Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La leptine circule en proportion de la masse graisseuse du corps et la transduction de son signal à travers la forme longue de son récepteur via un certain nombre de voies neurales , y compris MAPK, PI3-K ,AMPK et JAK2 - STAT3 . Il faut noter que STAT3 constitue une voie clée au récepteur de la leptine par laquelle la leptine module l'expression des gènes impliqués dans la régulation du bilan énergétique. La plupart des recherches ont porté sur la fonction du récepteur de la leptine au sein de l' hypothalamus, en particulier la fonction du récepteur de la leptine dans le noyau arqué. Toutefois, les récepteurs de la leptine sont également exprimés sur les neurones dopaminergiques de l'aire tégmentale ventrale et la leptine agit sur cette région du cerveau pour influencer la prise alimentaire, la motivation, la locomotion, l'anxiété et la transmission de la dopamine. De plus, la leptine active la STAT3 dans les dopaminergiques et GABAergiques populations neuronales. Bien que ces résultats contribuent à notre compréhension des multiples actions de la leptine dans le système nerveux central, il reste à résoudre les cellules et la signalisation du récepteur de la leptine qui sont responsables des effets neurocomportementaux de la leptine dans le mésencéphale. Visant à déterminer la contribution de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques du mésencéphale, nous avons généré une lignée de souris knockout conditionnel dans lequel l'activation du gène de STAT3 sur son résidu tyrosine 705 ( Tyr 705 ) est absent spécifiquement dans les neurones dopaminergiques. Avec l'utilisation de ce modèle de souris génétique, nous avons évalué l'impact de l'ablation de la signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques sur un certain nombre de fonctions liées à la dopamine, y compris l'alimentation, la locomotion, les comportements liés à la récompense, l'émotion et la libération de dopamine dans le noyau accumbens. Fait intéressant, nous avons observé un dimorphisme sexuel dans le phénotype des souris STAT3DAT-KO. L'activation de la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable de l'action de la leptine dans la réduction de la locomotion, récompense liée à l'activité physique, et de l'augmentation de la libération et de la disponibilité de la dopamine chez les souris mâles. Cependant, il ne module pas le comportement émotionnel. D'autre part, les souris femelles STAT3DAT-KO augmentent les niveaux d'anxiété et les niveaux plasmatiques de corticostérone, sans provoquer de changements de la dépression. Cependant, la perte d'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques ne module pas le comportement locomoteur chez les souris femelles. Notamment, les actions de la leptine dans le mésencéphale pour influencer le comportement alimentaire ne sont pas médiées par l'activation de STAT3 dans les neurones dopaminergiques, considérant que les souris mâles et femelles ont un comportement alimentaire normal. Nos résultats démontrent que la voie de signalisation STAT3 dans les neurones dopaminergiques est responsable des effets anxiolytiques de la leptine, et soutient l'hypothèse que la leptine communique l'état d'énergie du corps (i.e. la relation entre la dépense et les apports énergétiques) pour les régions mésolimbiques pour atténuer les effets de motivation et de récompense de plusieurs comportements qui servent à réhabiliter ou à épuiser les réserves d'énergie. En outre, ce travail souligne l'importance d'étudier la modulation de la signalisation de la leptine dans différente types de cellules, afin d'identifier les voies de signalisation et les mécanismes cellulaires impliqués dans les différentes fonctions neuro-comportementales de la leptine. / The adipocyte-derived hormone leptin circulates in proportion to the body fat content and transduces its signal through the long form of its receptor via a number of neural pathways, including MAPK, PI3-K, AMPK and JAK2-STAT3. Of note, STAT3 constitutes a key pathway downstream to the leptin receptor by which leptin modulates the expression of genes involved in energy balance. Most research has focused on leptin receptor function within the hypothalamus, in particular leptin receptor function within the arcuate nucleus. However, leptin receptors are also expressed on dopaminergic neurons of the ventral tegmental area, and leptin has been shown to target this brain region to influence feeding, motivation, locomotion, anxiety and dopamine tone. Moreover, leptin activates STAT3 in both dopaminergic and GABAergic neuronal populations. Although these findings contribute to our understanding of the multiple actions of leptin in the central nervous system, it remains to be resolved which cells and leptin receptor signaling pathway mediates the neurobehavioral effects of leptin in the midbrain. Aiming at determining the contribution of STAT3 signaling in midbrain DA neurons, we generated a line of conditional knockout mice in which the main activation site of STAT3 gene (tyr 705) is absent specifically in dopaminergic neurons (STAT3DAT-KO mice). Using this genetic mouse model, we assessed the impact of ablation of STAT3 signaling in dopaminergic neurons on a number of dopamine-related functions, including feeding, locomotion, reward-related behaviors, emotion and nucleus accumbens dopamine release. Interestingly, we observed a sexual dimorphism in the phenotype of STAT3DAT-KO mice. STAT3 signaling in DA neurons mediates the actions of leptin in the midbrain to decrease locomotion and running reward, and to increase dopamine release and availability in male mice. However, it does not modulate emotional behavior. On the other hand, STAT3DAT-KO female mice exhibited increased anxiety-like behavior accompanied by increased plasma corticosterone levels, without changes in behavioral despair relative to littermate controls. However, loss of STAT3 activation in dopaminergic neurons does not modulate locomotor behavior in female mice. Notably, the actions of leptin in the midbrain to influence feeding behavior are not mediated by STAT3 signaling in dopaminergic neurons, as both male and female STAT3DAT-KO mice have normal feeding behavior as compared to littermate controls. Our results demonstrate that STAT3 signaling in dopaminergic neurons mediates the anxiolytic actions of leptin, and support the hypothesis that leptin communicates body energy status (defined as a relationship between energy intake and energy expenditure) to mesolimbic regions to adjust the motivational and rewarding effects of multiple behaviors that serve to either restore or deplete energy stores. In addition, this work highlight the importance of studying cell-type specific modulation of leptin signaling molecules to tease apart pathways and the mechanisms involved in the different neurobehavioral functions of this adipocyte-derived hormone.

La voie dopaminergique mésolimbique qui prend son origine dans le mésencéphale ventral et qui projette vers des régions rostrales du système limbique fait partie du substrat nerveux qui contrôle la récompense et les comportements motivés. Il a été suggéré qu’un signal de récompense est produit lorsque le patron de décharge des neurones dopaminergiques passe d’un mode tonique à un mode phasique, une transition qui est initiée par l’action du glutamate aux récepteurs N-Méthyl-D-aspartate (NMDA). Étant donné qu’une altération du système de récompense est souvent associée à des anomalies cliniques telles que l’addiction compulsive et à des troubles émotionnels tels que l’anhédonie, nous avons étudié le rôle des récepteurs NMDA dans la récompense induite par la stimulation électrique intracérébrale. Puisque les récepteurs NMDA sont composés de sous-unités distinctes, GluN1, GluN2 et GluN3, nous avons étudié le rôle de deux sous-unités qui sont présentes dans le mésencéphale ventral : GluN2A et GluN2B. Les résultats montrent que des injections mésencéphaliques de R-CPP et de PPPA, des antagonistes préférentiels aux sous-unités GluN2A/B, ont produit une augmentation dose-dépendante de l’effet de récompense, un effet qui était, à certains temps après les injections, accompagné d’une augmentation du nombre de réponses maximales. Ces effets n’ont pas été observés après l’injection d’une large gamme de doses de Ro04-5595, un antagoniste des sous-unités GluN2B. Ces résultats suggèrent que le glutamate mésencéphalique exerce une modulation négative sur le circuit de récompense, un effet dû à son action au niveau des récepteurs NMDA composés des sous-unités GluN2A. / The mesolimbic dopaminergic pathway, originating from the ventral midbrain and projecting to rostral limbic structures, is part of a neural substrate that controls reward and incentive behaviors. It has been suggested that the rewarding effect is produced by a tonic to phasic shift in dopamine cell firing and a transduction process initiated by the action of glutamate at the N-Methyl-D-aspartate (NMDA) receptors. Given that an alteration in reward signaling is often associated with clinical symptoms of compulsive addictive behaviors and emotional disturbances such as anhedonia, we investigated the role of NMDA receptors in reward induced by intracranial electrical stimulation. Since NMDA receptors are composed of distinct subunits, GluN1, GluN2 and GluN3, we investigated the role of the main GluN2 subunits that are expressed in the ventral midbrain, GluN2A and GluN2B. Results show that ventral midbrain injections of R-CPP or PPPA, preferential GluN2A/2B antagonists, produce a dose-orderly enhancement of reward, an effect that was, at some time after the injection, accompanied by an increase in maximum response rates. These effects were not observed following ventral midbrain injections of a wide range of doses of the selective GluN2B antagonist, Ro-04-5595. These findings suggest that ventral midbrain glutamate exerts a negative modulation on reward induced by electrical stimulation of the posterior mesencephalon, an effect most likely mediated by NMDA receptors composed of GluN2A subunits.

Les mécanismes neuronaux contrôlant la respiration sont présentement explorés à l’aide de plusieurs modèles animaux incluant le rat et la grenouille. Nous avons utilisé la lamproie comme modèle animal nous permettant de caractériser les réseaux de neurones du tronc cérébral qui génèrent et modulent le rythme respiratoire. Nous avons d’abord caractérisé une nouvelle population de neurones, dans le groupe respiratoire paratrigéminal (pTRG), une région du tronc cérébral essentielle à la genèse du rythme respiratoire chez la lamproie. Les neurones de cette région sont actifs en phase avec le rythme respiratoire. Nous avons montré que ces neurones possèdent une arborisation axonale complexe, incluant des projections bilatérales vers les groupes de motoneurones du tronc cérébral qui activent les branchies ainsi que des connexions reliant les pTRG de chaque côté du tronc cérébral. Ces résultats montrent que le pTRG contient un groupe de cellules qui active les motoneurones respiratoires des deux côtés et qui pourrait être impliqué dans la synchronisation bilatérale du rythme respiratoire. Nous avons ensuite étudié les mécanismes neuronaux par lesquels le rythme respiratoire est augmenté en lien avec l’effort physique. Nous avons montré que la région locomotrice du mésencéphale (MLR), en plus de son rôle dans la locomotion, active les centres respiratoires pendant la nage, et même en anticipation. Les neurones de la MLR projetant vers les centres locomoteurs et respiratoires sont ségrégés anatomiquement, les neurones localisés plus dorsalement étant ceux qui possèdent des projections vers les centres respiratoires. Nous avons aboli la contribution de la partie dorsale de la MLR aux changements respiratoires en injectant des bloqueurs des récepteurs glutamatergiques localement, sur des préparations semi-intactes. Nous avons montré que lors d’épisodes de nage, une majeure partie de l’effet respiratoire est abolie par ces injections, suggérant un rôle prépondérant des neurones de cette région dans l’augmentation respiratoire pendant la locomotion. Nos résultats confirment que le rythme respiratoire est généré par une région rostrolatérale du pons de la lamproie et montrent que des connexions des centres locomoteurs arrivent directement à cette région et pourraient être impliquées dans l’augmentation respiratoire reliée à l’effort physique. / The neural control of breathing is currently investigated on multiple animal models such as frogs and rats. We have used the lamprey as an experimental model to characterize the brainstem neural networks involved in the genesis and modulation of the respiratory rhythm. We have first characterized a new population of respiratory neurons in the paratrigeminal respiratory group (pTRG). The pTRG is a region that was shown to be essential to respiratory rhythmogenesis in lampreys. We have shown that the pTRG contains a group of neurons with complex axonal arborisations, including bilateral projections to the motoneuron pools of the brainstem that activate gills, as well as bilateral projections connecting the pTRGs on the two sides of the brainstem. These results suggest that pTRG neurons could participate in the descending control of respiratory motoneurons as well as the bilateral synchrony of the respiratory rhythm. We have then studied the neural mechanisms by which respiration is increased during locomotion. We have shown that the mesencephalic locomotor region (MLR), in addition to its role in controlling locomotion, also increases breathing during locomotion. Neurons in the MLR are anatomically segregated, those projecting to the respiratory centers being located more dorsally. We have abolished the contribution of the dorsal part of the MLR to respiratory changes by injecting glutamate receptor blockers locally in semi-intact preparations. We have shown that during swimming episodes, a major part of the respiratory effect is dependent on the dorsal part of the MLR. Our results confirm that the respiratory rhythm is generated by a rostrolateral region in the pons of lampreys and show that connections from locomotor centers can directly activate this region. These connections could be implicated in the increase of breathing activity related to locomotion.

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L'instabilité posturale est souvent observée chez les patients atteints de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Cependant, les mécanismes neuronaux impliqués dans cette instabilité posturale demeurent largement inconnus. Comparés aux patients SLA sans instabilité postural, les patients atteints de SLA avec instabilité posturale présentent des APA altérés avec un déplacement postérieur du centre de pression du pied diminué (CP) et une durée des APA augmentée, la longueur et la vitesse du premier pas sont réduites, enfin, le contrôle postural dynamique est déficitaire avec une diminution spectaculaire de l'indice de freinage. A l'inverse, nous n’observons aucune modification des phases d’anticipation et d’exécution du pas chez les patients SLA sans instabilité posturale comparés aux sujets témoins. Le faible recul du CP au cours de la phase d’anticipation est corrélé positivement de façon significative à l’atrophie de la substance grise du PCC, SPL, PPN et le CN ; et la durée augmentée de la phase d’anticipation est corrélée négativement de façon significative à l’atrophie de la matière grise du AMS et du cervelet. Les réductions de la vitesse et de la longueur du premier pas sont liées de façon significative à l’atrophie de la matière grise dans le PMC, le PPN et le vermis cérébelleux, enfin, l’absence de freinage actif est corrélée à une diminution du volume de la matière grise du CUN. Ces résultats suggèrent que l'instabilité posturale des patients atteints de SLA est causée, au moins en partie, par le dysfonctionnement des régions et des réseaux connus pour être impliqués dans l'initiation de la marche et dans le contrôle de l’équilibre. / Postural instability is frequently reported in Amyotrophic Lateral Sclerosis (SLA) patients. However, the neural mechanisms that contribute to postural instability in SLA patients remain largely unknown. In comparison to both SLA patients without postural instability and controls, SLA patients with postural instability presented an altered anticipatory postural adjustment (APA) phase with a decreased posterior displacement of the center of foot pressure (CP) and a increased APA duration, decreased length and velocity of the first step and deficit of the dynamic postural control with a dramatic decreased braking index. Conversely, the gait initiation was not significantly modified in SLA patients without postural instability in comparison to controls. The reduced posterior CP displacement during the APA was significantly related to reduced grey matter volume of the left PCC, left SPL, right PPN and caudate nucleus, and the increased APA duration to the reduced grey matter volume of the left AMS and right cerebellum. The reduced velocity of the first step was significantly related to a decreased grey matter volume within the left PMC, right PPN and cerebellar vermis and the reduced braking index to decreased grey matter volume of the right CUN. These results suggest that postural instability of SLA patients result, at least partly, from dysfunction of brain regions and networks known to be involved in gait initiation and balance controls in human.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal