No / A novel series of 1,4-disubstituted aminoanthraquinones were prepared by ipso-displacement of 1,4-difluoro-5,8-dihydroxyanthraquinones by hydroxylated piperidinyl- or pyrrolidinylalkyl-amino side chains. One aminoanthraquinone (13) was further derivatized to a chloropropyl-amino analogue by treatment with triphenylphosphine-carbon tetrachloride. The compounds were evaluated in the A2780 ovarian cancer cell line and its cisplatin-resistant variants (A2780/ cp70 and A2780/MCP1). The novel anthraquinones were shown to possess up to 5-fold increased potency against the cisplatin-resistant cells compared to the wild-type cells. Growth curve analysis of the hydroxyethylaminoanthraquinone 8 in the osteosarcoma cell line U-2 OS showed that the cell cycle is not frozen, rather there is a late cell cycle arrest consistent with the action of a DNA-damaging topoisomerase II inhibitor. Accumulative apoptotic events, using time lapse photography, indicate that 8 is capable of fully engaging cell cycle arrest pathways in G2 in the absence of early apoptotic commitment. 8 and its chloropropyl analogue 13 retained significant activity against human A2780/cp70 xenografted tumors in mice.

Cette thèse a été conçu pour explorer les modèles dynamiques de régression, d’évaluer les inférences statistiques pour l’analyse des données de survie et de fiabilité. Ces modèles de régression dynamiques que nous avons considérés, y compris le modèle des hasards proportionnels paramétriques et celui de la vie accélérée avec les variables qui peut-être dépendent du temps. Nous avons discuté des problèmes suivants dans cette thèse.Nous avons présenté tout d’abord une statistique de test du chi-deux généraliséeY2nquiest adaptative pour les données de survie et fiabilité en présence de trois cas, complètes,censurées à droite et censurées à droite avec les covariables. Nous avons présenté en détailla forme pratique deY2nstatistique en analyse des données de survie. Ensuite, nous avons considéré deux modèles paramétriques très flexibles, d’évaluer les significations statistiques pour ces modèles proposées en utilisantY2nstatistique. Ces modèles incluent du modèle de vie accélérés (AFT) et celui de hasards proportionnels (PH) basés sur la distribution de Hypertabastic. Ces deux modèles sont proposés pour étudier la distribution de l’analyse de la duré de survie en comparaison avec d’autre modèles paramétriques. Nous avons validé ces modèles paramétriques en utilisantY2n. Les études de simulation ont été conçus.Dans le dernier chapitre, nous avons proposé les applications de ces modèles paramétriques à trois données de bio-médicale. Le premier a été fait les données étendues des temps de rémission des patients de leucémie aiguë qui ont été proposées par Freireich et al. sur la comparaison de deux groupes de traitement avec des informations supplémentaires sur les log du blanc du nombre de globules. Elle a montré que le modèle Hypertabastic AFT est un modèle précis pour ces données. Le second a été fait sur l’étude de tumeur cérébrale avec les patients de gliome malin, ont été proposées par Sauerbrei & Schumacher. Elle a montré que le meilleur modèle est Hypertabastic PH à l’ajout de cinq variables de signification. La troisième demande a été faite sur les données de Semenova & Bitukov, à concernant les patients de myélome multiple. Nous n’avons pas proposé un modèle exactement pour ces données. En raison de cela était les intersections de temps de survie.Par conséquent, nous vous conseillons d’utiliser un autre modèle dynamique que le modèle de la Simple Cross-Effect à installer ces données. / This thesis was designed to explore the dynamic regression models, assessing the sta-tistical inference for the survival and reliability data analysis. These dynamic regressionmodels that we have been considered including the parametric proportional hazards andaccelerated failure time models contain the possibly time-dependent covariates. We dis-cussed the following problems in this thesis.At first, we presented a generalized chi-squared test statisticsY2nthat is a convenient tofit the survival and reliability data analysis in presence of three cases: complete, censoredand censored with covariates. We described in detail the theory and the mechanism to usedofY2ntest statistic in the survival and reliability data analysis. Next, we considered theflexible parametric models, evaluating the statistical significance of them by usingY2nandlog-likelihood test statistics. These parametric models include the accelerated failure time(AFT) and a proportional hazards (PH) models based on the Hypertabastic distribution.These two models are proposed to investigate the distribution of the survival and reliabilitydata in comparison with some other parametric models. The simulation studies were de-signed, to demonstrate the asymptotically normally distributed of the maximum likelihood estimators of Hypertabastic’s parameter, to validate of the asymptotically property of Y2n test statistic for Hypertabastic distribution when the right censoring probability equal 0% and 20%.n the last chapter, we applied those two parametric models above to three scenes ofthe real-life data. The first one was done the data set given by Freireich et al. on thecomparison of two treatment groups with additional information about log white blood cellcount, to test the ability of a therapy to prolong the remission times of the acute leukemiapatients. It showed that Hypertabastic AFT model is an accurate model for this dataset.The second one was done on the brain tumour study with malignant glioma patients, givenby Sauerbrei & Schumacher. It showed that the best model is Hypertabastic PH onadding five significance covariates. The third application was done on the data set given by Semenova & Bitukov on the survival times of the multiple myeloma patients. We did not propose an exactly model for this dataset. Because of that was an existing oneintersection of survival times. We, therefore, suggest fitting other dynamic model as SimpleCross-Effect model for this dataset.

L'objectif principal de cette thèse est de faire progresser le domaine de l'imagerie quantitative par ultrasons (QUS) et de la viscoélastographie par ondes de cisaillement (SWVE) pour l'évaluation du cancer du foie, en particulier pour différencier les lésions bénignes et malignes. Cet objectif est atteint grâce à trois études ciblées. La première étude améliore les capacités de diagnostic de QUS en développant des cartes de pente du coefficient d'atténuation local (LACS) régularisées sans fantôme (PF-R). Les méthodes traditionnelles nécessitant des fantômes de référence sont limitées par l'hypothèse de vitesses sonores comparables entre les fantômes et les tissus et par l'inconvénient d'acquérir des données à partir des deux. La méthodologie PF-R proposée élimine le besoin de fantômes d'étalonnage, normalise la fréquence et la profondeur sans sacrifier la précision et étend l'applicabilité aux tissus non homogènes. Les principales modifications comprennent l'interpolation linéaire du spectre de puissance, l'assouplissement des hypothèses de diffraction et la restriction adaptative de fréquence. Testée sur divers fantômes imitant les tissus et sur des ensembles de données hépatiques humaines, la méthode démontre sa robustesse et son potentiel pour améliorer la précision diagnostique de la stéatose hépatique et des tumeurs. La deuxième étude aborde les limites de l'échographie en mode B (US) dans la détection et la différenciation des nodules hépatiques en utilisant l'imagerie QUS LACS. L'échographie en mode B traditionnelle est souvent confrontée à une faible sensibilité en présence de foie gras ou de cirrhose. L'imagerie LACS, fournissant une caractérisation tissulaire supplémentaire sans agents de contraste, améliore la visibilité des nodules et les performances diagnostiques. L'étude a été menée sur 97 patients (âge : 62 ans ± 13) présentant 100 nodules hépatiques focaux (57% malins et 43% bénins). L'imagerie LACS a démontré un rapport contraste-bruit (CNR) supérieur à celui de l'US en mode B (12.3 dB, p<0.0001). Avec un seuil LACS de 0.94 dB/cm/MHz, la technique a atteint une sensibilité de 0.83 (IC – intervalle de confiance : 0.74-0.89) et une spécificité de 0.82 (IC : 0.73-0.88). Les valeurs moyennes du LACS étaient significativement plus élevées dans les nodules malins (1.28 ± 0.27 dB/cm/MHz) que dans les nodules bénins (0.98 ± 0.19 dB/cm/MHz, p<0.0001), permettant une classification plus précise avec une aire sous la courbe caractéristique (AUC) de 0.93 pour les nodules malins (IC : 0.88-0.97). La troisième étude examine l'application du SWVE au diagnostic du cancer du foie, en se concentrant sur la vitesse des ondes de cisaillement (SWS) et l'atténuation des ondes de cisaillement (SWA). Bien que le SWVE se soit révélé prometteur dans l'évaluation de la fibrose et de la stéatose hépatique, son utilisation dans la caractérisation des lésions hépatiques focales est sous-explorée. Cette étude évalue le SWS et le SWA chez 73 patients présentant 75 nodules hépatiques focaux, en utilisant l'IRM et l'histopathologie comme références. Les résultats indiquent que le SWS moyen était significativement plus élevé dans les nodules malins (2.35 ± 0.62 m/s) que dans les nodules bénins (1.89 ± 0.88 m/s, p<0.001), tandis que le SWA était significativement plus faible dans les nodules malins (0.59 ± 0.31 Np/m/Hz) que dans les nodules bénins (0.93 ± 0.49 Np/m/Hz, p<0.001). Un seuil de 2.43 m/s pour le SWS a fourni une sensibilité de 0.54 (IC : 0.38-0.69) et une spécificité de 0.84 (IC : 0.72-0.94), tandis qu'un seuil SWA de 0.81 Np/m/Hz a atteint une sensibilité de 0.83 (IC : 0.69-0.92) et une spécificité de 0.71 (IC : 0.55-0.83). La combinaison du SWS et du SWA par le biais d'une analyse discriminante linéaire (LDA) a permis d’améliorer la précision de la classification, avec une sensibilité de 0.84 (IC : 0.69-0.92) et une spécificité de 0.87 (IC : 0.73-0.94). La combinaison du SWS et du SWA par l’analyse LDA améliore la précision de la classification, soulignant le potentiel du SWVE pour affiner le diagnostic du cancer du foie et la planification du traitement. Dans l'ensemble, cette recherche fait progresser les techniques d'échographie non invasives, fournit de nouveaux biomarqueurs et améliore la précision du diagnostic du cancer du foie, favorisant ainsi une meilleure prise de décision clinique et de meilleurs résultats pour les patients. / The primary aim of this thesis is to advance the field of quantitative ultrasound (QUS) imaging and shear wave viscoelastography (SWVE) for liver cancer assessment, specifically in differentiating benign and malignant nodules. This objective is achieved through three focused studies. The first study enhances QUS diagnostic capabilities by developing phantom-free regularized (PF-R) local attenuation coefficient slope (LACS) maps. Traditional methods requiring reference phantoms are limited by the assumption of comparable sound speeds between phantoms and tissues and the inconvenience of acquiring data from both. The proposed PF-R methodology eliminates the need for calibration phantoms, normalizes frequency and depth without sacrificing accuracy, and extends applicability to nonhomogeneous tissues. Key modifications include linear interpolation of the power spectrum, relaxation of diffraction assumptions, and adaptive frequency restriction. Tested on various tissue-mimicking phantoms and human liver datasets, the method demonstrates robustness and potential for improved diagnostic accuracy in liver steatosis and tumors. The second study addresses the limitations of B-mode ultrasound (US) in detecting and differentiating liver nodules by employing QUS LACS imaging. Traditional B-mode US often struggles with low sensitivity in the presence of fatty liver or cirrhosis. LACS imaging, providing additional tissue characterization without contrast agents, improves nodule visibility and diagnostic performance. The study was conducted on 97 patients (age: 62 years ± 13) with 100 focal liver nodules (57% malignant and 43% benign). LACS imaging demonstrated superior contrast-to-noise ratio (CNR) compared to B-mode US (12.3 dB, p<0.0001). With a LACS threshold of 0.94 dB/cm/MHz, the technique achieved a sensitivity of 0.83 (CI – confidence interval: 0.74-0.89) and a specificity of 0.82 (CI: 0.73-0.88). LACS mean values were significantly higher in malignant nodules (1.28 ± 0.27 dB/cm/MHz) compared to benign nodules (0.98 ± 0.19 dB/cm/MHz, p<0.0001), providing a more accurate classification with an area under the receiver operating characteristic curve (AUC) of 0.93 for malignant nodules (CI: 0.88-0.97). The third study investigates the application of SWVE in liver cancer diagnosis, focusing on shear wave speed (SWS) and shear wave attenuation (SWA). While SWVE has shown promise in assessing liver fibrosis and steatosis, its use in characterizing focal liver nodules is underexplored. This study evaluates SWS and SWA in 73 patients with 75 focal liver nodules, using MRI and histopathology as references. Results indicate that mean SWS was significantly higher in malignant nodules (2.35 ± 0.62 m/s) than in benign nodules (1.89 ± 0.88 m/s, p<0.001), while SWA was significantly lower in malignant nodules (0.59 ± 0.31 Np/m/Hz) compared to benign nodules (0.93 ± 0.49 Np/m/Hz, p<0.001). A threshold of 2.43 m/s for SWS provided a sensitivity of 0.54 (CI: 0.38-0.69) and a specificity of 0.84 (CI: 0.72-0.94), whereas a SWA threshold of 0.81 Np/m/Hz achieved a sensitivity of 0.83 (CI: 0.69-0.92) and a specificity of 0.71 (CI: 0.55-0.83). Combining SWS and SWA through linear discriminant analysis (LDA) further improved classification accuracy, achieving a sensitivity of 0.84 (CI: 0.69-0.92) and a specificity of 0.87 (CI: 0.73-0.94). Combining SWS and SWA through the LDA improves classification accuracy, highlighting the potential of SWVE in refining liver cancer diagnosis and treatment planning. Overall, this research advances noninvasive ultrasound techniques, providing new biomarkers and enhancing the diagnostic accuracy for liver cancer, thereby supporting better clinical decision-making and patient outcomes.