La maladie thromboembolique veineuse (MTEV) résulte de l’interaction entre des facteurs environnementaux et génétiques. Cinq anomalies constitutionnelles constituent le bilan de thrombophilie (BT) : les déficits en AT, PC et PS, le facteur V Leiden et la mutation de la prothrombine. Seule la moitié des déficits « présumés » en PS trouvent une explication moléculaire. Dans le premier article, seuls les patients présentant une mutation délétère du gène de la PS (PROS1) étaient à risque de MTEV. Seuls des taux <30%, permettaient de dépister les mutations délétères. La mutation Heerlen située sur PROS1 est réputée neutre. Dans le second article, la mutation Heerlen était associée à un risque de MTEV de 6,57. De récentes études ont identifié une trentaine de polymorphismes associés à la MTEV. Cependant, leur impact dans les familles présentant un facteur biologique de risque est méconnu. De même, l’impact de facteurs environnementaux tels que l’obésité et le tabagisme est mal évalué dans ces familles. Dans le troisième article, la prise en compte de 5 facteurs de risque fréquents à effet faible (obésité, tabac, groupe sanguin et deux polymorphismes situés sur F11 et FGG) en complément du dépistage de l’anomalie familiale permettait de mieux caractériser le risque individuel. Nous avons testé la même stratégie dans une population spécifique de femmes sous contraceptifs oraux combinés (4ème article). Trois facteurs de risque fréquents (groupe sanguin, obésité et un polymorphisme de F11) étaient associés à un OR de 13 lorsqu’ils étaient combinés. Au total, la prise en compte de facteurs de risque fréquents à effet faible, permettait une meilleure évaluation du risque individuel. / Venous thromboembolism (VT) results from the interaction between environmental and genetic factors. Five inherited hemostatic defects are part of the thrombophilia screening (TS): AT, PC and PS deficiencies, factor V Leiden and prothrombin mutation. A molecular defect is identified in only half of assumed PS deficiencies. In the first article, only detrimental mutations (DM) located on PROS1 (PS gene) increased VT risk. Only free PS levels below 30% enabled the identification of DM. PS Heerlen mutation located within PROS1 has been considered neutral for a long time. In the second article, the association between PS Heerlen and VT has been tested in a sample of 4173 patients with VT history and 5970 healthy individuals. PS Heerlen was associated with a 6.57 increased risk of VT. Recent genome wide association studies identified nearly 30 polymorphisms associated with VT. However, the impact of such polymorphisms in families with known defects is uncertain. We therefore tested in a third article the association between 11 selected polymorphisms, obesity, smoking and VT in 651 families with known thrombophilia. Considering 5 common risk factors (obesity, smoking, ABO blood group, two polymorphisms located on FGG and F11) together with the TS resulted in a better assessment of VT risk in individuals from families with thrombophilia. We then applied the same strategy in a sample of women using combined oral contraceptives. Three common risk factors (non-O blood groups, obesity and a polymorphism located on F11), when combined, were associated with a 13 OR. In conclusion, considering common risk factors improved the individual assessment of VT risk.

Introduction: L’obésité est un facteur connu d’hypercoagulabilité in vitro et in vivo. Cependant peu d’études se sont intéressées aux facteurs de risque d’hypercoagulabilité biologique chez le patient obèse morbide, à sa variation après chirurgie bariatrique (CB) ainsi qu’aux facteurs de risques de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) postopératoire après CB. Matériel et Méthodes: Tous les patients destinés à une CB entre le 1er Septembre 2014 et le 31 Janvier 2016 au CHU de Brest étaient éligibles pour notre étude de cohorte locale et ont bénéficié d’un large bilan sanguin préopératoire et à 12 mois postopératoires, incluant des tests de génération de thrombine (GT) avec mesure du potentiel endogène de thrombine (ETP), une méthode validée globale d’évaluation de la coagulation. En parallèle, nous avons extrait de la base du SNIIRAM de l’assurance maladie, tous les patients opérés d’une CB entre le 1er Janvier 2012 et le 30 Septembre 2014 et déterminer la fréquence d’une MTEV dans les 90 jours suivants la CB. Résultats: Cent-deux patients étaient inclus dans notre étude de cohorte brestoise. Les facteurs de risque (OR (95% IC)) de présenter un ETP dans le 4ème quartile de distribution étaient : taux de cholestérol total augmenté (Pas=1mmol/l) (2,6 (1,2-5,4);P =0,01) et taux de fibrinogène augmenté (Pas=1 g/l) (2,2; (1,1-4,5);P = 0,03). A un an post-opératoire (%perte de poids: 33.1±8.3), on retrouvait une baisse significative de l’ETP (%) (111 (96-129) vs. 84 (72-102) ; P<0.001), du taux de fibrinogène (g/l) (4,2±0,8 vs. 3,6±0,8 ; P<0.001) et une baisse non significative du taux de cholestérol total (mmol/l) (4,8±0,8 vs. 4,6±1,0; P=0,08). Apres extraction à partir du SNIIRAM, 110.824 patients étaient inclus. Le taux de MTEV dans les 90 jours était de 0,51%. Les principaux facteurs de risque de MTEV retrouvés en analyse multivariée étaient (P<0.001): un antécédent de MTEV (6,41 (4,50-9,14)), des complications post-opératoires (9,23 (7,30-11,68)), une défaillance cardiaque (2,45 (1,48-4,06), une chirurgie par laparotomie (2,38 (1,59-3,45)), un IMC ≥ 50 kg/m² (1,67 (1,28-2,18)), une sleeve gastrectomy (2,02 (1,39-2,93)) et une procédure de deuxième intention (1,37 (1,10-1,72)). Conclusion : Sur une étude de cohorte de plus de 110.000 patients, nous identifions un taux faible de MTEV dans les 90 jours post-opératoires après CB dépendant de facteurs de risque individuels et liés à la chirurgie. De surcroit nous identifions une baisse de la GT à 1 an post-opératoire en parallèle à une perte de poids massive et à une diminution de l’état inflammatoire. / Introduction: Obese patients are known to be in an in vitro and in an in vivo hypercoagulable state relative to normal-weight patients. Studies focusing exclusively on morbidly obese patients are lacking. Our study aimed to identify markers of enhanced coagulability, to compare its evolution one year after bariatric surgery (BS) and to determine risk factors of venous thromboembolism (VTE) within 90 postoperative days. Methods: All patients scheduled for bariatric surgery (BS) between September 1, 2014 and January 31, 2016 in Brest University Hospital were eligible for our prospective local study. In vitro coagulation was assessed using thrombin generation (TG) tests (Endogenous thrombin potential (ETP)). Data on all patients undergoing BS in France from 1st January 2012 to 30 September 2014 were also extracted from the database of the French national health care (SNIIRAM) to determine the rate of VTE in the 90 days after surgery. Results: One hundred and two patients were included in our study assessing TG. Risk factors for enhanced TG (ETP in the 4th quartile) were increased total cholesterol level (Step=1mmol/l) (2.6 (1.2-5.4); P =0.01) and increased fibrinogen level (Step=1g/l) (2.2 (1.1-4.5); P=0.03). At 12 postoperative months, we found a significant lower ETP (%) (111 (96-129) vs. 84 (72-102 P<0.001)), fibrinogen level (g/l) (4.2±0.8 vs. 3.6±0.8; P<0.001)) and a non-significant trend for lower total cholesterol level (mmol/l) (4.8±0.8 vs. 4.6±1.0; P=0.08). After extraction of the SNIIRAM database, 110,824 patients were included with a rate of VTE of 0.51% (90 post-operative days). Main risk factors for postoperative VTE were (p<0.001): history of VTE (6.41 (4.50-9.14)), postoperative complications (9.23 (7.30-11.68)), heart failure (2.45 (1.48-4.06), open approach (2.38 (1.59-3.45)), BMI ≥ 50 kg/m² (1.67 (1.28-2.18)), sleeve gastrectomy (2.02 (1.39-2.93)) and redo procedure (1.37 (1.10-1.72)). Conclusions: Our study highlights the role of total cholesterol and blood inflammatory marker levels in enhancing TG in morbidly obese patients and shows a decrease of TG at 12 months after BS. The risk of postoperative VTE after BS is low depending on the individual risk level.

Plusieurs avancées exceptionnelles ont permis à un nombre grandissant d’enfants avec pathologies cardiaques complexes d’atteindre l’âge adulte. Ainsi, plus de patients développent maintenant des complications en lien avec leur maladie ou leurs antécédents chirurgicaux. Malheureusement, en raison de nombreux obstacles limitant la recherche en cardiopathie congénitale adulte, un écart de savoir perdure et freine l’optimisation des soins. En attendant le couplage de grands registres pédiatriques et adultes facilitant l’accès aux données existantes, les projets multicentriques indépendants demeurent essentiels. Cette thèse présente deux études multicentriques de cohorte comparant des techniques opératoires couramment utilisées dans le traitement de pathologies congénitales cardiaques complexes dans le but de promouvoir la santé des patients à long terme. La première étude visait à évaluer l’impact chronique du type de procédure de Fontan sur le risque thromboembolique. Pour ce projet nord-américain, 522 patients avec connexion atriopulmonaire (21.4%), tunnel latéral (41.8%) ou conduit extracardiaque (36.8%) ont été recrutés. À l’aide d’analyses multivariées contrôlant pour la décennie opératoire et les effets variables dans le temps de l’arythmie et de la thromboprophylaxie, l’étude a conclu à un plus faible risque de complications thromboemboliques systémiques (rapport des risques instantanés [RRI] : 0.20 ; intervalle de confiance [IC] à 95% : 0.04-0.97) et combinées (RRI : 0.34 ; IC à 95% : 0.13-0.91) avec le conduit extracardiaque. Ces résultats remettent en question la croyance populaire selon laquelle cette technique serait plus thrombogène en raison d’un grand contact avec du matériel synthétique et d’un débit limité par le calibre fixe du greffon. La deuxième étude avait pour but d’investiguer, auprès de patients avec tétralogie de Fallot ou sténose pulmonaire corrigée nécessitant une implantation de valve pulmonaire, l’efficacité immédiate et l’innocuité d’une intervention concomitante sur la valve tricuspide. Pour ce projet pancanadien, 542 patients ayant subi un remplacement isolé de la valve pulmonaire (66.8%) ou une chirurgie combinée des valves pulmonaire et tricuspide (33.2%) ont été enrôlés. À l’aide d’analyses multivariées, cette étude a révélé que la chirurgie combinée était associée à une plus grande réduction du grade de régurgitation tricuspidienne qu’un remplacement isolé de la valve pulmonaire (rapport de cotes [RC] : 0.44 ; IC à 95% : 0.25-0.77) sans une augmentation des complications périopératoires (RC : 0.85 ; IC à 95% : 0.46-1.57) ou du temps d’hospitalisation (ratio du taux d’incidence : 1.17 ; IC à 95% : 0.93-1.46). Ces résultats questionnent la pertinence d’une gestion conservatrice de l’insuffisance tricuspide sévère. De plus, ils confirment qu’une procédure ciblée peut améliorer de façon sécuritaire la fuite modérée au-delà de l’effet produit par la décharge du ventricule – une stratégie potentiellement avantageuse auprès de jeunes patients déjà à haut risque de défaillance cardiaque droite. En conclusion, avec une puissance statistique plus élevée que les études précédemment publiées, ces travaux ont permis une comparaison valide et pertinente de techniques opératoires couramment utilisées en chirurgie cardiaque congénitale, ce qui influencera possiblement la pratique. Ultimement, cette thèse souligne l’importance de promouvoir la collaboration afin de répondre aux besoins émergents des patients avec pathologies congénitales cardiaques complexes. / Outstanding technical advances have made possible for a growing number of infants with complex heart disease to survive into adulthood. Consequently, more patients are now living long enough to experience late complications related to their underlying pathology or sequelae from past interventions. However, due to the inherent challenges of carrying research in adult congenital heart disease, important knowledge gaps prevent further optimization of care. Waiting on broad linkage of pediatric and adult databases to facilitate access to data, stand-alone multicenter research initiatives remain essential. The current body of work presents two multicenter cohort studies which were designed to help improving the long-term health of patients with complex heart disease through a comparison of common operative techniques. The first study sought to evaluate the chronic impact of Fontan surgery type on the thromboembolic risk. This North American cohort enrolled 522 patients with univentricular palliation consisting of an atriopulmonary connection (21.4%), lateral tunnel (41.8%) or extracardiac conduit (36.8%). In multivariable analyses stratified by surgical decade and controlling for the time-varying effects of atrial arrhythmias and thromboprophylaxis, extracardiac conduits were independently associated with a lower risk of systemic (hazard ratio [HR]: 0.20 vs. lateral tunnel; 95% confidence interval [CI]: 0.04-0.97) and combined (HR: 0.34 vs. lateral tunnel; 95% CI: 0.13-0.91) thromboembolic events. These results cast doubt on the widely held notion that extracardiac conduits are potentially more thrombogenic than lateral tunnels by virtue of greater exposure to synthetic material and relative flow restriction through a fixed pathway. The second study investigated, in patients with repaired tetralogy of Fallot or equivalent disease undergoing a first pulmonary valve implant, the early effectiveness and safety of concomitant tricuspid valve intervention. This pan-Canadian cohort included 542 patients who underwent isolated pulmonary valve replacement (66.8%) or combined pulmonary and tricuspid valve surgery (33.2%). In multivariable analyses, combined surgery was associated with a greater reduction in tricuspid regurgitation grade than isolated pulmonary valve replacement (odds ratio [OR]: 0.44; 95% CI: 0.25-0.77) without an increase in early adverse events (OR: 0.85; 95% CI: 0.46-1.57) or hospitalization time (incidence rate ratio: 1.17; 95% CI: 0.93-1.46). These results strongly question the appropriateness of conservative management of severe tricuspid regurgitation at the time of pulmonary reintervention. Furthermore, they confirm that concomitant tricuspid valve intervention can safely improve moderate insufficiency beyond the effect of right ventricular offloading – a strategy likely worthwhile to adopt in a population of young adults already at high risk of right heart failure. In conclusion, with higher statistical power than previously published studies, the presented body of work allowed for a valid comparison of common surgical techniques used in congenital cardiac care, which will likely impact current practices. Ultimately, this thesis underlines the importance of fostering collaboration in order to meet the emerging health needs of patients with complex heart disease.