Introducción. La aparición de segundos tumores metacrónicos tras el diagnóstico de un carcinoma escamoso de cabeza y cuello es uno de los principales obstáculos para la supervivencia a largo plazo de estos pacientes. El pronóstico de los segundos tumores es significativamente peor que el de los tumores índice de la misma localización. No existe unanimidad en la literatura sobre las causas de este fenómeno, aunque algunos autores lo relacionan a los tratamientos aplicados al tumor índice. Objetivos. Se pretende comprobar la influencia pronóstica de la aparición de una neoplasia metacrónica en la supervivencia final de una cohorte de pacientes diagnosticados y tratados de un carcinoma escamoso de cavidad oral, faringe o laringe. Asimismo se plantea la evaluación de diferentes factores relacionados con el tumor índice en el pronóstico del paciente tras su segundo tumor de cabeza y cuello. Pacientes y Métodos. Se realizó una revisión retrospectiva de la información contenida en la base de datos de tumores del servicio de ORL del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona en el periodo 1985-2006. Esta base de datos constituye un registro prospectivo de todos los casos de tumores malignos diagnosticados y tratados en el propio centro, y recoge información referente a la localización, extensión y tratamiento de los tumores, así como de su evolución. La muestra de estudio se compone de 3676 pacientes diagnosticados de carcinomas escamosos de cavidad oral, oro e hipofaringe y laringe, con un mínimo de 12 meses de seguimiento. En 301 casos se diagnosticaron segundos tumores de las mismas localizaciones (8% del total) Se emplearon técnicas de regresión de Cox multivariante para el estudio de los factores pronósticos, así como técnicas de generación de árboles de decisión (C5.0, C&RT, QUEST y CHAID). Resultados. Se observó una disminución de la supervivencia de los pacientes desde el diagnóstico del segundo tumor de vías aerodigestivas superiores (cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) de un 10% respecto a la de los pacientes con un único tumor de dichas localizaciones. El análisis uni y multivariante convencional no consiguió detectar factores pronósticos relevantes relacionados con el tumor índice. Por el contrario, las técnicas de generación de árboles permitieron destacar la relevancia de la extensión del tumor índice y el uso de radioterapia en su tratamiento como factores pronósticos de supervivencia tras el diagnóstico de una segunda neoplasia. Esta información ha servido de base para la propuesta de un sistema de clasificación pronóstica de las segundas neoplasias. Conclusiones. La aparición de segundas neoplasias reduce la supervivencia de los pacientes afectos de carcinomas de cabeza y cuello. La extensión del tumor índice y el empleo de radioterapia en el tratamiento del mismo condicionan la supervivencia de los pacientes que presentan una segunda neoplasia. La naturaleza de estas relaciones es compleja y escapa a los métodos estadísticos tradicionales. / Introduction Metacrhonous second primary tumors are amongst the main obstacles that hamper long term survival after a head and neck squamous cell carcinoma. When compared with index tumors of the same stage and location, prognosis of second tumors is significantly worse. Medical literature remains controversial regarding the causes of this phenomenon, while some authors point to the use of certain treatment options for the index tumor as a plausible cause. Objectives We studied the prognostic influence of a metachronous tumor in the survival of a cohort of patients diagnosed of a squamous cell carcinomoa of the oral cavity, pharynx or larynx. Secondly, we evaluated the contribution of diverse variables related to the index tumor in the prognosis of the patient after diagnosis of the second neoplasm. Patients and Methods A retrospective review was carried out using the tumor database of the Otolaryngology Department of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau between 1985 and 2006. This database prospectively collects information regarding the localization, extension and treatment of all tumors diagnosed and treated in the department. The study sample was composed of 3676 patients diagnosed of a squamous cell carcinoma of the oral cavity, oro- or hypopharynx or larynx with a minimal follow-up of 12 months. In 301 cases a second primary tumor of the mentioned locations was found (8% of the total number of cases). Multivariate Cox analysis and classification tree algorithms (C5.0, C&RT, QUEST y CHAID) were used to assess prognostic factors. Results. Second primary tumors of the oral cavity, oropharynx, larynx or hypopharynx showed a 10% decrease in survival with respect to patients with a single tumor of such locations. Conventional uni and multivariate analysis failed to detect relevant prognostic index tumor-related factors. On the other hand, classification tree algorithms highlighted the relevance of index tumor extension and radiotherapy use as relevant predictors of survival after diagnosis of a second malignancy. This information has served as basis for the proposal of a second neoplasms prognostic classification system. Conclusions. Metachronous second neoplasms reduce the survival of patients suffering from head and neck carcinomas. Index tumor extension and the use of radiotherapy in the treatment of the index significantly affect survival of patients with a second malignancy. The nature of these relationships is complex and escapes traditional statistical methods.

El objetivo principal de este trabajo ha sido la identificación de alteraciones moleculares que participen de manera significativa en el desarrollo y la progresión del cáncer de endometrio, con el propósito de añadir mas claves para el descubrimiento de nuevas dianas de diagnosis y terapias individuales contra esta patología. El trabajo ha sido centrado en el estudio de modificaciones en el ADN de las células que forman el tejido tumoral en una serie de pacientes con carcinoma endometrial, en concreto, en el análisis mutacional de los genes PIK3CA y FGFR2 y el análisis de hipermetilación del promotor de los genes RASSF2A y SPRY2, elementos que forman parte de importantes vías de transducción de señales implicadas principalmente en procesos de crecimiento y diferenciación celular. Por un lado, hemos advertido cierto grado de variabilidad en el patrón de expresión de los genes estudiados en los tejidos tumoral y no tumoral y esas diferencias de expresión son, en parte, debidas a la existencia de hipermetilación en las regiones promotoras de los genes implicados. Así mismo, la presencia de mutaciones en regiones génicas que codifican partes de la proteína claves para su función en la célula es también un factor que modifica el patrón de expresión entre tejidos. En concreto, tras el análisis de la expresión inmunohistoquímica de RASSF1A y la presencia o ausencia de metilación en la zona promotora del gen RASSF1A se detectaron tumores con niveles de expresión reducidos y presencia de hipermetilación en el promotor, ambos fenómenos asociados de manera estadísticamente significativa. Lo mismo ocurre, aunque en un grado distinto, con la expresión de SPRY2 en algunos tumores en asociación con la presencia de hipermetilación en el promotor del gen. A través de este análisis hemos descubierto que la expresión de SPRY2 presenta variabilidad en las glándulas endometriales de los tejidos no tumorales a lo largo del ciclo menstrual. Por otro lado hemos visto como el gen PIK3CA se encuentra frecuentemente mutado en las células que forman los tumores de carcinoma de endometrio y que, además, es un suceso que coincide con la presencia de mutaciones en el gen PTEN. Sin embargo, la frecuencia de mutaciones en el gen FGFR2 se ha mostrado baja aunque su expresión a nivel inmunohistoquímico refleja diferencias entre carcinoma de tipo endometrioide y no endometrioide. Por ultimo, añadir una revisión de uno de los fenómenos que ocurren de manera mas frecuente durante la formación y el progreso de los tumores en carcinoma de endometrio: el concepto de “pérdida de heterocigosidad”. En este trabajo hemos considerado primordial incluir un obra en la que se realiza una incursión a los mecanismos moleculares a través de los cuales se produce la pérdida de heterocigosidad, asi como los métodos que se utilizan para su detección y el significado de algunos patrones de pérdida de heterocigosidad en determinadas regiones cromosómicas en carcinoma de endometrio. / L'objectiu principal d'aquest treball ha estat la identificació d'alteracions moleculars que participin de manera significativa al desenvolupament i la progressió del càncer d'endometri, amb el propòsit d'afegir més claus pel descobriment de noves dianes de diagnosi i teràpies individuals contra aquesta patologia. El treball ha estat centrat en l’estudi de modificacions en l’ADN de les cèl-lules que formen el teixit tumoral en una sèrie de pacients amb carcinoma endometrial, en concret, en l’anàlisi mutacional del gens PIK3CA i FGFR2 i l’anàlisi de hipermetilació del promotor dels gens RASSF1A i SPRY2, elements que formen part d’importants vies de transducció de senyals implicades principalment en processos de creixement i diferenciació cel-lular. En primer lloc hem advertit cert grau de variabilitat en el patró d'expressió dels gens estudiats entre els teixits tumoral i no tumoral i aquestes diferències d'expressió són, en part, degudes a l'existència de hipermetilació en les regions promotores dels gens implicats. Així mateix, la presencia de mutacions en regions gèniques que codifiquen parts de la proteïna claus per la seva funció a la cèl-lula, és també un factor que modifica el patró d'expressió entre entre els teixits tumoral i no tumoral. En concret, després de l’anàlisi immunohistoquímic de l’expressió de RASSF1A i la presència o absència de metilació a la zona promotora del gen RASSF1A, es van detectar tumors amb nivells d’expressió reduïts i presència de hipermetilació en el promotor, ambdós fenòmens associats de manera estadísticament significativa. El mateix passa, encara que amb diferent grau, amb l’expressió de SPRY2 en alguns tumors en associació amb la presència de ipermetilació en el promotor del gen. A través d’aquest anàlisi hem descobert que l’expressió de SPRY2 presenta variabilitat en les glàndules endometrials dels teixits no tumorals al llarg del cicle menstrual. D'altra banda hem vist com el gen PIK3CA es troba freqüentment mutat en les cèl-lules que formen els tumors de carcinoma d'endometri i coincideix amb la presència de mutacions en el gen PTEN. No obstant això, la freqüència de mutacions en el gen FGFR2 s'ha mostrat baixa encara que la seva expressió a nivell inmunohistoquímic reflecteix diferencies entre carcinoma de tipus endometrioide y no endometrioide. Finalment, afegir una revisió d'un dels fenòmens més freqüent en la formació i el progrés dels tumors en carcinoma d'endometri: el concepte de "pèrdua de heterozigositat". En aquest treball hem considerat primordial incloure una obra en que es realitza una incursió als mecanismes moleculars a través dels quals es produeix la pèrdua de heterozigositat, aixi com els mètodes que s'utilitzen en la seva detecció i el significant d'alguns patrons de pèrdua de heterozigositat en determinades regions cromosòmiques en carcinoma d'endometri. / The main point of this study was the identification of molecular alterations that participate in the development and progression of endometrial cancer, in order to add more keys to the discovery of new targets for diagnosis and therapies against this disease. The work has been focused on the study of molecular alterations of DNA from tumour tissues in a series of endometrial carcinoma patients, above all, mutational analysis of PIK3CA and FGFR2 genes and analysis of promoter hyper methylation of SPRY2 and RASSF2A genes, together forming part of signal transduction pathways that are involved in processes of growth and cell differentiation. To begin with, we noticed some variability in the gene expression pattern examined between tumour and normal tissue, and these differences are partly due to hyper methylation in promoter regions at the involved genes. Likewise, mutations in gene regions encoding key protein domains in the cell are also a factor that modifies the gene expression pattern between tumour and normal tissue. In particular, after analysing the immunohistochemical expression of RASSF1A and the presence or absence of methylation in the RASSF1A gene promoter we detected tumours with low expression levels and promoter hyper methylation. The same applies, albeit in a different degree, with SPRY2 expression in some tumours in association with the presence of gene promoter hyper methylation. Through this analysis we found some SPRY2 expression variability in endometrial glands from non-tumour tissues throughout the menstrual cycle. On the other hand we have seen that the PIK3CA gene is frequently mutated in tumour cells from endometrial carcinoma, and this is also a PTEN gene mutation coincident event. However, FGFR2 gene mutation ratio has shown to be low although immunohistochemical expression reflects differences between endometrioid endometrial carcinoma and no-endometrioid type. Finally, we wanted to add a review of one of the phenomena, which occurs more frequently during the formation and progress of tumours in endometrial carcinoma: LOH "loss of heterozygosity". We have considered essential include a review work about the molecular mechanisms through which loss of heterozygosity is produced, the methods used in their detection and significance of some patterns of loss of heterozygosity in specific chromosomal regions in endometrial carcinoma.

El càncer ha estat tradicionalment considerat una malaltia fonamentalment genètica, però recentment s'està fent palès que la desregulació de mecanismes epigenètics contribueix en gran manera al desenvolupament tumoral. Al bell mig de la intersecció entre la genètica i l'epigenètica s'hi troben els factors reguladors de la cromatina (CRFs, en anglès), que són un focus important de recerca a causa de la seva potencial utilitat en teràpies contra el càncer. En aquesta tesi, determino l'estat transcriptòmic de cèl·lules normals i tumorals basant-me en informació epigenètica i regulatòria, i descric l'existència d'una sincronització global de l'expresió gènica en què la regulació controlada per Polycomb es manifesta com a un dels dos components principals. Presento una anàlisi sobre com la baixa expressió dels gens regulats per Polycomb contribueix a l'avenç del càncer de mama i a la transició entre epitel·li i mesènquima. A més, identifico aquesta baixa expressió com a factor valuós de pronòstic independent. Aprofitant les dades genòmiques de càncer que han estat posades a la disposició del públic recentment, també avaluo l'estat mutacional dels CRFs en molts tumors humans provinents de diferents teixits i línies cel·lulars de càncer. Els resultats indiquen que 39 CRFs són potencialment conductors del procès cancerígen en almenys un teixit, malgrat que molts d'ells es torben mutats en freqüències relativament baixes. Finalment, presento un recurs per a visualitzar i analitzar alteracions genòmiques entre línies cel·lulars de càncer en el context de la resistència a fàrmacs i de la informació sobre alteracions de / Cancer has traditionally been regarded as a genetic disease, but recently it is becoming apparent that the deregulation of epigenetic mechanisms greatly contributes to tumour development. At the crossing of genetics and epigenetics lie chromatin regulatory factors (CRFs), which are the focus of intense research due to their potential usefulness in anticancer therapy. In this thesis, I determine the transcriptomic state of normal and tumour cells based on epigenetic and regulatory information, and describe the existence of a global synchronisation of gene expression in which Polycomb regulation arises as one of the two main components. I present an analysis on how the under-expression of Polycomb regulated genes contributes to breast cancer progression and epithelial to mesenchymal transition. Furthermore, I identify this under-expression as a valuable independent prognostic factor. Taking advantage on the wealth of cancer genomics data made available recently, I also evaluate the mutational status of CRFs across many human tumours from different tissues and cancer cell lines, and find that 39 CRFs are potential cancer drivers in at least one tissue, even though most of them are mutated at relatively low frequencies. Finally, I present a resource to visualise and analyse genomic alterations across cancer cell lines in the context of drug sensitivity/resistance and the information on somatic tumour alterations.

Els pacients amb càncer presenten una taxa de supervivència superior si es diagnostiquen a estadis inicials, per la qual cosa és indispensable disposar de marcadors tumorals adequats. Glicoformes de proteïnes específiques es podrian utilizar com marcadors tumorals. S’han investigat les subformes i glicosilació de l’Antígen Prostàtic Específic (PSA) per millorar la seva capacitat de diagnosis de pacients amb càncer de pròstata vs aquells amb hiperplàsia benigna prostàtica. També s’han avaluat glicoproteïnes sèriques amb alteracions glucídiques en pacients de càncer de pàncrees, comparat amb pacients amb pancreatitis crònica i controls. S’ha observat una disminució de la fucosilació core i sialilació del PSA en càncer de pròstata i un augment de la fucosilació core i Sialyl-Lewis X en algunes Proteïnes de fase Aguda en càncer de pàncrees. Aquest canvis s’haurien d’avaluar en un cohort de pacients més gran per determinar el seu paper en el cribratge, diagnòstic o monitorització dels cancers estudiats. / The survival rate of cancer patients is increased when they are diagnosed at localized stage, for which the availability of adequate tumour markers is crucial. The determination of specific tumour‐associated glycoforms may either improve the specificity of known cancer biomarkers such Prostate-Specific Antigen (PSA) or allow the discovery of new tumour markers. This work has investigated PSA subforms and their glycosylation with the aim to improve the differentiation between prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. In addition, serum glycoproteins with altered glycosylation have been evaluated in pancreatic cancer patients, compared to chronic pancreatitis patients and healthy controls. A decrease of PSA core fucosylation and sialylation in Prostate cancer and an increase in some Acute-Phase Proteins core fucosylation and Sialyl-Lewis X in pancreatic cancer were observed. These changes should be evaluated in a larger cohort of patients to determine their role as prostate and pancreatic cancer biomarkers, respectively.

B-cell malignancies encompass a wide variety of distinct diseases including Non Hodgkin lymphoma (NHL) and leukemia. Currently, chemotherapy, radiation and anti-CD20 antibody treatment are the mainstays of B-cell lymphoma and leukemia therapy. However, the fact that a large number of patients are eventually not cured justifies the search for novel and more effective therapeutic approaches. Although induction of differentiation has been shown to be effective in several tumors such as acute promyelocytic leukemia, it has not been tested yet in NHL and leukemia. We therefore hypothesized that transdifferentiation of malignant B cells could be proposed as a novel therapeutic approach. Earlier work of our laboratory demonstrated that the transcription factor C/EBPα could convert immature and mature murine B lineage cells into functional macrophages at high efficiencies. Here we show that the ectopic expression of C/EBPα can likewise induce the conversion of selected human lymphoma and leukemia B-cell lines into macrophages. The reprogrammed cells are functional and quiescent. Importantly, the tumorigenicity of transdifferentiated lymphoma and leukemia cell lines was impaired after transplantation into immunodeficient mice, even when C/EBPα was activated in vivo. In summary, our experiments show for the first time that human cancer cells can be induced to transdifferentiate by C/EBPα into seemingly normal cells at high frequencies, thus proposing transdifferentiation as novel therapeutic approach. In line with this, we believe that the finding of a small molecule that mimics C/EBPα overexpression will open new horizons for the cure of patients affected by B cell malignancies. / Las neoplasias malignas de células B abarcan una amplia variedad de enfermedades diferentes, incluyendo el linfoma no Hodgkin (LNH) y leucemia. Actualmente, la quimioterapia, la radiación y el tratamiento con anticuerpos anti-CD20 son los pilares de la terapia contra el linfoma y la leucemia de células B. Sin embargo, el hecho de que un gran porcentaje de pacientes no se cura con estos tratamientos, justifica la búsqueda de nuevas terapias más eficaces. Aunque la inducción de la diferenciación ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de varios tumores tales como la leucemia promielocítica aguda, esta técnica no se ha probado aún en el tratamiento del LNH o de la leucemia. Por lo tanto, la transdiferenciación de las células B malignas podría ser propuesta como un nuevo enfoque terapéutico. Trabajos anteriores de nuestro laboratorio han demostrado que el factor de transcripción C/EBPα puede convertir células de linaje B murinas inmaduras y maduras en macrófagos funcionales con una alta eficiencia. En este trabajo mostramos que la expresión ectópica de C/EBPα puede inducir la conversión de ciertas líneas de linfoma y leucemia humana en macrófagos. Las células reprogramadas son funcionales y quiescientes. Es importante destacar que la tumorigenicidad de linfoma transdiferenciados y líneas celulares de leucemia se vio afectada después del trasplante en ratones inmunodeficientes, incluso cuando C/EBPα se activó in vivo. En resumen, nuestros experimentos muestran por primera vez que las células de cáncer humano pueden ser inducidas por C/EBPα a transdifferenciarse en células aparentemente normales con una alta frecuencia, proponiendo así la transdiferenciación como nuevo enfoque terapéutico. En línea con esto, creemos que el hallazgo de una pequeña molécula que sea capaz de imitar la sobreexpresión de C/EBPα abrirá nuevos horizontes para la cura de los pacientes afectados por tumores malignos de células B.

The difficulty of increasing taxane production and reducing its costs has prompted a search for new biotechnological sources. The unexpected discovery of taxanes in Corylus avellana has generated considerable interest in studying this plant and its derived cell cultures. We therefore focused this work on the study of cell suspension cultures of C. avellana as a new biotechnological approach to the production of taxol and related taxanes. With this goal, we optimized a scale-up process, the type of elicitor and moment of elicitation, cell culture growth, and an analytical technique to detect the compounds of interest. Also, C. avellana tree extracts were analyzed, leading to the identification of compounds with antiproliferative activity against cancer cell lines. These results provide new insights into cell suspension cultures of C. avellana and how to increase taxane production. / La dificultat d’incrementar la producció de taxans i de reduir els seus costos ha promogut la cerca de noves fonts biotecnològiques. El fet de trobar taxol i taxans a Corylus avellana ha incrementat l’ interès en el seu estudi. Per aquesta raó, hem focalitzat aquest treball en trobar noves estratègies per la producció de taxans en suspensions cel•lulars de C. avellana. Amb aquest objectiu, hem optimitzat el procés d’escalat, l’elicitació i el creixement dels cultius, així com la tècnica analítica per identificar i quantificar els compostos d’interès. A més, hem estudiat diversos extractes de l’arbre, fet que ens ha permès trobar altres compostos amb activitat antiproliferativa en línies cel•lulars cancerígenes. Tots els resultats proporcionen noves eines pel cultiu de suspensions cel•lulars de C. avellana i per a l’increment de la producció de taxans.

Tesis por compendio de publicaciones / La técnica ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) combina ultrasonidos y elastografía en una misma plataforma. De esta manera se puede evaluar la ecoestructura de los tejidos y su elasticidad, como propiedad intrínseca. Esta memoria como compendio de artículos, parte de un biomodelo experimental de esteatosis animal previo en el que se evaluó la validez interna de esta técnica, en relación con el estándar de referencia (anatomía patológica). En primer lugar se analiza su fiabilidad interobservador en un grupo control de 50 voluntarios sanos y se establecen los parámetros de normalidad en hígados para esta técnica. En segundo lugar, se analiza el grado en que los resultados de un estudio son generalizables a otras poblaciones distintas a la estudiada en un primer momento (biomodelo animal), como es un grupo de pacientes con obesidad mórbida. Como conclusión final se establece un algoritmo que combina ecografía y ARFI, para el diagnóstico precoz de esteatohepatitis no alcohólica. Por último se hace un repaso a las indicaciones de la técnica ARFI en la medicina actual, evaluando las limitaciones de la técnica y aportando soluciones prácticas para solventarlas. / ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) combines ultrasound imagen and elastography in a single platform. In this way one can evaluate the echostructure tissues and elasticity as an intrinsic property. Herein begins with an animal steatosis biomodel, previously evaluated internal validity of this technique, relative to the gold standard (pathology). Firstly, a control group of 50 healthy volunteers is analyzed to observe interobserver variablility and establish the normal liver parameters. Secondarily, we estimated are likely to be generalizable to other population, (morbidly obese patients). As a final conclusion provides an algorithm that combines ultrasound and ARFI, for early diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis. Finally, we review the indications ARFI technique in medicine today, evaluating the limitations of the technique and providing practical solutions to solve them.

Steroid receptors (SRs) are hormone-induced transcription factors that regulate gene expression by their concerted actions with coregulatory proteins. Performing a quantitative mass spectrometry-based interaction screen in breast cancer cells, we identified Polo-like kinase 1 to interact with progesterone receptor (PR) and estrogen receptor (ER) in presence of their respective hormone stimuli. PLK1 is recruited to chromatin and regulates SR-dependent and –independent gene transcription. Global gene expression analysis let us observe that PLK1-coactivated genes are enriched in developmental functions and linked to good clinical prognosis in breast cancer patients. Using large-scale phosphoproteomics with MCF7 breast cancer cells treated with estradiol in presence or absence of the specific PLK1 inhibitor BI2536, we observed that 28% of estradiol-induced phosphorylation sites depended on PLK1 activity. Among proteins with PLK1-dependent phosphorylation sites, we identified several transcriptional regulators including the ER-associated histone H3K4-methylase MLL2. As PLK1 inhibition reduced the estradiol-mediated induction of H3K4 methylation levels at MLL2 target genes, together these results propose a role of PLK1 in the regulation of MLL2 activity. Finally, in a targeted approach using recombinant histone proteins as substrate of PLK1, we observed a specific phosphorylation of histone H2B at serine 36. In summary, we conclude that PLK1 affects SR-dependent and SR-independent gene transcription by phosphorylating several transcriptional regulators and chromatin components.

No description available.

Acute myeloid leukemia (AML) is frequently linked to epigenetic abnormalities and deregulation of gene transcription, which lead to aberrant cell proliferation and accumulation of undifferentiated precursors. ZRF1, a recently characterized epigenetic factor involved in transcriptional regulation, is highly overexpressed in human AML, but it is not known whether it plays a role in leukemia progression. In this thesis, we have investigated the function of ZRF1-mediated transcriptional regulation in AML. We demonstrate that ZRF1 depletion decreases cell proliferation, increases apoptosis and induces cell differentiation in human AML cells. Treatment with retinoic acid (RA), a differentiating agent currently used to treat certain AMLs, leads to a functional switch of ZRF1 from a negative regulator to an activator of differentiation. At the molecular level, ZRF1 controls the RA-regulated gene network through its interaction with the RA receptor α (RARα) and its binding to RA target genes. Our genomewide expression study reveals that ZRF1 regulates the transcription of nearly half of RA target genes. Consistent with our in vitro observations that ZRF1 regulates proliferation, apoptosis, and differentiation, ZRF1 depletion strongly inhibits leukemia progression in xenograft mouse models. Finally, ZRF1 knockdown cooperate with RA treatment in leukemia suppression in vivo. Taken together, our results show that ZRF1 is a key transcriptional regulator in leukemia progression and suggest that ZRF1 inhibition could be a novel strategy to be explored for AML treatment. / La leucèmia mieloide aguda (LMA) està relacionada freqüentment amb anomalies epigenètiques i desregulació de la transcripció gènica, que provoquen una proliferació cel·lular aberrant i l'acumulació de precursors indiferenciats. ZRF1, un factor epigenètic caracteritzat recentment i implicat en la regulació transcripcional, es troba altament sobreexpressat en la LMA humana, però es desconeix si juga cap paper en la progressió de la malaltia. En aquesta tesi, s'ha investigat la funció de ZRF1 en la regulació transcripcional en la LMA. Es demostra que el silenciament de ZRF1 provoca una disminució de la proliferació, un increment de l'apoptosi i una inducció de la diferenciació en cèl·lules de LMA humana. El tractament amb àcid retinoic (AR), un inductor de la diferenciació que es fa servir actualment per a tractar determinades LMAs, produeix un canvi funcional en ZRF1, que passa de repressor a activador de la diferenciació. A nivell molecular, ZRF1 controla la xarxa de gens regulada per l’AR a través de la seva interacció amb el receptor de l'AR α (RARα) i la seva unió als gens diana de l'AR. El nostre estudi d'expressió a nivell de tot el genoma revela que ZRF1 regula la transcripció de gairebé la meitat dels gens diana de l'AR. En concordança amb les nostres observacions in vitro que mostren que ZRF1 regula la proliferació, l'apoptosi i la diferenciació, el silenciament de ZRF1 provoca una forta inhibició en la progressió de la leucèmia en models de xenotrasplantament en ratolí. Finalment, el silenciament de ZRF1 coopera amb el tractament amb AR en la supressió de la leucèmia in vivo. Conjuntament, aquests resultats mostren que ZRF1 és un regulador transcripcional clau en la progressió de la leucèmia i suggereixen que la inhibició de ZRF1 podria ser una nova estratègia a explorar en al tractament de la LMA.