Les lymphomes T cutanés constituent un ensemble hétérogène de lymphomes non-hodkinniens. Les lymphomes T cutanés sont définis par une prolifération clonale de lymphocytes T malins et de cellules NK (natural killers) de localisation cutanée. Dans l'Union Européenne, l'indication du bexarotène par voie orale est le traitement des manifestations cutanées des lymphomes cutanés T épidermotropes (LCT), au stade avancé (ou dès un stade précoce aux États Unis). L'objectif de ce travail a été d'étudier les effets indésirables du bexarotène chez les patients atteints de lymphome cutané. Nous nous sommes plus particulièrement intéressés aux interactions du bexarotène avec le système de la coagulation et avec le métabolisme lipidique.Dans la première partie de nos travaux, nous avons étudié l'origine de la coagulopathie induite par le bexarotène. Nous avons montré que le bexarotène inhibe les facteurs IX et X de la coagulation, ce qui provoque le prolongement du temps de coagulation ; ces effets pourraient être à l'origine de la coagulopathie observée chez les patients traités au bexarotène.Dans la deuxième partie, nous avons montré que le bexarotène interagit également avec le métabolisme lipidique par l'activation du CETP et par l'inhibition de la lipoprotéine lipase, ce qui provoque une chlolésterémie et une triglyéridémie.Enfin, nous avons présenté les résultats préliminaires de l'essai clinique organisé au niveau de la région ouest de la France sur les effets indésirables du bexarotène.Les résultats de ce travail mettent en évidence l'importance de la structure chimique du bexarotène (effets de charges) dans la neutralisation des facteurs de coagulation d'une part et dans le mécanisme d'interaction avec le métabolisme lipidique (CETP et lipoprotéine lipase) d'autre part. La compréhension des mécanismes moléculaires conduisant à une coagulopathie et à la dyslipidémie représente un enjeu majeur pour prévenir la toxicité du bexarotène et pour permettre une meilleure prise en charge du patient. / The cutaneous T cell lymphomas are a heterogeneous group of non-lymphoma hodkinniens. The cutaneous T cell lymphomas are defined by a clonal proliferation of malignant T cells and NK (natural killer) cells from skin location. In the European Union, the indication of oral bexarotene is the treatment of cutaneous manifestations of cutaneous T-cell lymphomas epidermotropic (LCT) to advanced (or at an early stage in the United States). The objective of this work was to study the adverse effects of bexarotene in patients with cutaneous lymphoma. We are particularly interested in the interactions of bexarotene with the coagulation system and lipid metabolism.In the first part of our work, we studied the origin of the coagulopathy induced by bexarotene. We have shown that bexarotene inhibited factors IX and X of the coagulation causing the extension of clotting time and coagulopathy that was observed in bexarotene-treated patients. In a second part, we showed that Bexarotene induces in vitro cholesteryl ester transfer protein activity, and suppress lipoprotein lipase activity in human plasma.Finally, we presented the preliminary results of the clinical trial conducted at the western region of France on the adverse effects of bexarotene.The results of this study highlight the importance of the chemical structure of bexarotene (charge effects) in the neutralization of coagulation factors mechanisms on the one hand and in its interaction with lipid metabolism (CETP and lipoprotein lipase) on the other hand. Understanding the molecular mechanisms leading to coagulopathy and dyslipidemia is a major issue to prevent the toxicity of bexarotene and to elicit better management of the bexarotene-treated patient.

Les lymphomes T périphériques (ou PTCL) sont des lymphomes malins non Hodgkiniens ayant pour cellules d’origine des lymphocytes T (LT) ou Natural Killer matures. Ces lymphomes sont rares, hétérogènes et méconnus. Des arguments issus de la littérature suggérant l’implication de la stimulation chronique du récepteur T à l’antigène (TCR) dans la transformation des LT, nous ont conduits à développer un modèle murin basé sur la stimulation chronique du TCR pour adresser spécifiquement cette question. Dans ce modèle, le transfert de LT p53-/- dans des souris CD3e-/- entraine l’apparition de lymphomes T périphériques (PTCL) clonaux dans 60% des cas avec une médiane de survenue de 230 jours alors que les souris transférées avec des LT wt ne développent pas de lymphomes. Ces PTCL présentent un phénotype T effecteur-mémoire CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo ainsi qu’une profonde downrégulation de l’expression des gènes impliqués dans la voie du TCR illustrant l’impact de la stimulation chronique dans la lymphomagénèse. L’étude de ces lymphomes a révélé qu’ils ne dépendent plus, pour la plupart, de l’engagement du TCR pour leur survie et qu’ils acquièrent des caractéristiques « innate-like » avec notamment l’expression de récepteurs NK inhibiteurs (NKiR) et de récepteurs NK activateurs (NKaR) ainsi que des protéines adaptatrices DAP12 et FceRIg. Cette expression est associée à celle de Syk et PLC?2, impliquées dans la signalisation des NKaR. Nous montrons que les NKaR et leurs voies de signalisation associées sont fonctionnelles et participent à la survie des cellules lymphomateuses, le blocage de certains NKaR retardant notamment le développement lymphomateux in vivo. Nous avons par la suite exploré l’expression des NKR, de Syk et de PLCg2 au sein des PTCL humains et nous montrons ou confirmons que certaines entités expriment des panels variés de NKR ainsi que les effecteurs Syk et PLCg2 suggérant l’existence de mécanismes de lymphomagénèse similaires à ceux identifiés dans notre modèle au sein d’un certain nombres de PTCL humains / Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) are rare non Hodgkin malignant lymphomas emerging from mature T or NK cells. PTCL are highly heterogeneous and mainly misunderstood. As several evidences pointed the potential role of TCR chronic stimulation in human T-cell lymphomagenesis, we developed a murine model based on chronic TCR stimulation to address this question. In this model, transfer of p53-/- T-cells into T-cell deficient mice (CD3e-/-) triggered PTCL development in 60% of cases with a median survival of 230 days while transfer of wt T-cells in CD3e-/- mice did not lead to PTCL development. These PTCL exhibited an effector-memory phenotype CD62LLo-CD44hi-CD122lo-CD25lo associated with a dramatic downregulation of TCR pathway genes expression consistent with a chronic TCR stimulation highlighting it’s implication in lymphomagenesis. The analysis of these PTCL revealed that a large majority of cases (80%) do not depend anymore on TCR stimulation for their growth and survival and that they acquire innate-like features with expression of inhibitory NKR (NKiR) and activating NK receptors (NKaR) as well as the adaptor proteins DAP12 or FceRIg. Expression of these receptors is associated with the expression of SYK and PLC?2, which are classical key effectors downstream of NKaR. We show that these NKaR are functional and can mediate TCR-independent activation in mPTCL and that this signaling is involved in cell survival/proliferation as in vivo blockade of NKG2D and NKp46 delays PTCL development in PTCL transplantation experiments. In parallel, we studied NKR, Syk and PLCg2 expression in human PTCL and found that some entities express a large range of these receptors as well as Syk and PLCg2, suggesting similar lymphomagenesis mechanisms in some human PTCL

Les mutations de TET2, IDH2 et DNMT3A, 3 gènes impliqués dans la régulation de la méthylation de l'ADN, sont fréquentes dans les lymphomes T périphériques (PTCL), mais leurs conséquences sont mal connues. Nous avons montré que les mutations d'IDH2 dans les lymphomes angioimmunoblastiques (AITL) sont restreintes aux cellules T tumorales et que l'enzyme mutée, exprimée dans des lymphocytes T, produit bien l'oncometabolite D-2 hydroxyglutarate (D-2HG). Utilisant des modèles de souris transgéniques, nous avons montré que, dans un lymphocyte T, seule la mutation IDH2R172K produit suffisamment de D-2HG pour inhiber les protéines TET et altérer la différentiation lymphoïde. Ceci peut expliquer qu'IDH2R172 soit la seule mutation d'IDH retrouvée dans les AITL. Les mutations d'IDH2 inhibant les protéines TET, ce qui conduit à une baisse de la 5 hydroxyméthylcytosine (5hmC), nous avons évalué le niveau de 5hmC dans des PTCL mutés ou non pour TET2, IDH2 et/ou DNMT3A. Par rapport aux lymphocytes T normaux, nous avons vu une perte de 5hmC dans les cellules tumorales des PTCL, qui de façon intéressante était présente dans toutes les entités étudiées, quel que soit le statut mutationnel, à l'exception des lymphomes T hépatospléniques. Dans une démarche plus transversale, nous avons montré que la fréquence élevée de mutations de TET2, IDH2 et DNMT3A dans des PTCL présentant des caractéristiques TFH permet d'apporter un argument moléculaire, qui s'ajoute aux similitudes histologiques et phénotypiques pour regrouper ces lymphomes avec les AITL. Enfin, la description de l'efficacité d'un traitement par 5 azacytidine chez une patiente atteinte de AITL mutée pour TET2, suggère que les traitements ciblant l'épigénétique pourraient être efficaces dans ces maladies. / TET2, IDH2 and DNMT3A, 3 genes involved in the regulation of DNA methylation, are frequently mutated in Peripheral T Cell Lymphomas (PTCL). However, the consequences of these mutations are poorly understood. Focusing on IDH2 mutation, we demonstrated that this mutation is restricted to tumor T cells within angioimmunoblastic lymphoma (AITL) tumor tissue. We also demonstrated that, in AITL, IDH2 mutated T cells had the ability to produce D-2 hydroxyglutarate (D-2HG), a metabolite that has oncogenic effect. Using transgenic mouse models, we showed that IDH2R172K was the only IDH mutation that, when expressed in T cells, produced enough D-2HG to inhibit TET proteins and impairing lymphoid differentiation. This likely explains why IDH2R172 is the only IDH mutation found in AITL. As IDH2 mutation results in TET2 inhibition, which impairs 5hmC formation, we assessed the level of 5hmC in AITL, and described 5hmC loss, compared to normal TFH, in all AITL, regardless of the TET2, IDH2 and DNMT3A mutational status. We extended these finding to main nodal and extranodal PTCL entities, showing that 5hmC loss was a general mechanism present in all PTCL, with the exception of hepatosplenic T cell lymphoma. In a translational approach, we saw that the high frequency of TET2, DNMT3A and RHOA mutations in TFH like PTCL suggest a common molecular basis shared with AITL that could argue, in addition to phenotypic and histological similarities, to group these 2 entities into a single category. Finally, we described the first complete remission of a patient with a TET2 mutated AITL with 5 azacytidine, suggesting that hypomethylating agents could be active in PTCL.

Le syndrome de Sézary (SS) est un variant leucémique et érythrodermique de lymphomes T cutanés. Il est caractérisé par la présence d’une population clonale de LT CD4+, présentant un noyau cérébriforme atypique, dans la peau, les ganglions lymphatiques et le sang périphérique. Après un bilan clinique, le diagnostic de cette pathologie est confirmé par l’analyse immunohistochimique d'une biopsie cutanée. Néanmoins, la cytomorphologie des cellules de Sézary circulantes n’est pas uniquement associée au SS. Notre laboratoire a identifié CD158k comme marqueur membranaire spécifique des cellules de Sézary. Ce récepteur offre un intérêt dans le diagnostic du SS et dans le suivi de l’évolution de la pathologie. Ainsi, nos résultats montrent qu’un immuno-marquage CD3+ CD158k+, analysé en cytométrie en flux, est une technique spécifique et sensible de détection de la cellule de Sézary par rapport à la cytomorphologie. Alors que dans plus de 30% des cas le SS passe inaperçu durant l’examen cytomorphologique, une analyse en cytométrie en flux permet la mise en évidence de cellules tumorales résiduelles. La présence systématique de CD158k à la surface des cellules de Sézary nous a conduit à rechercher l’expression d’autres KIRs. Sur les lymphocytes tumoraux circulants d’un patient ainsi que sur la lignée cellulaire correspondante, l’expression des formes activatrices et inhibitrices des récepteurs CD158a/h et CD158b/j est détectée. A la différence des lymphocytes NK et T CD8+, le récepteur présentant une fonction inhibitrice (KIR-L) ne l’emporte pas sur celui ayant une fonction activatrice (KIR-S) dans la cellule de Sézary. En fait, les KIR-L, à l’exception de CD158k, sont trouvés non fonctionnels dans la cellule tumorale. Ainsi, l’engagement des formes activatrices CD158h ou CD158j permet une régulation positive de la voie de signalisation CD3-dépendante de JNK et de la prolifération tumorale. Une étude fonctionnelle de la population T CD4+ KIR+, équivalent normal de la cellule de Sézary, a aussi été réalisée. Nous avons mis en évidence une expression préférentielle de la forme activatrice ou inhibitrice des récepteurs KIR homologues, selon le donneur. D’autre part, les KIRs activateurs ou inhibiteurs, exprimés à la surface des LT CD4+, jouent un rôle de co-récepteur vis-à-vis du TCR. Ainsi, une régulation positive ou négative de la prolifération et de la voie de signalisation CD3-dépendante de ERK est observée en fonction du type de récepteur co-engagé. Il est bien établi que les KIR-S s’associent à la molécule adaptatrice KARAP/DAP12 pour la transduction d’un signal d’activation. Dans les cellules T CD4+ saines et tumorales, la protéine recrutée par ces récepteurs est encore non identifiée. Notre étude sur la population T CD4+ CD158j+ de sujets sains montre l’implication de la protéine HS1 dans la signalisation mise en place par le récepteur KIR activateur. La réalisation de ce travail a permis de mieux comprendre les mécanismes mis en place à partir des KIRs dans les cellules T CD4+. Ce travail ouvre de nouvelles perspectives concernant le rôle de ces récepteurs dans les mécanismes permettant l'expansion tumorale des cellules de Sézary / Sézary syndrome (SS) is a leukemic and erythrodermic variant of cutaneous T-cell lymphomas. It is characterized by the presence of a clonal CD4+ T lymphocyte population in the skin, lymphnodes and peripheral blood. After clinical assessment, diagnosis of this disease is confirmed by immunohistochemistry analysis of a skin biopsy. However, the cytomorphology of circulating Sézary cells is not just associated to SS. Our laboratory has identified CD158k as a phenotypic marker for Sézary cells. This receptor can be used in the diagnosis of the SS and in monitoring the evolution of the disease. Our results show that the CD3/CD158k immunostaining, analysed by flow cytométrie, is more specific and sensitive than cytomorphology to detect atypical circulating cells. While more than 30% of the SS is misdiagnosed by the cytomorphologic identification, flow cytometry analysis allows the detection of residual tumor cells. Given the systemic expression of CD158k on Sézary cells, we next investigated the expression of additional KIRs. On circulating malignant lymphocytes from one patient and the corresponding cell line, the expression of inhibitory and activating forms of CD158a/h and CD158b/j receptors was detected. In contrast to NK cells and CD8+ T lymphocytes, the inhibitory receptor signaling (KIR-L) does not outweigh the activating receptor signaling (KIR-S) in the Sézary cell. In fact, KIR-L, except CD158k, are found not functional in the tumor cell. Thus, CD158h or CD158j engagement results in an enhanced CD3-induced cell proliferation and JNK activation. A functional study of CD4+ KIR+ T lymphocyte population, the normal equivalent of Sézary cells, was then performed. We observed an exclusive expression of the activating or the inhibitory form of KIR receptors, depending on the donor. Activating or inhibitory KIRs, expressed on the CD4+ T cell surface, act as coreceptors. Thus, a positive or negative regulation of the CD3-induced cell proliferation and ERK activation is observed by triggering the KIR-S or -L respectively. It is well known that stimulatory KIR initiates intracellular signals through their association with the adaptor protein KARAP/DAP12. However, in normal and malignant CD4+ T cells the protein recruited by these receptors is still not identified. Our study on CD4+ CD158j+ T lymphocyte population from healthy individuals showed the involvement of HS1 protein as a potential adaptor molecule in the activating KIR signaling pathway. This work has provided insight into the mechanisms of KIRs signaling in CD4+ T cells and opens new perspectives on the role of these receptors in proliferation of Sézary cells

Les lymphomes T périphériques (PTCL) sont des néoplasmes rares et agressifs représentant environ 12% des lymphomes chez l’Homme. Nos travaux récents dans des souris p53-/- ont révélé une nouvelle entité de PTCL, émergeant de cellules Natural-Killer T-cell (NKT), un type particulier de lymphocyte T reconnaissant des antigènes lipidiques. Nous avons montré que ces lymphomes NKT (PTCL-NKT) présentent des caractéristiques de NKT stimulés chroniquement, et que la lymphomagenèse est initiée via l’activation chronique du TCR. Chez l’Homme, de nombreux PTCL sont suspectés pour être associés à des stimulations antigéniques chroniques, mais les mécanismes de transformation impliqués sont encore mal connus. Borrelia burgdorferi (Bb), l’agent responsable de la maladie de Lyme, provoque des infections chroniques dont l’implication dans certains lymphomes T cutanés (CTCL) a été suggérée. Cependant, cette observation manque de preuves cliniques et expérimentales. De manière intéressante, Bb est connue pour exprimer des glycolipides activateurs des NKT. Nous avons donc infecté des souris p53-/- avec des Bb vivantes, et montré que l’infection augmente significativement la fréquence des PTCL-NKT. Par traitement antibiotique précoce de souris infectées et par injections de Bb inactivées, nous avons également démontré que la chronicité de l’infection est nécessaire au développement de ces lymphomes. L’analyse phénotypique de ces PTCL-NKT a confirmé nos observations précédentes, montrant des caractéristiques de cellules NKT activées chroniquement, telles que l’expression de marqueurs d’activation et d’exhaustion (perte de NK1.1, surexpression de PD-1). Ces résultats suggèrent une implication de Borrelia dans la lymphomagenèse T. En se basant sur l’analyse de différents marqueurs phénotypiques et de leur production cytokinique, nous avons également montré que ces lymphomes présentent un profil dérégulé se rapprochant du sous-type NKT2. Une étude génomique par séquençage whole-exome sur 6 PTCL-NKT a révélé de larges pertes récurrentes du chromosome 13. Au sein de la zone minimale de délétion, nous avons identifié Jarid2, codant un facteur épigénétique impliqué dans le développement NKT par une activité histone-methytransférase. Ce gène est retrouvé altéré dans 20% des CTCL. De manière intéressante, les souris Jarid2-/- présentent une expansion périphérique de NKT au profil immature/NKT2, partageant donc des caractéristiques avec les PTCL-NKT. La perte de Jarid2 a été détectée dans presque tous les PTCL-NKT. Nous avons confirmé la perte de Jarid2 au niveau ARN et protéique. Nos résultats préliminaires montrent une hypométhylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9), la cible de Jarid2, soutenant un effet fonctionnel dans la physiopathologie des PTCL-NKT. Par conséquent, nous pensons que la perte de Jarid2 pourrait être un événement important de la lymphomagenèse NKT, puisque de plus en plus d’altérations de facteurs épigénétiques sont retrouvées dans les PTCL humains. Pour réponse à cette question, nous sommes notamment en train de générer des souris p53-/- x Jarid2-/-. En conclusion, nos données viennent renforcer le concept selon lequel certaines infections peuvent initier la transformation des cellules T par l’activation chronique du TCR. Nous avons également identifié un nouveau facteur épigénétique potentiellement impliqué dans la lymphomagenèse NKT / Peripheral T-cell lymphomas (PTCL) are aggressive and heterogeneous neoplasms that represent around 12% of Human lymphomas. Our recent work in p53-/- mice revealed a new PTCL entity, arising from Natural-Killer T-cell (NKT), a particular type of T cell recognizing lipidic antigens. We found that NKT lymphomas (NKTL) present features of chronically stimulated NKT-cells and that lymphomagenesis is driven through chronic TCR activation by microbial glycolipids. In human, many PTCL are suspected to be associated with chronic antigenic stimulation, but this transformation mechanism is still poorly understood.Borrelia burgdorferi (Bb), the causative agent of Lyme disease, induces chronic infection and has recently been suggested to be involved in cutaneous T-cell lymphomas (CTCL). However, this observation lacks clinical and experimental proofs. Interestingly, Bb is known to express NKT-activating glycolipids. We therefore infected p53-/- mice by live intradermal Bb injection and showed that Bb infection significantly increased NKTL rate. Phenotypic characterization of these NKTL confirmed our previously described features of chronically stimulated NKT-cells, with expression of activation and exhaustion markers (loss of NK1.1, upregulation of PD-1). Based on surface markers, transcription factors and cytokine production analysis, we also found that our lymphomas mostly present a NKT2 subtype profile, sometimes surprisingly mixed with NKT17 or NKT1. Genomic study by whole-exome sequencing on few of these lymphomas revealed recurrent large losses in the chromosome 13. Within the minimal deletion region, we identified Jarid2, a gene involved in NKT development by epigenetic regulation and which is found altered in 20% of CTCL. Jarid2 loss was detected in almost all NKTL. Interestingly, Jarid2-/- mice show increased NKT number in the periphery with an immature/NKT2 phenotype, sharing features with our NKTL.Thus, we believe that Jarid2 loss may be an important event in NKT lymphomagenesis, as more and more epigenetic factors are found mutated in several human PTCL. To answer this question we are currently breeding p53-/- x Jarid2-/- mice. In conclusion, our data reinforced the concept that chronic bacterial activation of T-cells through their TCR can effectively drive T-cell transformation. We also identified a new potential epigenetic factor that may be involved in lymphomagenesis

Les lymphomes T périphériques (PTCLs) sont des entités hétérogènes dont la classification a récemment été révisée. Plus de 25 entités de lymphomes T ou NK matures sont ainsi classées selon leur présentation clinico-biologique et leur origine cellulaire présumée, justifiant l’étude approfondie de leur phénotype. Des récepteurs NK (NKRs) ont été mis en évidence dans certains lymphomes cutanés. En outre, un lymphome intra-épithélial intestinal, appelé maladie coeliaque réfractaire de type II (MCRII), dérive d’un lymphocyte caractérisé par des marqueurs T et NK. Ces constatations nous ont amenés à évaluer l’expression de NKRs sur un panel représentatif de PTCLs, constitué en particulier de PTCLs primitifs intestinaux et de leucémies/lymphomes T de l’adulte associés à l’HTLV-1 (ATL). Dans l’ATL, nous montrons que KIR3DL2 est exprimé par les cellules tumorales des formes aigües. Le virus HTLV-1 et la méthylation de son promoteur jouent un rôle dans l’expression de KIR3DL2. Enfin, un anticorps monoclonal dirigé contre KIR3DL2, IPH4102, est capable de tuer spécifiquement les cellules primaires d’ATL KIR3DL2 ex vivo par un mécanisme dépendant d’effecteurs NK autologues. Dans les lymphoproliférations T intestinales primitives, nous montrons que NKp46 est un nouveau biomarqueur pour leur diagnostic et leur stratification thérapeutique. En effet, NKp46 est exprimé sur les cellules anormales de la MCRII, et sur les lymphomes T primitifs intestinaux agressifs, mais pas sur les indolents et les MC non compliquées. Enfin, les cellules primaires exprimant NKp46 sont sensibles ex vivo à la cytotoxicité induite par un anticorps monoclonal dirigé contre NKp46 et couplé à une toxine.Ces résultats nous ont permis de discuter l’origine cellulaire de ces lymphomes et le rôle de ces NKRs dans la lymphomagénèse. Dans une optique translationnelle, l’expression des NKRs peut aider au diagnostic de ces entités parfois difficiles à individualiser, et enfin constituer une cible thérapeutique intéressante. / Peripheral T-cell lymphoma (PTCLs) are heterogeneous entities whose classification has recently been revised. More than 25 entities are thus classified according to their clinico-biological presentation and their presumed cellular origin, justifying the in-depth study of their phenotype. NK receptors (NKRs) have been demonstrated in some cutaneous lymphomas. In addition, a less known intestinal lymphoma, called type II refractory celiac disease (RCDII), arises from an intraepithelial lymphocyte characterized by T and NK markers. These findings led us to evaluate the expression of NKRs on a representative panel of PTCLs, focusing on primary gastrointestinal (GI) T-cell lymphoproliferative diseases (T-LPD) and HTLV-1 associated adult T leukemia/lymphoma (ATL).In ATL, we show that KIR3DL2 expression is mainly associated with acute-type ATL. HTLV-1 has a preferential tropism for KIR3DL2+ lymphocytes and may play a role in KIR3DL2 expression induction, combined with the hypomethylation status of KIR3DL2 promoter. The benefit of targeting KIR3DL2 by IPH4102 should be further investigating in acute ATL patients.In GI T-LPD, we show that NKp46 is a novel biomarker useful for diagnosis and therapeutic stratification, as NKp46 is a hallmark of RCDII tumor cells, shared by EATL. Strong preclinical rationale identifies anti-NKp46-PBD as a promising therapy for RCDII, EATL and MEITL.These results allowed us to discuss the cellular origin of these lymphomas and the role of NKRs in lymphomagenesis. From a translational point of view, NKRs could represent useful biomarkers in these entities that are sometimes difficult to individualize, and finally constitute an interesting therapeutic target.