Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 68-83. Publié aussi en version électronique.

Introduction: Lors de l'élaboration des modèles de dynamiques de transmission du virus du papillome humain (VPH), différentes hypothèses sont émises pour simplifier les aspects complexes et peu compris de la transmission. Dans cette thèse, on s'intéresse à deux limites de ces modèles: 1) la transmission du VPH entre différents sites n'est pas modélisée, 2) les changements dans l'activité sexuelle à travers le temps sont ignorés. Les changements dans l'activité sexuelle au cours du dernier siècle pourraient être l'une des causes de l'augmentation des cancers de l'oropharynx des quatre dernières décennies. Cependant, notre compréhension des tendances des cancers reliés au VPH est entravée par le manque de connaissance des patrons de contacts sexuels. Un tel type de patron, l'assortativité, pourrait produire de la confusion dans les études épidémiologiques portant sur les facteurs de risques du VPH. Les objectifs de cette thèse sont 1) d'évaluer l'impact d'inclure la transmission multi-site du VPH dans un modèle sur les prédictions d'efficacité populationnelle du vaccin VPH, 2) d'examiner comment les changements dans l'activité sexuelle ont pu influencer les tendances des cancers de l'oropharynx (CO) et du col de l'utérus (CU) depuis les années 1970, et de prédire les tendances futures de ces cancers, 3) déterminer les conditions sous lesquelles l'assortativité pourrait causer un biais dans les études évaluant la causalité des facteurs de risques des infections transmissibles sexuellement et quantifier la magnitude de ce biais. Méthodes : Pour le premier objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH multi-site (sites génital et extra-génital) et uni-site (site génital). Avec ces modèles, nous avons estimé la réduction relative de la prévalence du VPH au site génital après la vaccination (RR[indice prev]). Nous avons considéré deux types d'immunité naturelle : site-spécifique et systémique. Pour le deuxième objectif, nous avons développé un modèle mathématique individus-centré simulant la transmission du VPH16, la progression du VPH16 vers le cancer (CO et CU) et les comportements sexuels des américains nés entre 1850 et 1999. Nous avons calibré ce modèle et réalisé des simulations de l'incidence de CO et CU entre 1915 et 2045. Pour le troisième objectif, nous avons développé un modèle de transmission du VPH avec stratification pour deux niveaux d'activité sexuelle (élevé et faible) et de tabagisme (fumeur et non-fumeur). On a supposé dans ce modèle que le tabagisme n'était pas une cause biologique d'infection au VPH, et que le choix du partenaire sexuel est assortatif au statut fumeur. Nous avons simulé une étude fictive dans laquelle nous avons estimé le rapport de cotes (RC) de la prévalence d'infection VPH entre fumeurs et non-fumeurs. La magnitude du biais se mesurait par l'écart entre le RC et la valeur nulle (1,00). Résultats : Pour l'objectif 1, le modèle multi-site prédisait un RR[indice prev] supérieur à celui estimé par le modèle uni-site quand l'immunité était site-spécifique, et inférieur quand l'immunité était systémique. La magnitude de la transmission entre les sites génital et extra-génital était un facteur expliquant la variance du RR[indice prev]. Pour l'objectif 2, notre modèle a prédit, en absence de dépistage du CU, une augmentation importante de l'incidence de CU d'au moins 120% entre 1975 et 2015. Pour le cancer de l'oropharynx relié au VPH16, le modèle a prédit une augmentation d'au moins 310% entre 1985 et 2015, et d'environ 50% entre 2015 et 2045. Pour l'objectif 3, nous avons obtenu un RC de 1,51 après ajustement parfait du niveau d'activité sexuel des sujets de l'étude. Une plus grande assortativité dans le choix du partenaire sexuel causait une augmentation de la magnitude du biais. Conclusion : Étant donné les connaissances actuelles dans le domaine du VPH, il semble peu probable que les prédictions d'efficacité populationnelle de la vaccination contre le VPH faites avec un modèle uni-site soient significativement biaisées. Cependant, l'utilisation d'un modèle multi-site nous a permis de reproduire les changements de comportements sexuels, d'expliquer les tendances de CO observées depuis les années 1980 et de prédire une augmentation future dans l'incidence de CO. Toutefois, cette augmentation future ne pourra pas être prévenue par la vaccination car elle touche surtout des hommes nés avant 1990, qui n'ont pas été vaccinés. Finalement, le rôle du tabagisme dans l'acquisition du VPH demeure incertain dû au biais d'assortativité que nous avons identifié. / Introduction: Dynamic models of HPV transmission have been the main tool to estimate the effectiveness and cost-effectiveness of different vaccination strategies. We focus on two limitations of these models: transmission of HPV across different sites (e.g., oral and anal) and changes in sexual behavior across birth cohorts are not modelled. Firstly, including multi-site transmission of HPV could affect estimates of effectiveness against genital diseases. Secondly, changes in sexual behavior throughout the last century could be causally related to the increase in oropharyngeal and anal cancers in the past four decades. Understanding these trends is hindered by our poor knowledge of sexual mixing patterns. One such pattern, assortative mixing, could cause confounding in epidemiological studies of HPV risk factors. The objectives of this thesis are to 1) Assess the impact of including multi-site transmission to current uni-site HPV models on predictions of the population-level effectiveness of HPV vaccination. 2) Examine how changes in specific aspects of sexual behavior such as mixing, rates of new partner acquisition, sexual practices, age of sexual debut, may have impacted trends in HPV-related oropharyngeal and cervical cancer incidence since the 1970s, and predict future trends in these cancers. 3) Determine conditions under which assortative mixing could cause bias in studies examining the causal role of risk factors of STIs and quantify the magnitude of this potential bias. Methods: For the first objective, we developed a multi-site (genital and extragenital sites) and a uni-site (genital site) model of HPV transmission. We estimated the reduction in genital HPV prevalence at equilibrium post-vaccination and compared the estimates of the two models. We considered two types of natural immunity: local (i.e., protects against subsequent infection at the same site) and systemic. For the second objective, we developed an individual-based model of HPV transmission at the genital and oral sites. We reproduced in this model the changes in sexual behavior from 1900 to 2015 in the US population, and simulated the incidence of HPV16-related oropharyngeal and cervical cancers between 1915 and 2045. We performed these simulations according to different scenarios regarding the practice of oral sex, the inclusion of oral infections, and the reporting bias in the number of sexual partners in surveys. Results of the simulations were compared with empirical data on HPV-related cancers. For the third objective, we developed a model of HPV transmission with stratifications for two levels of sexual activity and of smoking habits (smokers and non-smokers). In our simulation, smoking was not a biological cause of HPV infection. We then estimated the odds ratio of prevalent HPV infection between smokers and non-smokers. Deviation from the null value could only be due to a bias we termed assortativity bias. Results: For objective 1, multi-site model predicted higher vaccination effectiveness when natural immunity was local, and lower or equal effectiveness when natural immunity was systemic. Three important factors were identified to increase effectiveness predicted with the multi-site model: 1) higher proportion of genital infections caused by an extragenital infection, 2) lower proportion of extragenital infections caused by a genital infection, 3) higher proportion of susceptibles to extragenital infection. For objective 2, we predicted a sharp increase (IRR=[220%-380%]) between 1975 and 2015 in the simulations of cervical cancer incidence without cervical screening. The increase was lowest when assuming women under-report their number of sexual partners in surveys. In simulations of oropharyngeal cancer incidence, including past changes in the practice of oral sex produced a sharp increase between 1985 and 2015 similar to the observed US trends. Future incidence of oropharyngeal cancer was predicted to increase by 50% between 2015 and 2045. For objective 3, we obtained an OR of 1.51 after perfect adjustment for subjects' level of sexual activity. The non-biased OR for this simulation was 1.00. The magnitude of the bias, as measured by the deviation from the null value, increased with stronger association between sexual activity and smoking habits and with greater degree of assortativity with respect to smoking habits. Conclusion: The assumptions of natural immunity being local and of extragenital infections being an important reservoir for genital infections are not currently supported by evidences. Hence, a significant bias in estimates of vaccination effectiveness against genital infections and diseases from the use of uni-site models appears unlikely. However, using a multi-site model and including the practice of oral sex is necessary to reproduce trends in oropharyngeal cancer since the 1980s. Furthermore, the increase in oropharyngeal cancer is predicted to continue over the next three decades, affecting mainly unvaccinated men born before 1990. In addition, we predict that cervical screening prevented a sharp increase in cervical cancer in the past decades. Finally, the role of smoking in the acquisition and duration of HPV infection remains uncertain due to biases such as the assortativity bias.

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Les maladies tropicales négligées (MNT) et les différents types de cancer sont des problèmes de santé graves. En plus de longs retards dans le développement régional, économique et humain liés à eux, on note le manque d'outils thérapeutiques pour répondre à ces problèmes. Le développement de nouveaux médicaments pour de telles pathologies est nécessaire et, comme c'est le cas dans la recherche actuelle, l'obtention de molécules multi-cibles est une stratégie prometteuse. Dans ce contexte, en plus du but d'identifier de nouveaux médicaments puissants pour les MNT et la lutte contre le cancer, ont été exécutées la conception structurelle, la synthèse et la purification de dérivés hétérocycliques hybrides de phtalimide et de 1,3-thiazole. Les composés 2a-n, 3a-i, 4a-b, 5a-d, 6a1-6d7 ont été obtenus par des réactions faciles à réaliser, avec quelques étapes de synthèse, et leurs structures ont été confirmées par des techniques spectroscopiques et spectrométriques. Les propriétés biologiques ont été évaluées par détermination de la cytotoxicité sur des cellules de mammifères, et par la capacité à inhiber les parasites T. cruzi, L. infantum et S. mansoni et la croissance des lignées cellulaires de tumeurs solides et hématologiques. Des analyses par microscopie électronique ont également été effectuées pour mieux comprendre l'action des nouveaux médicaments candidats. Les composés ont montré une faible cytotoxicité. Le prototype anti-T. cruzi 2j (4,7 μM) s'est révélé plus actif que le Benznidazole sur les trypomastigotes. Pour l'activité leishmanicide, les meilleurs inhibiteurs des promastigotes de L. infantum sont 2m (9,8 μM) et 2j (13,9 μM). Pour le profil anti-S. mansoni, 2i est actif contre les vers adultes et les schistosomules, et présente une possible utilisation prophylactique. Dans cadre des traitements anticancéreux, les phtalimido-bis-1,3-thiazoles se montrent prometteurs, en particulier 6a3 (5,67 μM) et 6a6 (5,85 μM) qui ont une activité similaire à la doxorubicine sur la lignée de Mélanome Malígeno (SK-MEL-28). Sur la base des diverses données obtenues, nous pouvons conclure que les noyaux phtalimide et 1,3-thiazole sont des structures privilégiées et que l'hybridation est une stratégie favorable prouvée pour obtenir de nouveaux médicaments antiparasitaires et anticancéreux. Un profil multi-cible peut leur être attribué. / Neglected tropical diseases (NTD) and the various types of cancer are serious and old world health problems. In addition to the great delays in the regional, economic and human development associated with them, the scarcity of therapeutic tools to solve these aggravations, which epidemiologically present increasing data, is well known. The development of new drugs for such pathologies is necessary and, as is the trend in current research, obtaining multi-target molecules is a promising strategy. In this context, the structural planning, synthesis and purification of hybrid heterocyclic derivatives of phthalimide and 1,3-thiazole were carried out in order to identify new potent drugs for NTD and the fight against cancer. The compounds 2a-n, 3a-i, 4a-b, 5a-d, 6a1-6d7 were obtained by means of easy to perform reactions with few synthesis steps and confirmed their structures by spectroscopic and spectrometric techniques. The biological properties evaluated were the determination of cytotoxicity in different mammalian cells and the ability to inhibit T. cruzi, L. infantum and S. mansoni parasites and the growth of solid and hematological tumor lines. Electron microscopy analyzes were also developed to better understand the action of new drug candidates. The compounds showed low cytotoxicity. As an anti-T. cruzi prototype 2j (4.7 μM) was found to have higher potency than Benznidazole for trypomastigotes. For the leishmanicidal activity, 2m (9.8 μM) and 2j (13.9 μM) were the best inhibitors of L. infantum promastigotes. For the anti-S. mansoni profile, 2i was active against adult worms and schistosomules, presenting a possible prophylactic use. From the antineoplastic evaluation, the phthalimido-bis-1,3-thiazoles derivatives were very promising, highlighting 6a3 (5.67 μM) and 6a6 (5.85 μM), which showed a similar potency to Doxorubicin for the Malignant Melanoma (SK-MEL-28). Based on the various data obtained, it can be concluded that the phthalimide and 1,3-thiazole nuclei are privileged structures and their hybridization proved to be a favorable strategy to obtain new candidates for antiparasitic and anticancer drugs multi-target profile.

L'analyse directe de tissus par spectrométrie de masse MALDI est une approche en développement particulièrement importante pour l'analyse de biopsies. Elle offre l'intérêt de s'affranchir de l'extraction, de la purification et de la préparation des échantillons. De plus, elle permet d'obtenir la localisation de composés au sein du tissu puisque l'analyse est réalisée in situ par le balayage automatisé avec le faisceau laser conduisant à la création d'une matrice (intensité du signal vs coordonnées X/Y) qui pourra ensuite être visualisée sous forme d'image à l'aide d'un outil bioinformatique. Dans ce but, et en vue d'accéder aux données indépendamment du constructeur et de connaître les paramètres de calcul, le logiciel MITICS a été développé au cours de cette thèse. Pour illustrer son fonctionnement, nous avons comparé des études sur le protéome au niveau de l'embryon de sangsue médicinale et de l'adulte afin de rechercher des peptides présents chez l'embryon et se re-exprimant chez l'adulte lors de la régénération nerveuse. Ces travaux ont ensuite été confrontés aux études réalisées chez des animaux traités au 6-OHDA mimant la maladie de Parkinson. La recherche de biomarqueurs et la réalisation de carte moléculaire en liaison avec la pathologie devait également permettre la corrélation entre la présence de biomarqueurs issus de la réexpression d'éléments embryonnaires. Puis il fallait donner un nom aux peptides identifiés. Pour cela j'ai participé à l'annotation des EST du système nerveux de la sangsue médicinale grâce auxquels se fera à l'avenir la corrélation de l'image au nom de la biomolécule identifiée pour mieux appréhender sa fonction / Direct analysis of tissues by MALDI mass spectrometry is a growing approach, and very important especially conceming biopsy analysis. It offers the interest to avoid extraction, purification and preparation of the sample. Moreover it allows to get additional information by preserving composite localization in the tissue thanks to the analysis realized in situ by a laser beam scan. The automation ofthis scan enables creation ofa matrix (signal intensity versus X y coordinates); thus data conversion by bioinformatics' software is the keystone of this technology. Access to direct data, independently from the manufacturer, accessibility to computing parameters allowing the creation of the picture and transparency have been our priorities during the creation of our new imaging software: MITrCS. ln order to illustrate the efficiency of this pro gram, the survey of the medicinal leech embryos proteome versus medicinal leech adult proteome was undertaken in order to search peptides presents in the embryo that are re-expressed in the adult during nervous regeneration. This work on this invertebrate has next been compared to studies realized on 6hydroxydopamin-treated animaIs in order to simulate Parkinson disease. Research of biomarkers and achievement of a molecular map linked with the Parkinson pathology should allow a correlation between biomarkers from nervous regeneration. But identified peptides still needs to be named, so 1 participated to the annotation of medicinal leech nervous system EST. Thanks to these EST, it williater be possible with MITrCS to correlate the picture to the name of the identified biomolecule in order to better apprehend its function.

Doktorsavhandling--Umeå, 1999. / Résumé en anglais. Bibliogr. p. 227-234. Index.

Texte remanié de: Proefschrift--Rijksuniversiteit te Utrecht, 1998. / Bibliogr. p. 382-408. Index.

Texte remanié de: Th. doct.--Philos.--Paris 4, 1999. Titre de soutenance : Nietzsche : une philosophie de la santé et de la maladie. / Bibliogr. p. 221-223. Index.

Diss.--Stuttgart, 2000. / Bibliogr. p. 99-102.

Diss.--philosophische Fakultät--Universität Zurich, 2002. / Bibliogr. p. 316-326. Index.