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Un échantillon de 64 patients répertoriés au sein de 30 familles d’origine Canadienne-Française montrant des caractéristiques cliniques très semblables et provenant de la même région du Québec a été évalué de façon détaillée. Une histoire clinique standardisée, un examen neurologique ciblé, une imagerie cérébrale, des conductions nerveuses périphériques, et une analyse du gène SYNE1 ont été réalisés sur tous les patients disponibles. En se basant sur l’échantillon répertorié, l’Ataxie Récessive de la Beauce est un syndrome cérébelleux dégénératif caractérisé par un âge de début dans la trentaine, une évolution lente, un degré de handicap modéré, une dysarthrie significative, de légers signes oculomoteurs, parfois des réflexes vifs aux membres inférieurs, des conductions nerveuses périphériques normales et une atrophie cérébelleuse diffuse à l’imagerie. Dans notre échantillon, nous avons identifié 7 mutations, démontrant ainsi l’hétérogénéité génétique. Les patients présentant des mutations différentes ne présentaient pas d’atteintes cliniques permettent de les différencier. Il est probable que cette nouvelle maladie devienne une cause fréquente, à travers le monde, d’ataxie héréditaire débutant à un âge moyen. / We ascertained 64 probands and affected members of 30 French-Canadian families all showing similar clinical features and originating from the same region of Quebec. After informed consent, we performed detailed clinical history, neurological examination, brain imaging, nerve conduction studies, and SYNE1 mutation detection of all available subjects. Based on the cases examined, Autosomal Recessive Cerebellar Ataxia Type 1 is a cerebellar syndrome characterized by: recessive transmission; middle-age onset (mean 31.60 years, range 17-46); slow progression and moderate disability; significant dysarthria; mild oculomotor abnormalities; occasional brisk reflexes in the lower extremities; normal nerve conduction studies and diffuse cerebellar atrophy on imaging. We identified a total of 7 mutations in our population, thereby providing evidence of genotypic heterogeneity. Patients with different mutations did not show significant phenotypic heterogeneity. We expect that this disease will be a common cause of middle-age onset recessive ataxia worldwide.

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Inscrite au Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures

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Les hormones thyroïdiennes (HT) ont un rôle majeur dans le développement du système nerveux central (SNC). Trois récepteurs nucléaires dirigent l’action des HT et deux sont majoritairement exprimés dans le cerveau : TRα1 et TRβ1. L’ontogenèse du récepteur TRβ1 coïncide avec la fenêtre d’action des HT, ce qui suggère un rôle majeur dans les effets postnataux des HT chez les rongeurs. Pour étudier son rôle in vivo, nous avons créé des souris transgéniques surexprimant, spécifiquement dans les neurones, un récepteur TRβ1 muté pour sa liaison à l’hormone. Le cervelet de ces souris présente les mêmes altérations de développement que les souris hypothyroïdiennes. L’inhibition de l’expression du facteur de transcription BTEB, régulé par les HT probablement via TRβ1, dans des cultures primaires de neurones affecte la ramification mais pas l’élongation neuritique dépendante de la T3. La phosphorylation spécifique de certains sites des protéines MAP2 et Tau par la T3 pourrait participer à ces processus.

La petite protéine de choc thermique Hsp27 chez Drosophila melanogaster est localisée au noyau. Dans le but d’identifier la séquence peptidique responsable de cette localisation, la mutagenèse dirigée d’un signal potentiel de localisation nucléaire bipartite situé entre les acides aminés 42 et 59 a été effectuée, et les vecteurs obtenus ont été transfectés dans des cellules de mammifères HeLa. Il s’est avéré que la mutation des arginines 54, 55 et 56 de la protéine occasionne une diminution importante de la localisation nucléaire, bien qu’on observe toujours des résidus nucléaires localisés au niveau de structures granulaires. La localisation au niveau de structures granulaires est également observée avec la protéine sauvage. Des analyses avec des marqueurs de corps nucléaires ont donc été effectuées afin de déterminer si ces granules contenant Hsp27 correspondaient à des corps nucléaires connus. Il a été observé que la protéine colocalise avec le facteur d’épissage SC35 au niveau des "speckles" nucléaires. Ces observations s’avéreront utiles dans l’identification de fonctions pour la protéine Hsp27.

Les filaments intermédiaires (FIs) constituent, avec les microtubules et les microfilaments, le cytosquelette. Les kératines (Ks) donnent des FIs hétérodimériques et constituent la famille la plus diversifiée des protéines FIs. Les modèles in vitro utilisés dans les analyses du rôle des FIs K8/K18 reposent principalement sur l’utilisation de cultures primaires d’hépatocytes, isolés de souris de type sauvage ou dépourvues de la K8 ou K18, mais ces cellules différenciées ne peuvent être établies en lignées. Le laboratoire d’accueil possède une lignée cellulaire MT499cl8.3 (MGT) dépourvue du gène de la K8. Par ailleurs, une lignée clonale (MGTK8) a été établie par infection de ces cellules avec un vecteur rétroviral contenant un ADNc de la K8 humaine. Le but de mes travaux de maîtrise a donc été de vérifier l’utilité de ces lignées MGT et MGTK8, comme modèles d’études fonctionnelles de la K8 dans les cellules de l’épithélium simple. La première série de résultats, découlant de l’analyse du phénotype, montre que la lignée MGT exprime les K7, K18 et K19 à un faible niveau, tout en étant bien sûr dépourvue en K8. Par contre, la réexpression du gène de la K8 entraîne une augmentation des K7, K18 et K19. Au plan fonctionnel, ces lignées ont permis de vérifier la contribution des Ks lors de la réponse apoptotique de cellules épithéliales suite à une stimulation du récepteur Fas, à leur activité prolifératrice à la suite de l’ajout des facteurs de croissance, ainsi qu’au degré d’interactions intercellulaires et cellule-substrat. De plus, les cellules MGT s’étalent plus lentement, un retard associé à une activation différentielle des voies ERK et AKT. Enfin, la K8 agit comme un modulateur de la motilité cellulaire. Ainsi, les lignées MGT et MGTK8 constituent un modèle de choix dans toute démarche expérimentale visant à cerner le caractère multifonctionnel de la K8.

La surveillance actuelle en santé publique semble insuffisante pour la détection rapide des épidémies. Un système de surveillance épidémiologique des maladies possiblement d’origine hydrique permettrait d’investiguer rapidement les éclosions et d’adopter des mesures préventives. En effet, le nombre toujours croissant des épidémies reliées à l’eau potable montre la vulnérabilité de la population face à sa qualité. La possibilité d’utiliser le système téléphonique Info-Santé CLSC pour la surveillance des gastro-entérites d’origine hydrique a été évaluée dans le cadre d’une étude épidémiologique utilisant les données d’appels au service téléphonique Info-Santé CLSC pour maladies entériques et les données de qualité de l’eau potable (turbidité) de l’usine de traitement d’eau de la Ville de Québec pour les années 2000 à 2002. Les résultats ont permis d’identifier une relation statistiquement significative entre la turbidité de l’eau potable de la Ville de Québec et les appels pour maladies entériques faits au système Info-Santé CLSC. Ces résultats ainsi que ceux provenant d’une enquête sur le fonctionnement d’Info-Santé CLSC et ceux obtenus à la suite d’une comparaison avec le système MED-ECHO permettent de conclure que le système Info-Santé CLSC est prometteur pour la surveillance des maladies entériques d’origine hydrique.