated. The chromatographic behavior and relative hydrophobicity of the individual subunits of the pituitary and recombinant preparations were also analyzed. Furthermore, the accurate molecular mass of the individual hFSH subunits and of the heterodimer were simultaneously determined by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectral analysis (MALDI-TOF-MS). The present methodology represents, in our opinion, an essential tool for characterization and quality control of this hormone that is not yet described in the main pharmacopoeias.

Um método de cromatografia líquida de alta eficiência por fase reversa (RP-HPLC) para análise qualitativa e quantitativa do hormônio folículo estimulante humano íntegro (hFSH), foi estabelecido e validado quanto à exatidão, precisão e sensibilidade. O FSH humano é um hormônio glicoprotéico dimérico largamente utilizado em medicina reprodutiva tanto para diagnóstico quanto para terapia. A metodologia desenvolvida preserva a integridade da proteína, permitindo a análise da forma heterodimérica intacta, e não somente de suas subunidades, como é normalmente obtida na maioria das condições geralmente empregadas. Esta técnica foi também utilizada para a comparação da hidrofobicidade relativa de preparações de hFSH hipofisária, urinária e derivadas de células de ovário de hamster chinês (CHO) bem como de outros dois hormônios glicoprotéicos, sintetizados na hipófise anterior: hormônio humano estimulante da tireóide (hTSH) e hormônio luteinizante humano (hLH). O menos hidrofóbico dos três hormônios analisados foi o hFSH, seguido do hTSH e do hLH. Uma diferença significativa (p<0,005) foi observada entre o tempo de retenção (tR) das preparações hipofisária e recombinante de hFSH, refletindo diferenças estruturais nas suas cadeias de carboidratos. Duas isoformas principais foram detectadas no hFSH urinário, incluindo uma forma que foi significativamente diferente (p<0,005) das preparações hipofisária e recombinante. Foram demonstradas linearidade da curva dose-resposta (r=0,9965, n=15) para esta metodologia de RP-HPLC, bem como uma precisão inter-ensaio, cujo coeficiente de variação é menor que 4%, para a quantificação de diferentes preparações de hFSH e uma sensibilidade da ordem de 40 ng. Foram também analisados o comportamento cromatográfico e a hidrofobicidade relativa das subunidades individuais das preparações recombinantes e hipofisária de hFSH. Além disso, a exata massa molecular das subunidades individuais de hFSH e do heterodímero foram simultaneamente determinadas por espectrometria de massa MALDI-TOF. A presente metodologia representa, em nossa opinião, uma ferramenta essencial para a caracterização e controle de qualidade deste hormônio, que ainda não consta das principais farmacopéias. / A reversed-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) method for the qualitative and quantitative analysis of intact human follicle-stimulating hormone (hFSH) was established and validated for accuracy, precision and sensitivity. Human FSH is a dimeric glycoprotein hormone widely used as a diagnostic analyte and as therapeutic product in reproductive medicine. The technique developed preserves the protein integrity, allowing the analysis of the intact heterodimeric form rather than just of its subunits, as it is the case for the majority of the conditions currently employed. This methodology has also been employed for comparing the relative hydrophobicity of pituitary, urinary and two Chinese hamster ovary (CHO)-derived hFSH preparations, as well as of two other related glycoprotein hormones of the anterior pituitary: human thyroid-stimulating hormone (hTSH) and human luteinizing hormone (hLH). The least hydrophobic of the three glycohormones analyzed was hFSH, followed by hTSH and hLH. A significant difference (p<0.005) was observed in tR between the pituitary and recombinant hFSH preparations, reflecting structural differences in their carbohydrate moieties. Two main isoforms were detected in urinary hFSH, including a form which was significantly different (p<0.005) for the pituitary and recombinant preparations. The linearity of the dose-response curve (r = 0.9965, n = 15) for this RP-HPLC methodology, as well as an inter-assay precision with relative standard deviation less than 4% for the quantification of different hFSH preparations and a sensitivity of the order of 40 ng, were demonstrated. The chromatographic behavior and relative hydrophobicity of the individual subunits of the pituitary and recombinant preparations were also analyzed. Furthermore, the accurate molecular mass of the individual hFSH subunits and of the heterodimer were simultaneously determined by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectral analysis (MALDI-TOF-MS). The present methodology represents, in our opinion, an essential tool for characterization and quality control of this hormone that is not yet described in the main pharmacopoeias.