Les mini-granules enrobées offrent un grand potentiel pour la libération contrôlée de médicament par voie orale. Cependant, les mécanismes de libération impliqués ne sont pas toujours élucidés et compris. Ainsi, l’impact de certains paramètres de formulation peut être surprenant. Par exemple, il a été démontré dans ce travail :- La libération du propranolol HCl à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR est plus lente si les mini-granules sont composées de noyaux de sucre comparé à des noyaux de cellulose microcristalline (CMC).Généralement, la tendance inverse est observée, car les noyaux de sucre ont une activité osmotique attirant plus rapidement l’eau à l’intérieur du système et entrainant ainsi, une dissolution et diffusion de la substance active. Ce résultat inattendu est dû à une association de 2 phénomènes : (i) l’effet plastifiant dû au sucre sur le film de Kollicoat SR et (ii) la diminution de la solubilité de cette SA dans le milieu de dissolution en présence de sucre dissous.De plus, le Kollicoat SR 30 D [dispersion aqueuse de poly(vinyl pyrrolidone)] offre des possibilités intéressantes de formulation par sa haute flexibilité et ses propriétés mécaniques stables. En revanche, les mini-granules composées de noyaux de sucre ont tendance à gonfler de par le cumul de l’activité osmotique du noyau et de la SA jusqu’à l’apparition de « cracks », révélés par des images obtenues par micro tomographie à rayons X.- Lorsqu’on augmente la quantité en propranolol HCl dans le système, la cinétique de libération est augmentée, particulièrement avec les mini-granules composées de noyaux de CMC.L’opposé est souvent constaté car accroitre la quantité de SA nécessite un plus grand apport en eau afin de pouvoir tout dissoudre. Les mini-granules à base de CMC présentent probablement des « cracks » malgré un faible gonflement du système, et sont accentués par l’augmentation de la concentration en propranolol HCl.En conclusion, des nouvelles connaissances sur les mécanismes de libération à partir de mini-granules enrobées avec du Kollicoat SR ont été apportées et l’importance du type de SA et la nature du noyau composant le système ont été élucidées.- Dans une deuxième partie, des mini-granules enrobées avec un mélange de polymère (Aquacoat ECD et Eudragit NM 30 D) ont été formulées dans le but de libérer la diprophylline, SA modèle, par diffusion à travers le film de polymère et de pouvoir modéliser sa cinétique à partir de modèles mathématiques. / Polymer coated pellets offer a great potential for control drug delivery system. Nevertheless, the underlying drug release mechanisms can be complex and are not fully understood. Thus, the impact of formulation parameters can be surprising. For example, it has been demonstrated during this thesis that:- The release of propranolol HCl was slower from sugar-based pellets coated with Kollicoat SR compared to microcrystalline cellulose (MCC)-based pellets.Generally, the opposite was observed because the sugar cores are osmotically active attracting more and more water into the system leading to a fast dissolution and diffusion of the drug, especially with high water-soluble drug. This unexpected result is due to a combination of two phenomena: (i) The plasticizing effect of sugar for the film coating and (ii) Decrease in drug solubility in the release medium due to the presence of co-dissolved sugar.In addition, Kollicoat SR 30 D [an aqueous dispersion of poly(vinyl acetate) also containing small amounts of poly(vinyl pyrrolidone) and sodium lauryl sulfate] is a very interesting polymer owing to its high flexibility and stable mechanical properties. However, sugar-based pellets tend to swell by the osmotic pressure created by the high water-soluble API and the sugar until crack formation, clearly visible on the images obtained by X-ray micro tomography.- Propranolol HCl release in phosphate buffer pH 7.4 increases by increasing the drug loading into the system, especially from MCC-based pellets.The opposite was often observed since the amount of water within the drug reservoir might not be sufficient to dissolve all drug. MCC-based pellets likely presented also cracks despite a low swelling of the system, accentuated by the increase of propranolol HCl concentration.To conclude, new insights on the underlying drug release mechanisms from Kollicoat SR coated pellets were provided. The importance of the type of drug and the nature of starter cores were elucidated.- In the second part, diprophylline loaded pellets coated with a polymer blend composed of Aquacoat ECD and Eudragit NM were prepared in order to control the drug release only by diffusion through the intact polymeric film and to predict the drug kinetics using mathematical models.

Les dispersions aqueuses de polymère sont couramment utilisées dans l'industrie pharmaceutique pour pelliculer les formes galéniques destinées à la voie orale et permettre une libération contrôlée du principe actif. Il est nécessaire de faire attention à la stabilité à long terme des films au cours du stockage et d'éviter une diminution des taux de principe actif libéré par continuation de la coalescence des particules de polymère. L'idée de ce travail était d'ajouter un second composant approprié aux dispersions aqueuses d'éthyle cellulose afin d'améliorer la formation du film et la stabilité à long terme et d'ajuster facilement les cinétiques de libération désirées.<br />Les objectifs de cette étude sont : (i) de préparer et de caractériser en détail différents types de formes solides pelliculées ainsi que des films libres polymériques de composition identique aux pelliculages, (ii) de mieux comprendre les mécanismes de libération sous-jacents aux différentes formes solides pelliculées avec les dispersions aqueuses d'éthyle cellulose (EC) additionnées de petites quantités d'un second composant, et (iii) de proposer un moyen facile pour obtenir les cinétiques de libérations souhaitées et restant stables à long terme pour différents types de principes actifs et de noyaux de départ.<br />Différents types de noyaux de départ ont été étudiés : (i) des noyaux matriciels de principe actif avec un haute teneur en principe actif ; (ii) des noyaux de sucre montés avec du principe actif, qui peuvent générer une pression hydrostatique significative à l'intérieur du système une fois en contact avec des milieux aqueux ; (iii) des noyaux de cellulose microcristalline (MCC) (un matériau inerte) montés avec du principe actif, et (iv) des noyaux de sucre pelliculés avec de l'EC et montés ensuite avec du principe actif. Différents types de principe actif de différents solubilités aqueuses ont été étudiés : la théophylline, le paracétamol, le succinate de métoprolol et le chlorhydrate de diltiazem. Ces derniers ont été soit montés sur des noyaux de sucre, de MCC et de sucre pelliculés avec de l'EC, soit inclus dans des noyaux matriciels à différentes teneurs.<br />Pour maîtriser la libération du principe actif à partir de minigranules pelliculés avec de l'EC, des polymères hydrophiles tels que l'alginate de propylène glycol, le lambda-carraghénane et le copolymère d'acide polyvinylique et de polyéthylène glycol ont été ajoutés. Tous ont montrés une bonne compatibilité avec la dispersion aqueuse d'EC ; Aquacoat ECD 30. Les minigranules ont été pelliculés en lit d'air fluidisé, l'Aquacoat ECD étant plastifié avec 25 % m/m (basé sur le poids sec du polymère) de triéthyle citrate ou de dibutyl sébaçate. Après pelliculage, les minigranules sont soumis a un traitement thermique à différents temps, températures, et humidités relatives afin d'assurer une formation complète du film et d'obtenir une stabilité à long terme sous des conditions ambiantes ainsi que des conditions stress (suivant les recommandations ICH). Les cinétiques de libération sont réalisées dans un appareil à palettes dans des milieux simulant le contenu de l'estomac et de l'intestin grêle à température corporelle.<br /><br />Le mélange de la dispersion aqueuse d'EC avec les différents types de polymère hydrophile permet de fournir des cinétiques de libération contrôlées avec des conditions de pelliculage et de traitement thermique appropriés, et ce quelque soit le type de principe actif et de noyau de départ. Des cinétiques de libération d'ordre zéro ont notamment pu être obtenus dans le cas de matrices de théophylline pelliculés avec un mélange d'EC: copolymère de PVA-PEG à un ratio de 85:15. L'ajout d'alginate de propylène glycol conduit à des profils de libération du principe actif pH-dépendant. Ceci peut-être très utile pour compenser la diminution de solubilité pH-dépendante de bases faibles le long du tractus gastro-intestinal. Des profils de libération stables à long terme peuvent être obtenus avec des conditions de traitement thermique appropriées.<br />Les mécanismes de libération sous-jacents ont pu être élucidés en utilisant des solutions adéquates de la seconde loi de diffusion de Fick considérant les conditions respectives initiales et de « boundary ». De fins films polymériques ont été caractérisés part rapport à leur prise en eau et perte de masse sous exposition à différents milieux de libération et ont été utilisés pour déterminer le coefficient de diffusion apparent. La pression osmotique du milieu de libération a été variée afin d'évaluer l'impact de plus faible pressions osmotiques entre l'intérieur et l'extérieur des minigranules. Le gonflement du système a été également suivi au cours du temps sous ces conditions. Les cinétiques de libération à partir de minigranules individuels ont été menées et comparées à la libération d'un ensemble de minigranules. Le diamètre des minigranules restait environ constant au cours des 8 h d'observation, et ce quelque soit le type de noyau de départ. La pénétration continue de l'eau au sein des minigranules devrait générer une augmentation de la pression hydrostatique dans le système. Ceci pourrait alors conduire à une augmentation continue du diamètre des minigranules jusqu'à ce qu'une certaine valeur critique soit atteinte où la formation de fissures dans le pelliculage survient et le liquide interne est expulsé du système et le diamètre du minigranule diminue soudainement. On notera que ce type de comportement n'a pas été observé. Les cinétiques à partir des minigranules individuels étaient très similaires à l'ensemble de minigranules, indépendamment du type de noyau de départ et de milieu de libération. Ceci peut ne pas être nécessairement le cas, la cinétique finale observée peut être la somme de profils de libération de minigranules individuels très différents. Ainsi, il semble n'y avoir qu'un mécanisme de libération uniforme et la formation de fissures au cours du temps est improbable avec les systèmes étudiés. Cette hypothèse a été confortée par des images de microscopie électronique à balayage montrant des surfaces de minigranules lisses après exposition aux milieux de libération. La modélisation mathématique des cinétiques de libération à partir de fins films libres ainsi qu'à partir de minigranules pelliculés a révélé que les cinétiques de libération sont contrôlées par diffusion à travers une membrane polymérique intacte, ce qui est en bonne concordance avec les résultats expérimentaux.<br />L'étape de traitement thermique nécessaire à la formation de pelliculages stables à long terme a pu être minimisée pour les différents types de système, contenant des principes actifs peu et très solubles et pour différents types de noyaux.<br />L'addition de petites quantités d'un polymère hydrophile approprié à la dispersion aqueuse d'EC est un outil très efficace pour obtenir aisément les cinétiques de libération désirées et restant stables au cours du stockage et ce, même dans des conditions stress