Les rétinoïdes (dérivés de la vitamine A) ont montré des propriétés anti-arthritiques intéressantes dans des modèles expérimentaux d’arthropathie. Nous avons étudié leur effet sur l’inhibition de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéases matricielles (MMP) induites par l’IL-1b dans les fibroblastes synoviaux et les chondrocytes humains et de rat. En conditions inflammatoires, les fibroblastes synoviaux produisent de fortes quantités de cytokines inflammatoires dans l’articulation (TNF-a, IL-1b, IL-6). L’acide all-trans rétinoïque (ATRA, agoniste RAR), et l’acide 9-cis rétinoïque (co-agoniste RAR/RXR) inhibent l’expression de ces cytokines dans les fibroblastes synoviaux de rat stimulés par l’IL-1. L’ATRA inhibe également la phosphorylation d’ERK1/2 induite par l’IL-1, sans affecter celles de p38 ou de JNK, et diminue l’activation des facteurs de transcription AP-1 et NF-IL-6 induits par l’IL-1. L’effet de l’ATRA sur les cytokines inflammatoires n’est pas potentialisé par un agoniste RXR, ni reproduit par des agonistes sélectifs des isotypes RAR, et n’est pas antagonisé par la répression des isotypes RAR, démontrant ainsi des effets indépendants de RAR ou RXR. En revanche, l’effet inhibiteur de l’ATRA sur AP-1, sur NF-IL-6 et sur la production d’IL-6 est reproduit par un antagoniste d’ERK1/2. En conditions inflammatoires, les chondrocytes produisent de grandes quantités de MMP et de nitrites. L’ATRA inhibe l’expression d’iNOS et la production de nitrites induites par l’IL-1 dans les chondrocytes de rat et humains. Cependant, l’activité MMP totale est réduite uniquement dans les chondrocytes humains, et cette différence n’est pas due à une modulation variable de l’activation d’AP-1. Ceci démontre que les rétinoïdes ont un impact important sur les paramètres inflammatoires des cellules articulaires, mais qu’il varie suivant l’espèce, suggérant que l’extrapolation des résultats obtenus à partir des cellules de rat est délicate. / Retinoids (molecules derivated from vitamin A) used in experimental models of arthropathies, have shown interesting anti-arthritic properties. We have studied retinoid effects on the inhibition of pro-inflammatory cytokines and matrix metalloproteases (MMP) induced by IL-1b in rat and human synovial fibroblasts and chondrocytes. In pro-inflammatory conditions, synovial fibroblasts produce large quantities of inflammatory cytokines in the joint (TNF-a, IL-1b, IL-6). Both all-trans retinoic acid (ATRA, agonist of RAR) and 9-cis retinoic acid (9-cis RA, co-agonist of RAR and RXR) inhibit the expression of these cytokines in rat synovial fibroblasts stimulated by IL-1. ATRA also inhibit the phosphorylation of ERK1/2 induced by IL-1, without affecting that of p38 or JNK, and decrease activation of transcription factors AP-1, NF-kB and NF-IL-6 induced by IL-1. The effect of ATRA on inflammatory cytokines expression is not potentiated by RXR agonist, nor reproduces by selective RAR agonists, and is not antagonized by RAR isotypes silencing, showing that the effects of ATRA are independent of RAR or RXR. However, the inhibitory effect of ATRA on AP-1 and on NF-IL-6 is reproduced by a ERK1/2 antagonist. In pro-inflammatory conditions, chondrocytes produce large amounts of MMP and nitrites. ATRA inhibits iNOS expression and nitrites production induced by IL-1 in rat and human chondrocytes. However, total MMP activity is only inhibited in human chondrocytes, and this difference is not the consequence of a variable modulation of AP-1 activation. These results showed that retinoids have an important impact on inflammatory parameters on articular cells, but they varied regarding to the species, suggesting that extrapolation of results obtained from rat cells to human is difficult.

Les métalloprotéases matricielles (MMP) sont des enzymes capables de dégrader la matrice extracellulaire. Elles ont des rôles physiologiques et pathologiques très variés. Elles interviennent dans le processus du développement tumoral à plusieurs niveaux tels que l’angiogenèse, l’invasion et les métastases. Les MMP sont donc devenues des cibles biologiques de choix pour le diagnostic des phénomènes tumoraux. Dans le travail présenté nous avons conçu des biocapteurs à usage unique et d’autres régénérables capables de détecter l’activité de ces métalloprotéases en présence de cellules tumorales ou de leurs extraitsprotéiques. Ces biocapteurs sont sous la forme de biopuces composées de supports organiquesou inorganiques sur lesquels et après leur fonctionnalisation des peptides fluorigènes substratsdes MMP ont été greffés. L’évaluation des biocateurs a montré une spécifité importante vis-àvis des enzymes ; des essais effectués en présences de cellules cancéreuses de différentes souches montrent que ces biocapteurs sont capables de nous renseigner sur l’agressivité de ces cellules. / [Abstract not provided]

Titre de l'écran-titre (visionné le 13 juillet 2023) / Ce projet porte sur l'impact de l'hyperglycémie sur la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et de métalloprotéinases matricielles par les cellules gingivales à la suite d'une stimulation de la réponse inflammatoire par des biofilms sous-gingivaux dysbiotiques. La maladie parodontale est une maladie inflammatoire induite par l'infiltration de bactéries parodontopathogènes et conduit à la destruction irréversible de l'ensemble des tissus de soutien de la dent. Celle-ci induit une inflammation qui joue un rôle important dans le développement d'une dysbiose du microbiome sous-gingival. Il a été suggéré qu'une dysbiose du microbiome sous-gingival augmentait le risque de parodontite chez des patients diabétiques à cause d'une inhibition de leurs réponses immunitaires et métaboliques. Cependant, l'impact de l'hyperglycémie sur la régulation de la réponse inflammatoire gingivale est peu connu et la modulation de cette réponse est peu étudiée. Nous avançons l'hypothèse qu'un environnement hyperglycémique peut affecter les interactions hôte-microbiome et par conséquent influencer la réponse inflammatoire d'un patient atteint de parodontite. Pour cela nous avons étudié la réponse inflammatoire d'un modèle de co-culture de fibroblastes gingivaux et de macrophages stimulés par des échantillons de plaque dentaire provenant d'individus sains ou atteints de parodontite, et ce, en présence de concentrations normales ou élevées de glucose. Le profil de sécrétion de cytokines pro-inflammatoires et métalloprotéinases matricielles a été par la suite analysé. Nous avons observé une augmentation significative des niveaux de sécrétions de plusieurs cytokines reflétant l'impact de l'environnement hyperglycémique sur la modulation de l'inflammation. Les résultats que nous avons obtenus permettront éventuellement de planifier des traitements parodontaux personnalisés et adaptés, ainsi que de développer des stratégies de prévention individualisées pour mieux contrôler le développement et la progression de la maladie parodontale chez les patients diabétiques.

Les Métalloprotéases matricielles (MMPs) constituent une famille des métalloprotéases à zinc capables conjointement de dégrader l'ensemble des protéines de la matrice extracellulaire. Aujourd'hui, vingt-trois MMPs humaines ont été identifiées et sont caractérisées par leur séquence en aminoacides et leur structure 3D fortement conservées. Ces enzymes sont exprimées de manière constitutive au cours des processus de remodelage tissulaire. Leur surexpression dans un certain nombre de pathologies étroitement liée au phénomène d'inflammation (arthrite, emphysème, cancer) fait des MMPs des cibles thérapeutiques de choix. Cependant, le remodelage entraînant des modifications des contacts cellulaires, les MMPs apparaissent aujourd'hui comme des protéines des voies de signalisation à part entière. Les récentes découvertes de substrats des MMPs ne faisant pas partie des constituants de la matrice extracellulaire renforcent cette vision. Dans le but d'identifier le rôle particulier et le taux d'expression protéique des MMPs dans un contexte pathologique, nous avons développé une technique de protéomique fonctionnelle dédiée à la détection des formes actives des MMPs dans des échantillons tumoraux. Cette technique repose sur le développement d'une nouvelle sonde de photoaffinité, basée sur la structure d'un puissant inhibiteur des MMPs de type phosphinique, permettant de cibler les MMPs sous forme active et de les isoler par marquage par photoaffinité. Le marquage par photoaffinité nous permet ainsi grâce à un élément radioactif incorporé à la sonde de radiomarquer les protéines ciblées. Cette sonde a montré in vitro sa capacité remarquable à modifier de manière covalente la hMMP-12 avec un rendement de 42 %, affichant une sensibilité extrême de détection (2.5 fmoles de hMMP-12). En présence de protéome complexe, la sensibilité de détection de la sonde pour la hMMP-12 est tout à fait comparable (5 fmoles) ; la hMMP-12 représente une fraction de 0.001 % de la quantité totale des protéines. Cette méthode nous a permis également d'identifier de manière indirecte les formes actives des gélatinases en comparant les extraits tumoraux traités par la sonde et les extraits tumoraux analysés en zymographie. Ces études indiquent que les niveaux d'expression des formes actives de MMPs sont très faibles (fmoles) ne permettant pas une caractérisation de celles-ci par spectrométrie de masse, ce qui constitue un véritable défi pouvant être abordé avec de nouvelles sondes incorporant une biotine. Cet exemple de protéines exprimées sous forme active en très faible abondance, implique une orientation des efforts à consentir vers le développement de nouvelles stratégies de capture.

Les moteurs Diesels modernes sont équipés de capteurs et d’actionneurs contrôlables tels que la vanne de recirculation des gaz d’échappement, le turbocompresseur à géométrie variable. Cette instrumentation sophistiquée nécessite de faire appel à des systèmes de diagnostic embarqués pour déceler et localiser les défaillances. Les techniques utilisées actuellement basées sur le traitement des signaux s’avèrent insuffisantes. Notre motivation est de concevoir un système de diagnostic à base de modèles mathématiques permettant au moteur d’avoir un fonctionnement sûr et optimisé. Le travail consiste donc à surveiller les défaillances du moteur notamment au niveau de la boucle d’air. Ainsi une défaillance peut entraîner une augmentation de la consommation ou une augmentation des émissions polluantes. Dans un premier temps, un système de diagnostic basé sur un observateur non linéaire robuste à entrées inconnues est proposé en vue de détecter et de localiser les défauts d’actionneurs. Dans un deuxième temps, la boucle d’air du moteur diesel est modélisée en présence de fuites au niveau du collecteur d’admission. Des approches basées sur des observateurs sont proposées pour la détection et l’estimation de ces fuites. Une fois les fuites détectés et estimées, une stratégie de commande tolérante aux fautes du moteur diesel soumis à ces fuites est proposée. La commande tolérante aux fautes intègre l'estimation de l'état, l'identification de la fuite et la loi de commande nominale, en vue de garantir la stabilisation du système défaillant. Les performances des approches proposées sont illustrées par le simulateur professionnel AMEsim en co-simulationavec MATLAB. Une installation expérimentale est mise en œuvre en utilisant un dSPACE MicroAutoBox. / Modern Diesel engines are equipped with sensors and actuators such as the controllable valve of the exhaust gas recirculation, variable geometry turbocharger. This requires sophisticated instrumentation to need on board diagnostic systems to detect and isolate faults. Techniques currently used in industry based on signal processing are limited. Our motivation is to develop a model based diagnostic system allowing the engine to have a safe and optimized functioning. The work is to monitor the diesel engine including the air loop. At first, a diagnostic system based on a robust nonlinear unknown input observer is developed to detect and to isolate actuators faults. In a second step, the air path subject to intake manifold leakages is modeled. Three approaches based on observers are developed to detect and estimate such leakages. Once the leakages detected and estimate, a fault tolerant control strategy for diesel engine subject to leakages is proposed. The proposed FTC design scheme integrates the state estimation, the leakage identification and the state feedback control law, to guaranty the stabilization of the faulty plant. The performances of the proposed approaches are illustrated by a professional simulator AMESim in co-simulation with MATLAB. In order to test these approaches in real time, experimental facility is implemented using a dSPACE MicroAutoBox.

En plus des propriétés métriques et des interactions entre éléments focaux que doivent respecter les distances entre fonctions de croyance, la capacité de détecter une information commune en rapport à deux différents états de connaissance est examinée dans cette thèse. Cette exigence, ainsi que les deux autres, sont formalisés sous forme de propriétés mathématiques. Afin de développer de nouvelles distances entre fonctions de croyance satisfaisant ces propriétés, des distances basées sur des normes entre les matrices de spécialisation dempsteriennes sont étudiées. N'importe quelle norme matricielle peut être utilisée. Il est prouvé que la distance du type L1 basée sur les matrices de spécialisation réussit à satisfaire toutes les propriétés recherchées. Des liens intéressant et sans précédent entre la règle de combinaison conjonctive et cette distance sont démontrés. En guise de généralisation, nous montrons aussi que d'autre matrices de croyance peuvent être utilisées pour évaluer une distance entre fonctions de croyance. Ces matrices sont les matrices d'alpha-spécialisation et d'alpha-généralisation qui sont étroitement liées aux règles de combinaison alpha-jonctives. Nous prouvons aussi que la distance basée sur la norme L1 est consistante avec sa règle de combinaison alpha-jonctive correspondante. De plus, les alpha-jonctions sont des règles combinaisons dépendantes de la méta-connaissance inhérente aux alpha-jonctions qui est liée à la véracité des sources d'informations. Par conséquent, le comportement des distances entre fonctions de croyance est aussi analysé dans des situations diverses faisant intervenir une méta-connaissance incertaine ou partielle. / In addition to metric properties and interactions between focal elements that must satisfy the distances between belief functions, the ability to detect common evidence pertaining to two different states of beliefs is examined in this thesis. This requirement, as well as the previously mentioned ones, is formalized through mathematical properties. To find a belief function distance satisfying the desired properties, matrix norms based distances between Dempsterian specialization matrices are investigated. Any matrix norm can be thus used. It is proved that the L1Dempsterian matrix distance succeeds to fulfil all requirements. Interesting and unprecedented ties between the conjunctive combination rule and this distance are demonstrated. In particular, it has been shown that the L1 norm based specialization distance takes into account the structure of focal elements and has a consistent behavior with respect to the conjunctive combination rule. As a generalization of the introduced evidential distance familly, we also show that other matrices can be used to obtain new evidential distances. These matrices are the alpha-specialization and alpha-generalization matrices which are closely related to the alpha-junctive combination rules. We prove that any L1 norm based distance thus defined turns out to be consistent with its corresponding alpha-junction. alpha-junctions are meta-data dependent combination rules. The meta-data involved in alpha-junctions deals with the truthfulness of information sources. Consequently, the behavior of evidential distances is analyzed in several situations involving uncertain or partial meta-knowledge about information source truthfulness.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les travaux de cette thèse portent sur la stabilisation des systèmes non linéaires à grandes dimensions. Il s’agit de décomposer le système de grandes dimensions en un ensemble de n sous-systèmes interconnectés. Ensuite, en tenant compte de la nature des sous-systèmes, un ensemble de lois de commande décentralisées, composée de n lois de commande locale, peut être synthétisé. Ainsi, chaque loi de commande locale est associée à un sous-système et permet de le stabiliser indépendamment des autres sous-systèmes. Trois classes de systèmes sont ainsi traitées dans le cadre de cette thèse : les systèmes non linéaires interconnectés et les systèmes hybrides interconnectés (linéaires ou non linéaires).Premièrement, on s’est intéressé à l’étude de la stabilisation des systèmes non linéaires interconnectés représentées par des multi-modèles de type Takagi-Sugeno (TS). En effet, un multi-modèle TS permet de représenter un système non linéaire affine par un ensemble de modèles linéaires interconnectés par des fonctions non linéaires. Afin de réduire le conservatisme des approches quadratiques de Lyapunov existantes, de nouvelles conditions écrites sous forme d’inégalités linéaires matricielles (LMI) ont été proposées sur la base d’une fonction non quadratique de Lyapunov candidate. Ces conditions permettent ainsi la synthèse des contrôleurs TS décentralisés proposés. Dans le but d’étendre les résultats obtenus au cas des systèmes non linéaires et hybrides de grandes dimensions, on s’est ensuite intéressé à l’étude de la stabilisation des systèmes linéaires à commutations interconnectés via l’emploi de fonctions multiples de Lyapunov. Enfin, des conditions de stabilisation pour les systèmes non linéaires interconnectés à commutations, composés de sous-systèmes TS à commutations, ont été proposées sous forme LMI. / This thesis focuses on the stabilization of nonlinear large scale systems. Hence, a global large scale systemcan be described by a set of n interconnected subsystems. Then, based on the subsystem’s nature, adecentralized control law, composed of a set of n local control law is proposed. Each local control law isable to stabilize the subsystem for which it is synthesized. In this thesis, three classes of dynamical systemsare considered : nonlinear interconnected systems, switched linear interconnected systems and switchednonlinear interconnected systems.First, based on Takagi Sugeno (TS) modeling, the decentralized stabilization of nonlinear interconnectedsystems has been studied. In order to relax quadratic Lyapunov approaches, one has considered nonquadratic Lyapunov functions. Then, based on multiple Lyapunov switched functions, the stabilization oflarge scale linear switched systems is proposed. Hence, a decentralized switched control law designmethodology has been developed to ensure the stability of the proposed class of hybrid systems. Finally,the stabilization of nonlinear switched interconnected systems as been considered such that each nonlinearsubsystem is described by a TS model.

Les Métalloprotéases matricielles (MMPs) constituent une famille des métalloprotéases à zinc capables conjointement de dégrader l'ensemble des protéines de la matrice extracellulaire. Aujourd'hui, vingt-trois MMPs humaines ont été identifiées et sont caractérisées par leur séquence en aminoacides et leur structure 3D fortement conservées. Ces enzymes sont exprimées de manière constitutive au cours des processus de remodelage tissulaire. Leur surexpression dans un certain nombre de pathologies étroitement liée au phénomène d'inflammation (arthrite, emphysème, cancer) fait des MMPs des cibles thérapeutiques de choix. Cependant, le remodelage entraînant des modifications des contacts cellulaires, les MMPs apparaissent aujourd'hui comme des protéines des voies de signalisation à part entière. Les récentes découvertes de substrats des MMPs ne faisant pas partie des constituants de la matrice extracellulaire renforcent cette vision. Dans le but d'identifier le rôle particulier et le taux d'expression protéique des MMPs dans un contexte pathologique, nous avons développé une technique de protéomique fonctionnelle dédiée à la détection des formes actives des MMPs dans des échantillons tumoraux. Cette technique repose sur le développement d'une nouvelle sonde de photoaffinité, basée sur la structure d'un puissant inhibiteur des MMPs de type phosphinique, permettant de cibler les MMPs sous forme active et de les isoler par marquage par photoaffinité. Le marquage par photoaffinité nous permet ainsi grâce à un élément radioactif incorporé à la sonde de radiomarquer les protéines ciblées. Cette sonde a montré in vitro sa capacité remarquable à modifier de manière covalente la hMMP-12 avec un rendement de 42 %, affichant une sensibilité extrême de détection (2.5 fmoles de hMMP-12). En présence de protéome complexe, la sensibilité de détection de la sonde pour la hMMP-12 est tout à fait comparable (5 fmoles) ; la hMMP-12 représente une fraction de 0.001 % de la quantité totale des protéines. Cette méthode nous a permis également d'identifier de manière indirecte les formes actives des gélatinases en comparant les extraits tumoraux traités par la sonde et les extraits tumoraux analysés en zymographie. Ces études indiquent que les niveaux d'expression des formes actives de MMPs sont très faibles (fmoles) ne permettant pas une caractérisation de celles-ci par spectrométrie de masse, ce qui constitue un véritable défi pouvant être abordé avec de nouvelles sondes incorporant une biotine. Cet exemple de protéines exprimées sous forme active en très faible abondance, implique une orientation des efforts à consentir vers le développement de nouvelles stratégies de capture.

Les vésicules matricielles (VM) sont impliquées dans l'initiation des minéralisations physiologique ou pathologique. Le pyrophosphate (PPi) est une source de phosphate (Pi) pour maintenir la formation d'hydroxyapatite (HA) mais aussi un inhibiteur de la croissance de ces minéraux. Nous avons montré que la formation d'HA était optimale lorsque le rapport molaire Pi/PPi était supérieur à 140, tandis que du calcium pyrophosphate dihydraté, marqueur de l'arthrose, était exclusivement formé lorsque ce rapport était inférieur à 6. Des analyses protéomiques et en compositions lipidiques sur les VM et les microvillosités des cellules Saos-2 ont révélé que les VM étaient formées dans le réticulum endoplasmique et qu'elles possèdent des lipides et protéines caractéristiques de radeaux lipidiques. Finalement, nous avons montré que les VM sont libérées à partir des microvillosités grâce aux actions coordonnées de protéines dépolymérisant l'actine et de protéines contractiles. Les protéines impliquées dans la biogenèse des VM peuvent être des nouvelles cibles thérapeutiques pour prévenir des calcifications pathologiques.