Der Einsatz von Regionalanästhesien nahm in den letzten Jahren stark zu. Durch die Blockade von spannungsabhängigen Natriumkanälen verhindern Lokalanästhetika eine Depolarisation sowie die neuronale Fortleitung der Schmerzimpulse. In höheren Dosierungen kann es jedoch zu ausgedehnten Blockaden im Myokard mit toxischen Wirkungen auf die Funktion der Muskelzellen kommen. Bis zur Einführung der Lipidemulsionen als Behandlungsoption bei einer Lokalanästhetikaintoxikation war eine prolongierte kardio-pulmonale Reanimation die einzige therapeutische Option. In dieser Arbeit wurden die aktuell häufig verwendeten langwirksamen Substanzen Bupivacain und Ropivacain hinsichtlich einer divergierenden Kardiotoxizität verglichen und die Präinkubation mit Lipofundin® als Möglichkeit zur Reduktion der Kardiotoxizität getestet. Mit Zustimmung der Ethikkommission wurden insgesamt 46 humane Herzmuskelbündel in einem Organbad untersucht. Es erfolgte im Abstand von drei Minuten eine Inkubation mit Koffein in steigenden Konzentrationen (0,5; 1,0; 1,5; 2,0; 3,0; 4,0 mmol/l) und nachfolgend die Applikation von handelsüblichen Lösungen von Lokalanästhetika (50 – 100 – 150 µl). Es wurden entweder Bupivacain (0,25, 0,5, 0,75 mg), Ropivacain (0,375, 0,75, 1,125 mg) oder Ropivacain in Kombination mit Lipofundin® 20% N (200µl in Verdünnung 1:100) appliziert. Abschließend erfolgte die hochdosierte Gabe von Koffein (Gesamtkonzentration 32 mmol/l), um eine maximale Kontraktur auszulösen. Es zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Bupivacain und Ropivacain hinsichtlich der Kontraktionsamplitude und der Grundspannung bei ähnlichem Verhalten in beiden Gruppen. Die Präinkubation mit Lipofundin® ergab im Vergleich zur Kontrollgruppe keinen signifikanten Effekt. Eine signifikante konzentrationsabhängige Abnahme der Kontraktionsamplitude und der Grundspannung zeigte sich während der initialen Inkubation mit Koffein. Initiale Schädigungen, passagere Ermüdungserscheinungen oder hypoxische Stoffwechselzustände könnten trotz bestmöglicher Bedingungen die Ergebnisse beeinträchtigt haben. Die vorliegenden in-vitro-Ergebnisse lassen sich nur limitiert auf in-vivo-Bedingungen übertragen und verlangen nach weiteren Studien, die eine differenzierte und präzise Wirkweise sowie Dosierung von Lipidemulsionen evaluieren. / The use of local anesthesia has increased significantly in the last several years. Local anesthetics prevent neuronal transmission of pain impulses by blocking voltage-dependent sodium channels and preventing depolarization. At higher doses, however, extensive blockade in the myocardium can occur with toxic effects on the function of muscle cells. Until the introduction of lipid emulsions as a treatment option for local anesthetic toxicity, prolonged cardiopulmonary resuscitation was the only therapeutic option. In this in-vitro study, the cardiotoxicity of frequently used long-acting local anesthetics bupivacaine and ropivacaine were compared and preincubation with the lipid emulsion Lipofundin® was tested as a possible reduction of cardiotoxicity. With the approval of the ethics committee, a total of 46 human cardiac muscle bundles were examined in an organ bath. Incubation with caffeine was performed at increasing concentrations (0.5; 1.0; 1.5; 2.0; 3.0; 4.0 mmol/l) at intervals of three minutes, followed by the application of commercially available solutions of local anesthetics (50-100-150 µl). Either bupivacaine (0.25, 0.5, 0.75 mg), ropivacaine (0.375, 0.75, 1.125 mg) or ropivacaine in combination with Lipofundin® 20% N (200 µl diluted 1: 100) were administered. Finally, caffeine was given in high doses (total concentration 32 mmol/l) in order to induce a maximum contraction. There was no significant difference in contraction and basic tension between muscle groups incubated in bupivacaine and ropivacaine with similar behavior in both groups. The preincubation with Lipofundin® showed no significant effect compared to the control group. A significant concentration-dependent decrease in the contraction and the basic tension was seen during the initial incubation with caffeine. Despite optimal laboratory conditions, results may have been affected by initial muscle damage, temporary symptoms of fatigue, or a hypoxic metabolic state. These in-vitro results can only be applied to in-vivo conditions to a limited extent and further studies are required to evaluate different dosage of lipid emulsions and their effect on human subjects.

Opioids have been, since centuries, the gold standard for pain treatment and relief. They exert their effects after binding to opioid receptors (OP) that are expressed and functional in the central (CNS) and peripheral nervous system (PNS). As their systemic application has many side effects, including sedation and respiratory depression, a peripheral application of opioids and selective targeting of µ-OP (MOP) in nociceptive axons would be extremely beneficial. MOP presence and function has been conclusively demonstrated at nerve terminals; however it is still controversial whether functional MOPs are available on the membrane of peripheral nociceptive axons to mediate opioid-induced antinociception. While under pathologic conditions (i.e. nerve injury) exogenous as well as endogenous MOP agonists applied at the damaged nerve can elicit potent antinociception or anti-allodynia, under physiological conditions no antinociception was seen in rats. This could be caused by either a lack of functional opioid receptors in the axonal membranes or by the inability of injected opioids to cross the intact perineurial barrier and to reach nociceptors. Previous behavioral test results showed an antinociceptive effect (up to 5h) following perisciatic application of the hydrophilic DAMGO (MOP agonist) if coinjected with hypertonic saline solution (HTS; 10% NaCl), a treatment suited to open the perineural barrier. The effect was inhibited by naloxone, a MOP antagonist, documenting its specific action via MOP. Fentanyl, a lipophilic opioid, elicited an effect, which was enhanced by HTS treatment, indicating that HTS may act not only on the barrier but also directly on axonal MOP presence and/or functionality. To provide a basis for testing this hypothesis, the present work was designed to study the axonal localization of MOP in experimental animals under different conditions using molecular and morphological methods. Initially four different commercial antibodies were tested for MOP detection. Immunoreactions with these antibodies specifically detected MOP in the hippocampus and in amygdala, while in the peripheral nervous system the reactions showed varying labeling patterns pointing towards less specificity with low signal-to-noise ratio. Double labelling with calcitonin gene related peptide (CGRP), a neuropeptide expressed in sensory fibers, with the non-compacted myelin marker S100 or with the neuronal marker PGP9.5 documented significant immunoreaction signals outside sensory nerve fibers. Therefore, none of these antibodies appeared suitable. Taking advantage of a new commercial monoclonal rabbit antibody (RabMAb) and of genetically modified mice in which the fluorescent protein mcherry was inserted in the C-tail of MOP (MOP-mcherry knock-in mice), MOP fusion protein expression in rat and mouse CGRP+ sciatic nerve fibers and fiber bundles was confirmed by immunofluorescence labeling. Immunoelectron microscopic analysis indicated MOP/MOP-mcherry-localization in the cytoplasm and the membranes of unmyelinated axons organized in Remak bundles. Both antibodies detected bands of appropriate size in Western Blot in the CNS and additional larger bands in the PNS. Quantitative analyses 60 min after HTS-treatment revealed no change in MOP mRNA in the sciatic nerve and DRG as well as no change in MOP immunoreactivity in the sciatic nerve. Thus, the opioid-induced long lasting antinociception enhanced by perisciatic injection of HTS were not due to a sustained increased MOP expression or content in sensory, putative nociceptive axons. In summary, the current study succeeded to unequivocally document the presence of MOP protein in intact sensory axons of rat and mouse sciatic nerve. Thus, axonal MOPs may indeed mediate antinociceptive opioid effects observed in behavioral studies in naive animals possibly via activation of potassium or calcium channels. As HTS treatment does not lead to a sustained increase in axonal MOP protein or MOP mRNA expression, other mechanisms might enhance MOP function, including inhibition of MOP recycling or changes in functional coupling. Future studies should further explore the axonal mechanisms of antinociception by opioids and enhancing treatments. / Opioide sind seit Jahrhunderten der Goldstandard für die Schmerzbehandlung. Sie entfalten ihre Wirkung nach der Bindung mit Opioidrezeptoren (OP), die im zentralen (ZNS) und peripheren (PNS) Nervensystem exprimiert und funktionell sind. Da die systemische Anwendung viele Nebenwirkungen hat, wie die Beruhigung und Atemdepression, wäre eine Anwendung von Opioiden und die gezielte Targeting von µ-OP (MOP) in nozizeptiven Axone in Rahmen einer Regionalanalgesie besser. Die Anwesenheit und die Funktionalität der MOP wurden zwar schon in Nervenendungen gezeigt, aber es ist noch strittig, ob funktionelle MOP in der Membran von peripheren nozizeptiven Axonen sind, um opioid-induzierte Antinozizeption zu vermitteln. Während bei Erkrankungen der Nerven (z.B. traumatische Nervenbeschädigung) exogene und endogene MOP-Agonisten Antinozizeption und Antiallodynie bewirken, konnte in gesunden Ratten kein Effekt bei perineuraler Injektion am Nerven beobachtet werden. Dies könnte entweder durch einen Mangel an funktionellen OP in axonalen Membranen verursacht sein. Alternativ könnte die mangelde Penetration der injizierten Opioide durch die Barriere des Perineuriums verantwortlich sein, die es verhindert, dass die Opioide die Nozizeptoren erreichen. Vorherige Ergebnisse aus Schmerzverhaltenstests zeigten eine Anhebung von mechanischen nozizeptiven Schwellen (bis 5 h) nach perineuraler Anwendung des hydrophilen MOP-Agonisten DAMGO, wenn dieser mit einer hypertonen Lösung (HTS; 10% NaCl) ko-injiziert war. Denn dies ist eine geeignete Behandlung, die die Barriere des Perineuriums öffnet. Der Effekt wurde von Naloxon, einem MOP-Antagonist, gehemmt, was eine spezifische Wirkung via MOP unterstützt. Die Wirkung von Fentanyl, einem lipophilen Opioid, wurde ebenfalls durch die HTS-Behandlung verbessert. Das führt zu unserer Hypothese, dass HTS nicht nur die Schranke öffnet, sondern auch direkt Expression und/oder Funktionalität von axonalen MOP verbessert. Um eine Grundlage für die Untersuchung dieser Hypothese zu schaffen, war das Ziel dieser Arbeit, die axonale MOP bei Versuchstieren unter verschiedenen Bedingungen mit molekularen und morphologischen Methoden zu charaktiersieren. Am Anfang wurden vier verschiedene kommerzielle Antikörper für die Erkennung der MOP getestet. Immunreaktionen mit diesen Antikörpern wiesen spezifisch MOP in dem Hippocampus und in der Amygdala nach, während im peripheren Nervensystem die Immunreaktion veränderliche Markierungsmuster und weniger Spezifität mit einem ungünstigeren Signal-zu-Hintergund Verhältnis zeigte. Die Doppelmarkierung mit calcitonin gene-related peptide (CGRP), einem Neuropeptid, das in sensorischen Fasern exprimiert ist, mit dem Marker für non-compacted Myelin S100 oder mit dem neuronalen Marker PGP9.5, bestätigte ein reproduzierbares Färbemuster außerhalb sensorischer Nervenfasern. Deshalb war keiner dieser Antikörper geeignet. Mit der Anwendung eines neuen kommerziell erhältlichen monoklonalen Kaninchen Antikörpers (RabMAb) gegen MOP sowie gentechnisch veränderten Mäusen, bei denen das fluoreszierende Protein mCherry in das C-terminale Ende von MOP eingefügt wurde (MOP-mcherry knock-in Mäusen), wurden MOP und das MOP-Fusionprotein im CGRP+ im Ischiasnerv und Fasernbündeln durch Immunfluoreszenzmarkierung von Ratten und Mäuse bestätigt. Die immunelectron-mikroscopische Analyse zeigte MOP/MOP-mcherry im Zytoplasma und der Membran unmyelinizierter Axone, die in Remak Bündlen organisiert sind. Beide Antikörper erkannten Banden in richtige Größe in Western Blot in ZNS und mehrere größere Banden in PNS. Quantitative Analysen 60 min nach HTS-Behandlung zeigten keine Veränderung in MOP mRNA in dem Ischiasnerv und Hinterwurzelganglion sowie keine Veränderung in der MOP-Immunreaktivität in dem Ischiasnerv. Daher müssen noch weitere Ursachen für die verbesserte Wirkung von Opioiden am Nerven nach HTS in Betracht gezogen werden. Zusammenfassend konnte diese Studie die MOP-Proteins in intakten sensorischen Axonen des N. ischiadicus der Ratte und Maus eindeutig nachweisen. Axonale MOPs könnten über Kaliumkanäle oder Calciumkanäle in den Verhaltenstests bei naiven Tiere antinozizeptiv wirken. Da die HTS Behandlung zu keiner deutlichen Steigerung von axonalem MOP-Protein führen kann, sollten anderen Mechanismen wie MOP-Recycling oder Veränderung der intrazellulären Singaltransduktion untersucht werden, die die Funktionalität von MOP erhöhen. Zukünftige Studien ferner den genauen Mechanismus klären, wie axonal Opioide antinozizeptiv wirken, um so die Behandlung von Schmerzen mit Regionalanalgesie weiter zu verbessert.

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Gibt es Unterschiede der subjektiven Schmerzempfindung auf der NRS vom 1. bis 7. posto-perativen Tag nach Knie-TEP von Patienten, die einen kombinierten Femoralis- und Ischiadikuskatheter erhielten und Patienten die mit einer lokalen Infiltration plus lokalem Schmerzkatheter versorgt wurden? Zur Beantwortung dieser Frage wurden 140 Patienten in einer prospektiv, randomisierten, monozentrischen Vergleichsstudie in zwei Gruppen aufgeteilt. 72 Patienten erhielten eine Regionalanästhesie. Unter Sonografiekontrolle und lokaler inguinaler Betäubung erfolgten präoperativ die Infiltration von 20 ml Ropivacain 0,5% perineural um den N. femoralis und das Anlegen eines entsprechenden Schmerzkatheters (Sonolong Curl, Fa. Pajunk, Geisingen, Deutschland). Anschließend wurde um den N. ischiadicus ein Bolus von 20 ml Prilocain 1,5% appliziert, und ebenfalls ein Schmerzkatheter perineural belassen. Beide Katheter wurden mit jeweils 6ml/h Ropivacain 0,2% über ca. 72 h befahren. 67 Patienten wurden mit Methoden der Lokalanästhesie versorgt. Sie erhielten eine LIA mit 50 ml Ropivacain 2% intraoperativ und einen lokalen Schmerzkatheter (Fa. Pajunk, Geisingen, Deutschland), über welchen kontinuierlich 350 ml Ropivacain 2% mit 8 ml/h über 44 h intraartikulär verabreicht wurden. Untersucht wurden die Schmerzwerte der Patienten auf der NRS 2x tgl., der Opioidverbrauch, die Mobilisation, sowie die Rate an Komplikationen, in der ersten Woche postoperativ. Es wurden folgende wesentlichen Ergebnisse erhalten: 1. Die Patienten mit kombinierten NFK und PIK berichteten im Durchschnitt über eine ge-ringere Schmerzstufe am OP-Tag (p=0,014) und am Morgen des POD1 (p=0,013), danach waren beide Gruppen hinsichtlich der Schmerzangabe vergleichbar. 2. Es zeigte sich ein signifikant höherer Verbrauch an Morphinäquivalenten am POD1 (p=0,003) und POD2 (p=0,021) in der Gruppe L (LIA + lokalen Schmerzkatheter) 3. 15,3% der Patienten mit kombinierten NFK und PIK hatten motorische Defizite über den POD2 hinaus. In den 3-Monatskontrollen zeigten sich bei den be-troffenen Patienten keine motorischen Beeinträchtigungen. 4. 44,1% der Patienten mit kombinierten NFK und PIK benötigten zur OP zusätzlich eine Vollnarkose oder Spinalanästhesie. Die Arbeit liefert Hinweise auf die Überlegenheit des regionalen Schmerzkatheters gegenüber einem intraartikulären Schmerzkatheter hinsichtlich der postoperativen Schmerztherapie in den ersten 24 h. Dafür war die Rate an motorischen Defiziten über den 2. postoperativen Tag hinaus in der Gruppe der regionalen Schmerzkatheter deutlich höher, was die Mobilisation ungünstig beeinflusste. Letztendlich zeigt die Arbeit auch, dass beide Verfahren der postoperativen Schmerztherapie nach Knie-TEP, eine sichere und effiziente Analgesie bieten.:Inhaltsverzeichnis 1 Abbildungsverzeichnis III 2 Tabellenverzeichnis IV 3 Abkürzungsverzeichnis VI 4 Einleitung 1 4.1 Gonarthrose 1 4.2 Klinisches Management der Gonarthrose 4 4.2.1 Diagnostik und Therapie 4 4.2.2 Knieendoprothetik 5 4.2.3 Postoperative Schmerztherapie 8 4.3 Regionalanästhesie in der Knieendoprothetik 10 4.4 Lokalanästhesie in der Knieendoprothetik 13 4.5 Motivation zur Arbeit 14 5 Material und Methoden 16 5.1 Studiendesign 16 5.2 Fallzahlplanung 17 5.3 Patientenrekrutierung 17 5.4 Randomisierung 18 5.5 Operative Methodik 19 5.5.1 Knie-Totalendoprothese 19 5.5.2 Regionale Schmerzkatheter 20 5.5.3 Lokaler Schmerzkatheter 22 5.5.4 Anästhesie 24 5.6 Postoperatives Management 24 5.6.1 Postoperative Schmerztherapie 24 5.6.2 Dokumentation 26 5.7 Datenschutz und Datenerhebung 26 5.8 Statistische Datenauswertung 27 6 Ergebnisse 28 6.1 Aufteilung und Homogenität der Gruppen 28 6.2 Ergebnisse des Schmerztagebuchs 30 6.3 Funktionelle Ergebnisse der Mobilisation 35 6.4 Ergebnisse der postoperativen Schmerztherapie 38 6.4.1 Der Schmerzmittelverbrauch 38 6.4.2 Komplikationen 43 6.5 Weiterführende Betrachtungen 47 6.6 Score-Ergebnisse 51 7 Diskussion 53 7.1 Zusammenfassung der wesentlichen Ergebnisse 53 7.2 Vergleich der vorliegenden mit externen Ergebnissen 54 7.3 Limitierungen der eigenen Arbeit 63 7.4 Schlussfolgerungen 65 7.5 Ausblick 67 8 Zusammenfassung 68 9 Summary 70 Anlage 1 71 Anlage 2 72 10 Literaturverzeichnis 73 11 Anhang 80 12 Danksagung 90 / Is there any difference in pain sensation in the first week after Total Knee Arthroplasty (TKA) between patients who received a preoperative combined femoral and sciatic nerve block and those that got intraoperative local infiltration analgesia and a postoperative local catheter? To answer this question, a total of 140 patients were enrolled in a randomized, prospective and monocentric trial and were divided into two groups. 72 patients underwent methods of regional anaesthesia. 20 ml Ropivacain 0.5% was injected around the femoral nerve and 20 ml Prilocain 1.5 % was applied to the sciatic nerve under ultrasound guidance. Further-more, the patients received two catheters (Sonolong Curl, Fa.Pajunk, Geisingen, Germany), which were administered with 6 ml/h Ropivacain 0.2% for nearly 72h to get optimal analgesia quality. The second group, made up of 67 patients, was infiltrated with 50 ml Ropivacain 2% into the joint cavity and subcutaneous tissue and received a local catheter (Fuser Pump, Fa.Pajunk, Geisingen, Germany) that administered 350 ml Ropivacain 2%, 8 ml/h in 44 h in the joint. The patient’s pain scores were measured twice a day, using the NRS-pain scale. In addition, we examined opioid consumption, mobilisation and satisfaction of the patients. The mean results are summarized as follows: 1. Patients who received the combined femoral and sciatic catheter reported on aver-age a lower NRS-pain score of one point in the first 24h after operation (p=0,014). At ≥ 24h after surgery there was no significant difference between the groups. 2. Patients in the group with the infiltration + local catheter acquired significantly more morphine equivalents on the first (p=0,003) and second (p=0,021) day after surgery. 3. 15.3% of the patients got the combined femoral and sciatic catheter had motoric complications throughout the second day after operation. 4. 44.1% of the patients with a combined femoral and sciatic catheter needed additional general anaesthesia or spinal anaesthesia in the operation . This investigation shows aspects of a moderate superiority of the regional anaesthesia in contrast to the local catheter in the first 24 h of postoperative pain management after TKA. On the other the study revealed that regional anaesthesia had more complications which resulted in a prolonged mobilisation. In conclusion, it seems that both techniques provide an effective and secure analgesia after TKA.:Inhaltsverzeichnis 1 Abbildungsverzeichnis III 2 Tabellenverzeichnis IV 3 Abkürzungsverzeichnis VI 4 Einleitung 1 4.1 Gonarthrose 1 4.2 Klinisches Management der Gonarthrose 4 4.2.1 Diagnostik und Therapie 4 4.2.2 Knieendoprothetik 5 4.2.3 Postoperative Schmerztherapie 8 4.3 Regionalanästhesie in der Knieendoprothetik 10 4.4 Lokalanästhesie in der Knieendoprothetik 13 4.5 Motivation zur Arbeit 14 5 Material und Methoden 16 5.1 Studiendesign 16 5.2 Fallzahlplanung 17 5.3 Patientenrekrutierung 17 5.4 Randomisierung 18 5.5 Operative Methodik 19 5.5.1 Knie-Totalendoprothese 19 5.5.2 Regionale Schmerzkatheter 20 5.5.3 Lokaler Schmerzkatheter 22 5.5.4 Anästhesie 24 5.6 Postoperatives Management 24 5.6.1 Postoperative Schmerztherapie 24 5.6.2 Dokumentation 26 5.7 Datenschutz und Datenerhebung 26 5.8 Statistische Datenauswertung 27 6 Ergebnisse 28 6.1 Aufteilung und Homogenität der Gruppen 28 6.2 Ergebnisse des Schmerztagebuchs 30 6.3 Funktionelle Ergebnisse der Mobilisation 35 6.4 Ergebnisse der postoperativen Schmerztherapie 38 6.4.1 Der Schmerzmittelverbrauch 38 6.4.2 Komplikationen 43 6.5 Weiterführende Betrachtungen 47 6.6 Score-Ergebnisse 51 7 Diskussion 53 7.1 Zusammenfassung der wesentlichen Ergebnisse 53 7.2 Vergleich der vorliegenden mit externen Ergebnissen 54 7.3 Limitierungen der eigenen Arbeit 63 7.4 Schlussfolgerungen 65 7.5 Ausblick 67 8 Zusammenfassung 68 9 Summary 70 Anlage 1 71 Anlage 2 72 10 Literaturverzeichnis 73 11 Anhang 80 12 Danksagung 90

In einer umfangreichen Untersuchung wurden verschiedene Methoden des Schmerzmanagements bei der thermischen Enthornung von Kälbern überprüft. Eine wirksame Schmerzausschaltung wurde mit der Anwendung von Lokalanästhetika erreicht. Das Sedativum stellte die Kälber ruhig und ermöglichte ein weitestgehend präzises Arbeiten. Die Anwendung von Lokalanästhetika darf ausschließlich durch einen Tierarzt erfolgen. Im Interesse des Tierschutzes und der Tiergesundheit sollten die Kälber aber nur mit einem vollständigen Schmerzmanagement enthornt werden. Alternativ wird empfohlen, die Milchkuhherden zukünftig stärker mit genetisch hornlosen Kälbern zu reproduzieren. Redaktionsschluss: 07.05.2019