Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Caractérisée par la présence de la mutation JAK2 V617F, la polyglobulie primitive voit son développement contenu par des saignées mais est associée à une incidence plus élevée de cancers. Une exploration globale de l'immunité des patients a été réalisée par la quantification des sous populations lymphocytaires de l'immunité innée et adaptative. Ceci a permis la mise en évidence d'une diminution des lymphocytes B et d'une augmentation des cellules NK. Les cellules NK sont réputées pour leurs propriétés antitumorales mais elles ne sont pourtant pas capables d'éradiquer la PV, posant la question de leurs capacités fonctionnelles. Si les cellules NK des patients présentent une activité cytotoxique basale inférieure aux témoins, elles ne présentent pas d'anomalies de l'expression de leurs récepteurs, de la production de molécules cytolytiques ou de prolifération. Par contre, les cellules NK d'un patient ayant développé une érythroleucémie ou des cellules NK de sujets âgés par rapport à des témoins plus jeunes présentent des anomalies d'expression des récepteurs. L'augmentation des cellules NK pourrait être liée à la mutation JAK2 V617F. Si cette mutation est présente dans les lymphocytes de tous les patients, il existe des arguments pour sa présence dans les cellules NK de certains patients. Enfin, une analyse transcriptomique a permis de définir un profil d'expression propre aux cellules NK des patients. / Characterized by the presence of the JAK2 V617F mutation, polycythemia vera's development is content by phlebotomy but is associated with a higher incidence of cancer. A global exploration of the immunity of patients was performed by quantification of lymphocyte subpopulations of innate and adaptive immunity. This allowed the detection of a decrease in B cells and an increase in NK cells. NK cells are known for their antitumor properties but they are not yet able to eradicate PV, raising the question of their functional abilities. If NK cells of patients have a lower basal cytotoxic activity than healthy donors, they do not show abnormal expression of their receptors, the production of cytolytic molecules or proliferation. On the contrary, NK cells from a patient who developed erythroleukemia or NK cells from elderly healthy donors compared with younger healthy donors exhibit abnormalities of receptors expression. The increase in NK cells could be related to the JAK2 V617F mutation. If the mutation is present in cells of all patients, there are arguments for its presence in the NK cells of some patients. Finally, transcriptome analysis has identified an expression profile specific to NK cells of patients.

Les lymphomes T périphériques (PTCLs) sont des entités hétérogènes dont la classification a récemment été révisée. Plus de 25 entités de lymphomes T ou NK matures sont ainsi classées selon leur présentation clinico-biologique et leur origine cellulaire présumée, justifiant l’étude approfondie de leur phénotype. Des récepteurs NK (NKRs) ont été mis en évidence dans certains lymphomes cutanés. En outre, un lymphome intra-épithélial intestinal, appelé maladie coeliaque réfractaire de type II (MCRII), dérive d’un lymphocyte caractérisé par des marqueurs T et NK. Ces constatations nous ont amenés à évaluer l’expression de NKRs sur un panel représentatif de PTCLs, constitué en particulier de PTCLs primitifs intestinaux et de leucémies/lymphomes T de l’adulte associés à l’HTLV-1 (ATL). Dans l’ATL, nous montrons que KIR3DL2 est exprimé par les cellules tumorales des formes aigües. Le virus HTLV-1 et la méthylation de son promoteur jouent un rôle dans l’expression de KIR3DL2. Enfin, un anticorps monoclonal dirigé contre KIR3DL2, IPH4102, est capable de tuer spécifiquement les cellules primaires d’ATL KIR3DL2 ex vivo par un mécanisme dépendant d’effecteurs NK autologues. Dans les lymphoproliférations T intestinales primitives, nous montrons que NKp46 est un nouveau biomarqueur pour leur diagnostic et leur stratification thérapeutique. En effet, NKp46 est exprimé sur les cellules anormales de la MCRII, et sur les lymphomes T primitifs intestinaux agressifs, mais pas sur les indolents et les MC non compliquées. Enfin, les cellules primaires exprimant NKp46 sont sensibles ex vivo à la cytotoxicité induite par un anticorps monoclonal dirigé contre NKp46 et couplé à une toxine.Ces résultats nous ont permis de discuter l’origine cellulaire de ces lymphomes et le rôle de ces NKRs dans la lymphomagénèse. Dans une optique translationnelle, l’expression des NKRs peut aider au diagnostic de ces entités parfois difficiles à individualiser, et enfin constituer une cible thérapeutique intéressante. / Peripheral T-cell lymphoma (PTCLs) are heterogeneous entities whose classification has recently been revised. More than 25 entities are thus classified according to their clinico-biological presentation and their presumed cellular origin, justifying the in-depth study of their phenotype. NK receptors (NKRs) have been demonstrated in some cutaneous lymphomas. In addition, a less known intestinal lymphoma, called type II refractory celiac disease (RCDII), arises from an intraepithelial lymphocyte characterized by T and NK markers. These findings led us to evaluate the expression of NKRs on a representative panel of PTCLs, focusing on primary gastrointestinal (GI) T-cell lymphoproliferative diseases (T-LPD) and HTLV-1 associated adult T leukemia/lymphoma (ATL).In ATL, we show that KIR3DL2 expression is mainly associated with acute-type ATL. HTLV-1 has a preferential tropism for KIR3DL2+ lymphocytes and may play a role in KIR3DL2 expression induction, combined with the hypomethylation status of KIR3DL2 promoter. The benefit of targeting KIR3DL2 by IPH4102 should be further investigating in acute ATL patients.In GI T-LPD, we show that NKp46 is a novel biomarker useful for diagnosis and therapeutic stratification, as NKp46 is a hallmark of RCDII tumor cells, shared by EATL. Strong preclinical rationale identifies anti-NKp46-PBD as a promising therapy for RCDII, EATL and MEITL.These results allowed us to discuss the cellular origin of these lymphomas and the role of NKRs in lymphomagenesis. From a translational point of view, NKRs could represent useful biomarkers in these entities that are sometimes difficult to individualize, and finally constitute an interesting therapeutic target.