La maladie de Parkinson est caractérisée par une dégénérescence des cellules dopaminergiques, laquelle est soupçonnée d'être, en partie, l'aboutissement de phénomènes d'oxydation. Des traitements véhiculés par des anti-oxydants pourraient donc avoir des effets neuroprotecteurs sur cette population neuronale. Nous avons exploré cette hypothèse par l'intermédiaire de la cystamine - un anti-oxydant aux propriétés neuroprotectrices chez un modèle animal de la maladie de Huntington - chez des souris parkinsoniennes générées par la toxine l-méthyl-4-phényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP), une molécule qui reproduit la plupart des symptômes parkinsonniens. Nous avons ici soumis des souris âgées de 16 mois à un traitement de 10 ou 50 mg/kg/jour de cystamine commençant 2 jours avant (pré-traitement) ou pendant (traitement) les injections de MPTP et se poursuivant durant 14 jours. Les résultats obtenus ont démontré que le pré-traitement d'une faible dose de cystamine (10 mg/kg) permet de protéger, de façon significative, le système dopaminergique. Ces travaux suggèrent que la cystamine possède des propriétés neuroprotectrices chez un modèle animal de la maladie de Parkinson.

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative invalidante pour laquelle le diagnostic ne peut être donné qu’une fois la dégénérescence neuronale bien entamée, rendant impérative la découverte d’un biomarqueur ; un outil biologique permettant de prédire l’apparition de la pathologie ou d’évaluer sa progression. Mon projet de maîtrise visait donc l’étude des vésicules extracellulaires (VE) issues du sang comme test diagnostique ou comme marqueur de la progression de la MP. La quantification des VE effectuée par cytométrie de flux à haute sensibilité a révélé une augmentation spécifique des VE dérivées d’érythrocytes (VEE) chez les parkinsoniens comparés à leurs contrôles, ainsi qu’une forte corrélation avec la progression de la maladie. L’analyse quantitative de l’alphasynucléine (α-Syn), principale protéine impliquée dans la pathologie de la maladie, a montré un niveau similaire entre les individus. Cependant, l’analyse protéomique des VEE a révélé une modulation de certaines protéines entre les patients et les donneurs sains. Nos résultats suggèrent que les VEE pourraient conduire au développement d’un marqueur pour suivre l’évolution de la maladie ainsi que l’effet de nouvelles thérapies. / 341812 Parkinson’s disease (PD) is a debilitating neurodegenerative disease for which the diagnosis can only be confirmed once the degeneration state is very advanced, making imperative the discovery of a biomarker: a biological tool to predict the onset of pathology or its progression. My master’s project was designed to study extracellular vesicles (EV) from the blood in order to discover if they could be used as a diagnostic test or as a marker of disease progression. Quantification of EV performed by high-sensitivity flow cytometry demonstrated an increase in PD patients compared to their controls and a strong correlation with the progression of the disease only in EV derived from erythrocytes (EEV). Quantitative analysis of α-Syn, the main protein involved into PD pathogenesis, showed a similar level between individuals. However, analysis of the EEV proteome reveals a modulation of some proteins between patients and healthy donors. Our results suggest that EEV have the potential to lead to the development of a marker abled to track disease course as well as measuring the effect of new therapies.

Dans les dernières décennies, beaucoup d'études ont porté sur les nouvelles pratiques pour les patients réfractaires aux traitements médicaux conservateurs. La neurostimulation est une option relativement nouvelle pour ces patients qui répondent peu ou pas aux traitements conventionnels. La neurostimulation se définit par des dispositifs implantables ou non-implantables qui, par une stimulation électrique, modifient l'activité du système nerveux central ou périphérique. L'emplacement des électrodes de stimulation se fait en fonction de la pathologie. Dans le cadre de douleurs chroniques, elles peuvent être insérées en périphérie, dans l'espace epidural de la moelle épinière à la hauteur couvrant le territoire douloureux ou central en regard du cortex moteur. Dans la maladie de Parkinson, les électrodes peuvent être implantées dans le noyau sous-thalamique, le globus pallidus interne ou le thalamus. L'objectif de ce mémoire est de démontrer quelques-uns des effets apportés par la neurostimulation dans la douleur chronique et la maladie de Parkinson et certaines influences qui peuvent faire varier l'efficacité de ces systèmes.

Il existe dans le cerveau un regroupement de structures sous-corticales que l’on nomme ganglions de la base (GB) et qui contrôle de nombreuses fonctionnalités psychomotrices. L’apparition de débalancements neurochimiques dans l’une de ces structures est suffisante pour induire des phénotypes pathologiques extrêmement déstabilisants. L’un des syndromes les plus fréquemment rencontrés est la maladie de Parkinson (MP), une affection des GB dont la principale déterminante neuropathophysiologique implique principalement les neurones dopaminergiques (DA) de la substance noire pars compacta (SNc). La dégénérescence marquée de ces neurones ne peut pourtant pas, à elle seule, expliquer l’ensemble des symptômes dont font montre les patients. L’usage thérapeutique du précurseur de la DA, la L-dopa, ne se montre pas infaillible face aux troubles posturaux caractéristiques de la MP. Récemment, des études anatomiques et électrophysiologiques suggèrent que l’acétylcholine (ACh) pourrait jouer un rôle déterminant dans ce désordre neurologique. Ces travaux mettent l’emphase sur la dégénérescence des neurones ACh du noyau pédonculopontin, une structure du tronc cérébral dont les axones ascendants s’arborisent massivement dans le thalamus, mais aussi dans le noyau sous-thalamique (NST), une composante-clé des GB fortement dérégulée dans la MP. Ces données nous ont orientés vers l’étude de l’innervation ACh du NST en conditions normale et pathologique dans le tissu humain post-mortem. Nous avons eu recours à l’immunohistochimie et à la stéréologie pour obtenir des estimations non-biaisées du nombre de varicosités axonales ACh dans la région d’intérêt. Les résultats obtenus mettent en évidence, et ce pour la première fois, une baisse significative de la neurotransmission ACh dans le NST des sujets MP, une diminution important affectant tous les secteurs du NST. Ces résultats soulignent l’importance de tenir compte de l’impact fonctionnel de l’innervation ACh dans le NST et considérer son implication possible dans les dérèglements de l’activité neuronale du NST qui survient dans la MP. / The basal ganglia (BG) – a set of subcortical structures lying at the basis of the cerebral hemispheres – are known to play a crucial role in the control of psychomotor functions. A single neurochemical imbalance in one of the components of the BG can induce severe motor disabilities that range from hyperkinesia to hypokinesia. One of the most frequently encountered syndromes associated with BG malfunction is Parkinson’s disease (PD). The pathological hallmark of PD, clinically characterized by tremor, bradykinesia and rigidity, is the death of the dopaminergic (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta (SNc). However, the marked reduction of the DA neurons does not, by itself, explain the entire symptomatic spectrum experienced by the patients. In fact, the main pharmacological treatment of PD, which is based on the administration of L-dopa, the metabolic precursor of DA, to restore the endogenous DA store, does not alleviate all symptoms of this neurodegenerative disease, postural instabilities being particularly resistant to L-dopa therapy. Recently, numerous anatomical and electrophysiological studies have revealed that acetylcholine (ACh) might also be involved in the pathogenesis of this neurodegenerative disorder. Of particular significance was the report of a loss of the ACh neurons contained in the peduculopontine nucleus, an upper brainstem nucleus that projects massively to the thalamus, but also to the subthalamic nucleus (STN), a key component of the BG that is markedly dysregulated in PD. These findings led us to analyze post-mortem brain tissue collected from normal individuals and PD patients in order to determine quantitatively the strength of the ACh innervation in the STN in normal and pathological conditions. Unbiased estimations of the number of ACh axonal varicosities in the different sectors of the STN were gathered by applying stereological methods to material immunostained for an ACh marker. Our results have provided a first direct evidence for a significant reduction of the ACh neurotransmission in the STN of parkinsonian patients, a decrease that is evident in all regions of the STN. These findings suggest that the ACh input plays an important role in the normal functioning of the STN and that it might even be involved in the induction of the abnormal neuronal activity that characterizes this nucleus in PD.

Ce mémoire porte sur l’étude des mécanismes d’action de la neurotoxine MPTP et sur les processus menant à l’activation des cellules immunitaires innées. Dans un premier volet, une étude sur la chronologie des évènements immunitaires prenant place dans ce contexte expérimental a été menée grâce à l’utilisation des souris transgéniques cis-NF-ĸBeGFP, CX3CR1GFP et lysMeGFP montrant une activité inflammatoire très précoce dans ce tissu. Dans un deuxième volet, une étude mécanistique portant sur la capacité des cellules immunitaires à transporter la toxine a été réalisée en utilisant l’analogue fluorescent du MPP+, l’APP+. Les cellules immunitaires peuvent transporter cet analogue, et donc pourraient être modulables par la neurotoxine. Finalement, dans un troisième volet, un protocole de conditionnement in vitro avec des monocytes et des neurones dopaminergiques a permis de montrer l’importance d’une combinaison entre l’effet du MPP+ sur les neurones dopaminergiques et un environnement pro-inflammatoire pour engendrer des altérations de ces neurones. / This thesis focuses on the study of the mechanisms of action of the neurotoxin MPTP and the process leading to innate immune cells activation. In the first part, a study of the chronology of immune events taking place in this experimental context was performed using the transgenic mice cis-NF-ĸBeGFP, CX3CR1GFP and lysMeGFP showing very early inflammatory activities in the myenteric plexus. In a second phase, a mechanistic study on immune cells ability to carry the toxin was conducted using the fluorescent analog of MPP+, APP+. Immune cells can indeed carry this analog, and therefore may be modulated by the neurotoxin. Finally, in a third aspect, an in vitro conditioning assay with monocytes and dopaminergic neurons showed the importance of a combination of the effect of MPP+ on dopaminergic neurons and a pro-inflammatory environment to generate alterations in these neurons.

Titre de l'écran-titre (visionné le 12 avril 2024) / Cette thèse de doctorat s'intéresse aux effets bénéfiques de la neurostimulation non-invasive du système corticomoteur dans la maladie de Parkinson (MP), chez des patients (études cliniques) et des primates non-humains (études précliniques, modèle de la MP). La MP, caractérisée par la présence de symptômes moteurs et non-moteurs, résulte de la perte des neurones dopaminergiques nigrostriataux, ce qui altère les boucles des ganglions de la base avec le thalamus et le cortex, et entraîne une hypoactivation corticale. Le traitement pharmacologique le plus utilisé est la L-3,4-dihydroxy-phénylalanine (L-Dopa), qui présente des effets secondaires, notamment, le développement de mouvements anormaux involontaires appelés dyskinésies induites par la L-Dopa (LID). Ces LID résulteraient de la combinaison de la dégénérescence des neurones dopaminergiques et de l'absorption chronique de L-Dopa, entrainant une signalisation au sein de la boucle corticale-ganglions de la base-thalamo-corticale inappropriée et une hyperactivation corticale. La pharmacologie visant à réduire les LID est associée à d'autres effets secondaires invalidants. C'est pourquoi des approches non pharmacologiques sont étudiées, telles que la stimulation magnétique répétitive transcrânienne (rTMS) ou périphérique (rPMS des muscles) et la stimulation transcrânienne électrique par courant direct (tDCS). Toutes ces approches influencent la plasticité corticale et le contrôle moteur. Les rTMS et tDCS sont dites *top-down* et la rPMS est dite *bottom-up*, i.e., via les voies sensorielles lemniscales qui incluent les connexions thalamo-corticales. Les protocoles excitateurs tels que la stimulation à la fréquence thêta intermittente (iTBS) pour la rTMS et la tDCS anodique (a-tDCS), induisent une augmentation de l'excitabilité corticale et pourraient être utilisés, en l'absence de LID, pour activer le cortex moteur primaire (M1). Les protocoles inhibiteurs tels que la stimulation à la fréquence thêta continue (cTBS) pour la rTMS et la tDCS cathodique (c-tDCS) induisent une diminution de l'excitabilité corticale et permettraient, en présence de LID, de réduire l'hyperactivation du M1. L'objectif de cette thèse de doctorat était d'étudier l'effet de ces approches pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et explorer l'influence de ces techniques sur la plasticité du M1. Une revue de la littérature a permis de faire le point sur les connaissances concernant l'utilisation de la TBS et de la tDCS dans la MP, dont les résultats ont, entres autres, fait état de l'importance du statut pharmacologique dans les études de neurostimulation. Le premier chapitre de cette thèse porte sur une participante atteinte de la MP depuis dix ans, mais non-médicamentée, et sur les effets de iTBS par rTMS et rPMS sur les symptômes moteurs et la fonction au quotidien, sans l'interférence de la L-Dopa. Le protocole comprenait quatre combinaisons testant l'effet placebo, de rTMS + rPMS, de rTMS seule et rPMS seule. Les symptômes et la fonction motrice se sont améliorés au cours des quatre séances, accompagnés de changements de l'excitabilité de M1. Dans le second chapitre, l'étude d'un groupe de patients avec la MP et sous L-Dopa, évaluait l'effet de a-tDCS avec rPMS sur les symptômes et la fonction motrice. Trois protocoles, chacun administrés pendant cinq jours, testaient l'effet du placebo, de a-tDCS seule et de a-tDCS+rPMS. Les symptômes et la qualité de vie se sont améliorés accompagnés de variations neurophysiologiques de M1. Le troisième chapitre chez un modèle animal de la MP, explorait l'effet de trois protocoles sur les LID et les symptômes moteurs. Les protocoles étaient combinés avec véhicule ou L-Dopa. Le premier incluait deux séances de cTBS, le second, une séance de c-tDCS et le troisième, cinq séances de c-tDCS. Avec le véhicule, la cTBS a diminué les scores parkinsoniens comparativement au placebo ou le véhicule seul. Avec la L-Dopa, deux séances de cTBS ont diminué les LID sans affecter les effets antiparkinsoniens de la L-Dopa, une séance de c-tDCS n'a eu aucun effet et cinq séances de c-tDCS ont réduit brièvement les LID mais aussi la durée des effets de la L-Dopa. L'ensemble de ces résultats justifient d'autres études pour approfondir les connaissances et compléter l'exploration des effets de la neurostimulation non-invasive pour réduire les symptômes moteurs, non-moteurs et les LID, et supportent que les changements de M1 reflètent la plasticité cérébrale à l'origine de l'amélioration clinique même des années après le diagnostic initial. Les bénéfices cliniques rapportés encouragent le développement de traitements non pharmacologiques possibles à associer à la L-Dopa. / This doctoral thesis investigates the beneficial effects of non-invasive neurostimulation of the corticomotor system in Parkinson's disease (PD), in patients (clinical studies) and non-human primates (preclinical studies, PD model). PD, characterized by the presence of motor and non-motor symptoms, results from the loss of nigrostriatal dopaminergic neurons, which alters the loops of the basal ganglia with the thalamus and cortex, leading to cortical hypoactivation. The most widely used pharmacological treatment is L-3,4-dihydroxy-phenylalanine (L-Dopa), which has side effects including the development of involuntary abnormal movements known as L-Dopa-induced dyskinesias (LIDs). These LID are thought to result from a combination of degeneration of dopaminergic neurons and chronic L-Dopa intake, leading to inappropriate signaling within the cortical-basal ganglia -thalamo-cortical-loop and cortical hyperactivation. Pharmacology aimed at reducing LID is associated with other disabling side effects. This is why non-pharmacological approaches are being investigated, such as repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) or peripheral magnetic stimulation (rPMS of muscles) and transcranial direct current stimulation (tDCS). All these approaches influence cortical plasticity and motor control. rTMS and tDCS are said to be top-down, while rPMS is said to be bottom-up, i.e., via lemniscal sensory pathways that include thalamo-cortical connections. Excitatory protocols such as intermittent theta frequency stimulation (iTBS) for rTMS and anodic tDCS (a-tDCS), induce an increase in cortical excitability and could be used, in the absence of LID, to activate primary motor cortex (M1). Inhibitory protocols such as continuous theta frequency stimulation (cTBS) for rTMS and cathodic tDCS (c-tDCS) induce a decrease in cortical excitability and would, in the presence of LID, reduce M1 hyperactivation. The aim of this doctoral thesis was to study the effect of these approaches in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and to explore the influence of these techniques on M1 plasticity. A review of the literature provided an update on what is known about the use of iTBS and tDCS in PD, the results of which, among other things, pointed to the importance of pharmacological status in neurostimulation studies. The first chapter of this thesis focuses on an unmedicated participant with ten years' PD, and the effects of iTBS via rTMS and rPMS on motor symptoms and day-to-day function, without the interference of L-Dopa. The protocol included four combinations testing the placebo effect, rTMS + rPMS, rTMS alone and rPMS alone. Symptoms and motor function improved over the four sessions, accompanied by changes in M1 excitability. In the second chapter, a study of a group of PD patients with L-Dopa assessed the effect of a-tDCS with rPMS on symptoms and motor function. Three protocols, each administered over five days, tested the effect of placebo, a-tDCS alone and a-tDCS+rPMS. Symptoms and quality of life improved, accompanied by neurophysiological changes in M1. The third chapter, in an animal model of PD, explored the effect of three protocols on LID and motor symptoms. These protocols were combined with vehicle or L-Dopa. The first included two sessions of cTBS, the second, one session of c-tDCS and the third, five sessions of c-tDCS. With vehicle, cTBS reduced parkinsonian scores compared with placebo or vehicle alone. With L-Dopa, two sessions of cTBS reduced LID without affecting the antiparkinsonian effects of L-Dopa, one session of c-tDCS had no effect and five sessions of c-tDCS briefly reduced LID but also the duration of L-Dopa's effects. Taken together, these findings warrant further studies to deepen knowledge and complete exploration of the effects of non-invasive neurostimulation in reducing motor, non-motor and LID symptoms, and support that M1 changes reflect the brain plasticity behind clinical improvement even years after initial diagnosis. The clinical benefits reported encourage the development of possible non-pharmacological treatments to be combined with L-Dopa.

Tableau d'honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2011-2012 / La maladie de Parkinson (MP), un désordre neurodégénératif, affecte 1 % de la population de plus de 65 ans et se défini, entre autres, par une perte marquée des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNpc) et conséquemment, une chute drastique des niveaux de dopamine est observée au striatum. La présence en post-mortem de corps de Lewy, principalement formés d'a-synucléine agrégée constitue aussi un trait caractéristique de la pathologie. Plusieurs problématiques associées à la MP, certaines considérées majeures, peuvent entraver la découverte de traitements. D'abord, les causes menant à la dégénérescence et à l'initiation de la synucléinopathie demeurent largement inconnues, et ce, malgré la découverte de mutations génétiques spécifiques à un sous-groupe de patients de même que l'identification de facteurs environnementaux via des études associatives épidémiologiques. Un second obstacle constitue le manque de biomarqueurs permettant de diagnostiquer la maladie plus tôt dans son développement, puisque la pathologie se manifeste lorsqu'environ 60 à 70 % des neurones sont dégénérés. Conséquemment à ces difficultés, la MP dispose actuellement uniquement d'options thérapeutiques symptomatologiques, aucun traitement n'est disponible afin de modifier le cours évolutif du processus dégénératif amorcé plusieurs années avant le diagnostic. Mon projet de doctorat s'inscrit donc dans une thématique globale ciblant plusieurs aspects de la problématique soulevée ci-haut. Dans le cadre d'une approche nutraceutique via l'utilisation d'acides gras oméga-3, nous avons investigué l'effet neuroprotecteur de ces derniers de même que les mécanismes d'action qui sous-tendent cet effet bénéfique. Les effets des acides gras oméga-3 ont aussi été étudiés sous un angle non nutritionnel, par la conversion transgénique endogène des oméga-6 en oméga-3 chez la souris Fat-1. Inversement, nous nous sommes également intéressés aux conséquences d'une diète procurant un apport riche en gras chez un modèle de souris parkinsoniennes. Brièvement, nos études ont permis d'identifier des propriétés neuroprotectrices aux acides gras oméga-3 à la suite d'un traitement à long terme chez un modèle animal de la MP en plus d'associer des effets néfastes d'une diète riche en gras et appauvrie en acides gras oméga-3 chez ce même modèle animal. Ces conclusions soulignent l'importante contribution de l'alimentation à la pathologie et suggèrent qu'un apport riche en gras et faible en oméga-3 pourrait constituer un facteur de risque de la MP. Bien que nos résultats démontrent un effet protecteur des acides gras oméga-3, une question critique demeure quant à leurs propriétés neurorestauratrices. À cet égard, l'investigation des capacités thérapeutiques est en cours et ce, afin d'évaluer le potentiel des acides gras oméga-3 à la suite de l'induction d'une depletion dopaminergique via l'administration de la neurotoxine MPTP chez la souris.

Objectifs: D’une part étudier les effets de la SCP à moyen et long terme chez les patients de notre centre ayant une forme génétique de MP, d’autre part effectuer une étude clinique, génétique et transcriptomique d’un groupe de patients parkinsoniens ayant une mutation du gène SCA2 (dits patients SCA2).Méthode: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: cinq patients ayant une forme génétique de MP, appartenant à une cohorte de 52 patients parkinsoniens ayant bénéficié d’une stimulation à haute fréquence du noyau sous-thalamique entre 1998 et 2000, ont été examinés avant la chirurgie puis à 1 et 5 ans. Les patients ont été évalués avec et sans L-dopa par plusieurs échelles: UPDRS II et III,dyskinésies, Schwab et England, Mattis et MADRS. Les résultats ont été comparés aux patients de la même cohorte ayant une forme sporadique de MP.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : la description clinique est rapportée rétrospectivement. Les études génétique et transcriptomique ont été effectuées chez 7 patients parkinsoniens et 8 patients cérébelleux SCA2, sur des cellules mononuclées sanguines. Le séquençage de l’ADN a permis de déterminer la longueur de la répétition de triplets CAG et d’identifier les interruptions par des triplets CAA. Le transcriptome de ces patients ainsi que de 13 témoins (sujets sains appariés sur le sexe et l’âge) a été réalisé sur deux plateformes de puces à ADN (Agilent et Illumina). L’analyse de l’expression des gènes chez les patients parkinsoniens et cérébelleux comparés à leurs contrôles respectifs a été réalisée avec le logiciel Genespring GX. Les gènes ayant une expression significativement différente (variation d’expression >1,3 et Welch t-test p< 0,05) ont été analysés à l’aide du logiciel Ingenuity Pathways Analysis qui identifie les voies canoniques significativement dérégulées.Résultats: 1/ Effet de la SCP chez des patients ayant une forme génétique de MP: les résultats de l’ensemble des parkinsoniens étaient comparables à la littérature. Les mouvements involontaires compliquant la dopathérapie s’amélioraient au cours du temps. Les patients ayant une forme génétique bénéficiaient d’un meilleur résultat que les autres parkinsoniens sur les signes dopasensibles et sur les complications dopa-induites.2/ Etude des patients parkinsoniens SCA2 : cliniquement, la MP était tout à fait classique, l’âge moyen de début était de 55,2 ans, tous les patients étaient dopasensibles et les complications typiques de la MP étaient constatées. Le séquençage de l’ADN a montré des expansions légèrement plus longues chez les patients cérébelleux (37-41 triplets) que chez les patients parkinsoniens (35-39). Les patients cérébelleux n’avaient pas d’interruptions CAA sur leur allèle muté. Tous les patients parkinsoniens avaient en revanche une séquence d’interruptions CAA inhabituelle. Pour ce qui concerne l’étude transcriptomique, nous avons constaté chez les patients cérébelleux et chez les parkinsoniens la dérégulation de l’expression de gènes connus pour interagir avec l’ataxine 2 (DDX6, PABP, gènes de la voie du métabolisme des inositol phosphates), ainsi que de gènes impliqués dans le métabolisme du cancer et dans l’immunité. Les patients parkinsoniens avaient un dérèglement des voies de signalisation de la sclérose latérale amyotrophique, du VEGF et de HIF1. Chez ces patients, l’expression de SNCA était diminuée, y compris chez les patients les moinsVIIsymptomatiques, alors qu’elle ne l’était pas chez les cérébelleux. Chez les patients cérébelleux, plusieurs voies concernant le métabolisme des ARN étaient dérégulées, ainsi que le métabolisme du phosphate inositol. Plusieurs voies canoniques impliquant l’apoptose étaient dans les 2 groupes de patients, avec une expression de gènes pro- et antiapoptotiques en faveur de l’apoptose chez les cérébelleux et en sa défaveur chez les parkinsoniens. / Objectives: First, to study the mid- and long term effects of DBS in patients with a genetic form of PD from our clinic, and second, to achieve a clinical, genetic and transcriptomic study of a group of parkinsonian patients bearing a mutation in the SCA2 gene (so called SCA2 patients)Methods: 1/ Effects of DBS in patients with a genetic form of PD: five patients with a genetic form of PD, belonging to a cohort of 52 PD patients who underwent a subthalamic nucleus high frequency stimulation between 1998 and 2000, were evaluated before surgery and then after 1 and 5 years with and without L-dopa, using several scales: UPDRS II and III, dyskinesia, Schwab and England, Mattis and MADRS. The results were compared with the patients of the same cohort having a sporadic form of PD. 2/ Study of the parkinsonian SCA2 patients: the clinical picture is related retrospectively. Genetic and transcriptomic studies were performed on blood mononuclear cells from 7 parkinsonian and 8 cerebellar SCA2 patients. DNA sequencing allowed to determine the length of the CAG triplets repeat and to identify the interruptions by CAA triplets. Transcriptomes of these patients and of 13 matched controls (healthy subjects paired according to gender and age) were profiled using 2 platforms of whole human genome expression micro-arrays (Agilent and Illumina). Analyses of differential expression in cerebellar and parkinsonian patients vs their respective controls were performed with GeneSpring GX software. Genes with significant differences (fold change >1.3 and Welch t-test p< 0.05) were analyzed using Ingenuity Pathway Analysis software which identified significantly deregulated canonical pathways.Results: 1/ Effects of DBS in patients with a genetic form of PD: the results concerning the whole cohort of PD patients were similar to the literature. L-dopa-induced involuntary movements improved over time. Patients with a genetic form of PD had a best result than other patients on dopa-responsive signs and dopa-induced complications.2/ study of the parkinsonian SCA2 patients: clinical features were very typical of PD, with a mean age of onset of 55.2 years, a good L-dopa responsiveness, and classical complications of PD. DNA sequencing showed slightly longer expansions in cerebellar (37-41 triplets) than in parkinsonian patients (35-39). Cerebellar patients had no CAA interruption on their mutated allele. All parkinsonian patients had an unusual pattern of CAA interruptions. Concerning the transcriptomic study, cerebellar and parkinsonian patients had a deregulation in the expression of genes known to interact with ataxin-2 (DDX6, PABP, genes in the inositol phosphates metabolism pathway), as well as genes involved in the metabolism of cancer and in immunity. Parkinsonian patients had a deregulation of amyotrophic lateral sclerosis, VEGF and HIF1 signaling pathways. In these patients, including the least symptomatic ones, SNCA expression was down-regulated, whereas it was not in cerebellar patients. In cerebellar patients, several pathways concerning the metabolism or RNAs were deregulated, as well as p53 signaling. Several canonical pathways involving apoptosis were deregulated in both groups of patients, with an expression of pro- and antiapoptotic genes in favor of apoptosis in cerebellar patients and going against apoptosis in parkinsonian patients. .

Thèse (D. en psychologie)--Université du Québec à Montréal, 2005. / En tête du titre: Université du Québec à Montréal. Bibliogr.: f. 106-122. Publié aussi en version électronique.

Thèse (D. en psychologie)--Université du Québec à Montréal, 2005. / En tête du titre: Université du Québec à Montréal. Comprend des réf. bibliogr. Publié aussi en version électronique.