Evidências epidemiológicas indicam que a presença de microalbuminúria prediz maior freqüência de eventos cardiovasculares e mortalidade em hipertensos essenciais. A microalbuminúria pode ser decorrente do aumento da permeabilidade glomerular e/ou da diminuição da reabsorção desta macromolécula no túbulo proximal. Todavia não é sabido se os mecanismos que regulam a reabsorção de albumina em túbulo proximal renal encontram-se alterados na hipertensão essencial. Este trabalho teve como objetivo investigar as bases moleculares da microalbuminúria associada à hipertensão arterial essencial, focando na reabsorção tubular de albumina. Para tanto, avaliamos a evolução temporal da excreção urinária de albumina em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com 6 semanas de idade (pressão arterial sistólica, PAS, = 105 ± 4 mmHg), 14 semanas de idade (PAS = 180 ± 2 mmHg) e 21 semanas de idade (PAS = 202 ± 2 mmHg). Ratos normotensos Wistar da mesma idade serviram de controle. Observou-se que a excreção urinária diária de albumina aumentou progressivamente com o aumento da pressão arterial em SHR (10,5 ± 1,9; 92 ± 7,0 e 154 ± 27 g/dia, em SHR com PAS média igual a 105, 180 e 202 mmHg respectivamente). Este aumento progressivo não foi observado em ratos normotensos com idade correspondente, indicando que este fenômeno é decorrente do aumento da pressão arterial e não pode ser atribuído ao aumento da idade dos animais durante o período estudado. A análise das proteínas urinárias por eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) mostrou que SHR excretam proteínas do tamanho da albumina ou menores (< 70kDa), padrão típico de proteinúria tubular. Adicionalmente, verificou-se que os níveis de expressão dos receptores endocíticos megalina e cubilina, bem como do canal para cloreto ClC-5 diminuem progressivamente no córtex renal de SHR com o aumento da pressão arterial. Observou-se também uma diminuição significativa na expressão de uma outra macromolécula importante no processo de endocitose mediada por receptor em túbulo proximal renal, a v-H+-ATPase. Entretanto, a diminuição da expressão protéica da subunidade B2 desta ATPase foi estatisticamente significante apenas em SHR com 21 semanas comparado aos com 6 semanas de idade. Não foram encontradas alterações no padrão de expressão de componentes estruturais da barreira glomerular como a nefrina e podocina. Em suma, o nosso estudo demonstra que o aumento da excreção urinária de proteínas, especialmente de albumina, está associado com uma menor expressão de componentes essenciais do aparelho endocítico do túbulo proximal renal. É tentador especular que a disfunção da via endocítica no túbulo proximal renal possa ser o principal mecanismo subjacente ao desenvolvimento de microalbuminúria na hipertensão / Epidemiological evidences indicate that the presence of microalbuminuria predicts a higher frequency of cardiovascular events and mortality in essential hypertensive patients. Microalbuminuria may arise from increased glomerular permeability and/or reduced proximal tubular reabsorption of albumin. However, it remains to be determined whether the mechanisms that regulate the renal proximal tubular reabsorption of albumin are altered in essential hypertension. The purpose of this work was to investigate the molecular basis of microalbuminuria in essential hypertension, focusing on the renal tubular reabsorption of albumin. To this end, we evaluated the temporal evolution of urinary albumin excretion in spontaneously hypertensive rats (SHR) at 6 weeks of age (systolic arterial pressure, SAP, = 105 ± 4 mmHg), 14 weeks of age (SAP = 180 ± 2 mmHg) and 21 weeks of age (SAP = 202 ± 2 mmHg). Age-matched normotensive Wistar rats were used as controls. It was observed that the daily urinary excretion of albumin progressively increased with blood pressure in SHR from 6 to 21 weeks of age (10.5 ± 1.9, 92 ± 7.0 and 154 ± 27 g in SHR with 105, 180 and 202 mmHg of average SAP, respectively). This progressive increase in microalbuminuria has not been observed in age-matched normotensive Wistar rats, indicating that this phenomenon cannot be attributed to age progression over the studied period. SDS-PAGE analysis of urinary proteins showed that microalbuminuric SHR virtually excreted proteins of the size of albumin or smaller (< 70kDa), typical of tubular proteinuria. Additionally, it was verified that the protein expression levels of the endocytic receptors megalin and cubilin as well as of the chloride channel ClC-5 progressively decreased in the renal cortex of SHR from 6 to 21 weeks of age. Moreover, it was observed reduction of expression of another macromolecule that plays an important role in the process of receptor mediated endocytosis in the renal proximal tubule, the v-H+- ATPase, was reduced. However, reduced cortical expression of the B2 subunit of the v- H+-ATPase, was only statistically significant in 21-wk-old vs. 6-wk-old SHR. Expression levels of structural components of the glomerular barrier such as nephrin and podocin were unchanged. To sum up, our study demonstrates that the increase in urinary protein excretion, especially of albumin, is associated with lower expression of key components of the apical endocytic apparatus in the renal proximal tubule. It is tempting to speculate that dysfunction of the apical endocytic pathway in the renal proximal tubule may be the major mechanism underlying development of microalbuminuria in essential hypertension

Evidências epidemiológicas indicam que a presença de microalbuminúria prediz maior freqüência de eventos cardiovasculares e mortalidade em hipertensos essenciais. A microalbuminúria pode ser decorrente do aumento da permeabilidade glomerular e/ou da diminuição da reabsorção desta macromolécula no túbulo proximal. Todavia não é sabido se os mecanismos que regulam a reabsorção de albumina em túbulo proximal renal encontram-se alterados na hipertensão essencial. Este trabalho teve como objetivo investigar as bases moleculares da microalbuminúria associada à hipertensão arterial essencial, focando na reabsorção tubular de albumina. Para tanto, avaliamos a evolução temporal da excreção urinária de albumina em ratos espontaneamente hipertensos (SHR) com 6 semanas de idade (pressão arterial sistólica, PAS, = 105 ± 4 mmHg), 14 semanas de idade (PAS = 180 ± 2 mmHg) e 21 semanas de idade (PAS = 202 ± 2 mmHg). Ratos normotensos Wistar da mesma idade serviram de controle. Observou-se que a excreção urinária diária de albumina aumentou progressivamente com o aumento da pressão arterial em SHR (10,5 ± 1,9; 92 ± 7,0 e 154 ± 27 g/dia, em SHR com PAS média igual a 105, 180 e 202 mmHg respectivamente). Este aumento progressivo não foi observado em ratos normotensos com idade correspondente, indicando que este fenômeno é decorrente do aumento da pressão arterial e não pode ser atribuído ao aumento da idade dos animais durante o período estudado. A análise das proteínas urinárias por eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) mostrou que SHR excretam proteínas do tamanho da albumina ou menores (< 70kDa), padrão típico de proteinúria tubular. Adicionalmente, verificou-se que os níveis de expressão dos receptores endocíticos megalina e cubilina, bem como do canal para cloreto ClC-5 diminuem progressivamente no córtex renal de SHR com o aumento da pressão arterial. Observou-se também uma diminuição significativa na expressão de uma outra macromolécula importante no processo de endocitose mediada por receptor em túbulo proximal renal, a v-H+-ATPase. Entretanto, a diminuição da expressão protéica da subunidade B2 desta ATPase foi estatisticamente significante apenas em SHR com 21 semanas comparado aos com 6 semanas de idade. Não foram encontradas alterações no padrão de expressão de componentes estruturais da barreira glomerular como a nefrina e podocina. Em suma, o nosso estudo demonstra que o aumento da excreção urinária de proteínas, especialmente de albumina, está associado com uma menor expressão de componentes essenciais do aparelho endocítico do túbulo proximal renal. É tentador especular que a disfunção da via endocítica no túbulo proximal renal possa ser o principal mecanismo subjacente ao desenvolvimento de microalbuminúria na hipertensão / Epidemiological evidences indicate that the presence of microalbuminuria predicts a higher frequency of cardiovascular events and mortality in essential hypertensive patients. Microalbuminuria may arise from increased glomerular permeability and/or reduced proximal tubular reabsorption of albumin. However, it remains to be determined whether the mechanisms that regulate the renal proximal tubular reabsorption of albumin are altered in essential hypertension. The purpose of this work was to investigate the molecular basis of microalbuminuria in essential hypertension, focusing on the renal tubular reabsorption of albumin. To this end, we evaluated the temporal evolution of urinary albumin excretion in spontaneously hypertensive rats (SHR) at 6 weeks of age (systolic arterial pressure, SAP, = 105 ± 4 mmHg), 14 weeks of age (SAP = 180 ± 2 mmHg) and 21 weeks of age (SAP = 202 ± 2 mmHg). Age-matched normotensive Wistar rats were used as controls. It was observed that the daily urinary excretion of albumin progressively increased with blood pressure in SHR from 6 to 21 weeks of age (10.5 ± 1.9, 92 ± 7.0 and 154 ± 27 g in SHR with 105, 180 and 202 mmHg of average SAP, respectively). This progressive increase in microalbuminuria has not been observed in age-matched normotensive Wistar rats, indicating that this phenomenon cannot be attributed to age progression over the studied period. SDS-PAGE analysis of urinary proteins showed that microalbuminuric SHR virtually excreted proteins of the size of albumin or smaller (< 70kDa), typical of tubular proteinuria. Additionally, it was verified that the protein expression levels of the endocytic receptors megalin and cubilin as well as of the chloride channel ClC-5 progressively decreased in the renal cortex of SHR from 6 to 21 weeks of age. Moreover, it was observed reduction of expression of another macromolecule that plays an important role in the process of receptor mediated endocytosis in the renal proximal tubule, the v-H+- ATPase, was reduced. However, reduced cortical expression of the B2 subunit of the v- H+-ATPase, was only statistically significant in 21-wk-old vs. 6-wk-old SHR. Expression levels of structural components of the glomerular barrier such as nephrin and podocin were unchanged. To sum up, our study demonstrates that the increase in urinary protein excretion, especially of albumin, is associated with lower expression of key components of the apical endocytic apparatus in the renal proximal tubule. It is tempting to speculate that dysfunction of the apical endocytic pathway in the renal proximal tubule may be the major mechanism underlying development of microalbuminuria in essential hypertension

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: A presença de albuminúria constitui fator prognóstico desfavorável nos pacientes diabéticos do tipo 1 e precede a elevação da PA de consultório em três anos. A monitorização ambulatorial de pressão arterial (MAPA) pode identificar a atenuação ou desaparecimento do descenso noturno, o que prediz o risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial de 24 h. Entretanto, apenas um estudo avaliou o papel preditivo da atenuação do descenso noturno para o desenvolvimento da albuminúria no diabetes do tipo 1. Assim, o objetivo do corrente trabalho é de avaliar, em coorte brasileira, se o descenso noturno atenuado pode predizer o desenvolvimento de albuminúria no diabetes do tipo 1. Foi realizado estudo observacional prospectivo que visou avaliar o poder preditivo da ausência ou atenuação do descenso noturno em relação ao surgimento de albuminúria em pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos. Os pacientes foram submetidos à MAPA e dosada a albuminúria por mais de 2 vezes. Ao cabo de um ano a albuminúria foi reavaliada. A frequência de evolução para albuminúria ente os pacientes com descenso noturno ausente/atenuado ou presente foi comparada pelo teste de Fisher. As médias de pressão arterial (PA) foram comparadas por teste "t" para amostras independentes. Foi realizada regressão linear para avaliar a associação entre descenso noturno e elevação da albuminúria no seguimento. O nível de significância foi estabelecido em 5 %. Foram avaliados 24 pacientes com idade de 24 ±8,... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

A avaliação de microalbuminúria (MA) é frequentemente utilizada em medicina humana para o diagnóstico precoce de doença renal precoce em humanos que pode evoluir concomitantemente durante o curso de várias outras afecções. Quando a doença renal progride para insuficiência renal, a albuminúria pode atingir concentrações elevadas (&gt;30 mg/dL), que recebe, neste momento, a denominação de macroalbuminúria, que, por sua vez, resulta em proteinúria maciça. A coexistência de hipertensão arterial sistêmica pode acelerar a progressão da doença. Em Medicina Veterinária, não há relatos sobre a magnitude desta albuminúria em cães já diagnosticados com insuficiência renal crônica (IRC) como também sobre o grau de coexistência de hipertensão, parâmetros estes que constituíram o escopo do presente estudo. As concentrações urinárias de albumina, detectadas pela técnica ELISA, foram determinadas em 40 cães com IRC e em 40 cães sadios (controles). As pressões sangüíneas sistólicas também foram mensuradas para comparações. A concentração de albumina normalizada (AN), relação albumina:creatinina (RAC) e relação proteína:creatinina (RPC) foram calculadas para todos os cães. Todos os cães controles apresentaram valores abaixo da faixa de microalbuminúria para ambos os índices (AN e RAC).. Nos cães com IRC, 42,5% e 65% apresentaram-se dentro da faixa microalbuminúrica segundo seus valores de AN e RAC, respectivamente. Um aumento gradual nos valores de RPC foi seguido por um aumento igualmente gradual nos valores de RAC. Similarmente, um aumento nos valores de RAC foi acompanhado por um aumento na porcentagem de cães doentes com hipertensão, a qual compreendeu de 87,5 % e 85,7% dos cães macroalbuminúricos, segundo seus valores de AN e RAC, respectivamente. Finalmente, os cães com IRC hipertensos (&gt; 180 mmHg de pressão sistólica) apresentaram valores mais altos de RAC que os cães não hipertensos (P = 0,023). Portanto, como primeiro relato na literatura veterinária, foi demonstrado que a hipertensão pode exercer um efeito adverso sobre o rim de cães com IRC, similarmente ao que é observado na medicina humana. / Detection of microalbuminuria (MA) is commonly recommended by human clinicians to diagnose early renal disease in people presenting different diseases. When kidney disease has progressed to renal failure, albuminuria can reach higher levels (&gt;30 mg/dL), considering that stage as macroalbuminuria, which, in turn, eventually results in overt proteinuria. In veterinary medicine, no data related to what levels of albuminuria can be observed in dogs with chronic renal failure (CRF), as well as the degree of correlation with systemic hypertension, is available, being therefore, the scope of this study. Urinary albumin concentrations, detected by ELISA, were determined in 40 dogs with CRF and 40 healthy dogs (controls). Arterial pressures were registered for comparisons. Normalized albumin concentrations (NAC), urinary albumin to urinary creatinine ratio (UAC) and urinary protein to urinary creatinine ratio (UPC) were calculated for all dogs. All control dogs were below the microalbuminuric range for both parameters. In dogs with CRF, 42,5% and 65% were within the microalbuminuric range based on their AN and UAC values, respectively. A gradual increase in the level of UPC was followed by an also gradual increase in UAC values. Similarly, an increase in the UAC values was accompanied by an increase of the percentage of dogs with hypertension, which affected 87,5 % and 85.7% of the macroalbuminuric CRF dogs, according to their AN and RAC values, respectively. Finally, hypertensive CRF dogs (&gt;180 mmHg mean systolic pressure) had greater UAC values than normotensive CRF dogs (P = 0.023). Thus, for the first time in veterinary literature, it is shown that hypertension seems to exert an adverse effect on renal function of CRF dogs, similarly to what is observed in human medicine.

A avaliação de microalbuminúria (MA) é frequentemente utilizada em medicina humana para o diagnóstico precoce de doença renal precoce em humanos que pode evoluir concomitantemente durante o curso de várias outras afecções. Quando a doença renal progride para insuficiência renal, a albuminúria pode atingir concentrações elevadas (&gt;30 mg/dL), que recebe, neste momento, a denominação de macroalbuminúria, que, por sua vez, resulta em proteinúria maciça. A coexistência de hipertensão arterial sistêmica pode acelerar a progressão da doença. Em Medicina Veterinária, não há relatos sobre a magnitude desta albuminúria em cães já diagnosticados com insuficiência renal crônica (IRC) como também sobre o grau de coexistência de hipertensão, parâmetros estes que constituíram o escopo do presente estudo. As concentrações urinárias de albumina, detectadas pela técnica ELISA, foram determinadas em 40 cães com IRC e em 40 cães sadios (controles). As pressões sangüíneas sistólicas também foram mensuradas para comparações. A concentração de albumina normalizada (AN), relação albumina:creatinina (RAC) e relação proteína:creatinina (RPC) foram calculadas para todos os cães. Todos os cães controles apresentaram valores abaixo da faixa de microalbuminúria para ambos os índices (AN e RAC).. Nos cães com IRC, 42,5% e 65% apresentaram-se dentro da faixa microalbuminúrica segundo seus valores de AN e RAC, respectivamente. Um aumento gradual nos valores de RPC foi seguido por um aumento igualmente gradual nos valores de RAC. Similarmente, um aumento nos valores de RAC foi acompanhado por um aumento na porcentagem de cães doentes com hipertensão, a qual compreendeu de 87,5 % e 85,7% dos cães macroalbuminúricos, segundo seus valores de AN e RAC, respectivamente. Finalmente, os cães com IRC hipertensos (&gt; 180 mmHg de pressão sistólica) apresentaram valores mais altos de RAC que os cães não hipertensos (P = 0,023). Portanto, como primeiro relato na literatura veterinária, foi demonstrado que a hipertensão pode exercer um efeito adverso sobre o rim de cães com IRC, similarmente ao que é observado na medicina humana. / Detection of microalbuminuria (MA) is commonly recommended by human clinicians to diagnose early renal disease in people presenting different diseases. When kidney disease has progressed to renal failure, albuminuria can reach higher levels (&gt;30 mg/dL), considering that stage as macroalbuminuria, which, in turn, eventually results in overt proteinuria. In veterinary medicine, no data related to what levels of albuminuria can be observed in dogs with chronic renal failure (CRF), as well as the degree of correlation with systemic hypertension, is available, being therefore, the scope of this study. Urinary albumin concentrations, detected by ELISA, were determined in 40 dogs with CRF and 40 healthy dogs (controls). Arterial pressures were registered for comparisons. Normalized albumin concentrations (NAC), urinary albumin to urinary creatinine ratio (UAC) and urinary protein to urinary creatinine ratio (UPC) were calculated for all dogs. All control dogs were below the microalbuminuric range for both parameters. In dogs with CRF, 42,5% and 65% were within the microalbuminuric range based on their AN and UAC values, respectively. A gradual increase in the level of UPC was followed by an also gradual increase in UAC values. Similarly, an increase in the UAC values was accompanied by an increase of the percentage of dogs with hypertension, which affected 87,5 % and 85.7% of the macroalbuminuric CRF dogs, according to their AN and RAC values, respectively. Finally, hypertensive CRF dogs (&gt;180 mmHg mean systolic pressure) had greater UAC values than normotensive CRF dogs (P = 0.023). Thus, for the first time in veterinary literature, it is shown that hypertension seems to exert an adverse effect on renal function of CRF dogs, similarly to what is observed in human medicine.

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A monitorização ambulatorial de pressão arterial (MAPA) pode identificar a atenuação ou desaparecimento do descenso noturno, o que prediz o risco cardiovascular, independentemente da pressão arterial de 24 h. Entretanto, apenas um estudo avaliou o papel preditivo da atenuação do descenso noturno para o desenvolvimento da albuminúria no diabetes do tipo 1. Assim, o objetivo do corrente trabalho é de avaliar, em coorte brasileira, se o descenso noturno atenuado pode predizer o desenvolvimento de albuminúria no diabetes do tipo 1. Foi realizado estudo observacional prospectivo que visou avaliar o poder preditivo da ausência ou atenuação do descenso noturno em relação ao surgimento de albuminúria em pacientes diabéticos tipo 1 normoalbuminúricos. Os pacientes foram submetidos à MAPA e dosada a albuminúria por mais de 2 vezes. Ao cabo de um ano a albuminúria foi reavaliada. A frequência de evolução para albuminúria ente os pacientes com descenso noturno ausente/atenuado ou presente foi comparada pelo teste de Fisher. As médias de pressão arterial (PA) foram comparadas por teste "t" para amostras independentes. Foi realizada regressão linear para avaliar a associação entre descenso noturno e elevação da albuminúria no seguimento. O nível de significância foi estabelecido em 5 %. Foram avaliados 24 pacientes com idade de 24 ±8,2 anos, seis pacientes do sexo masculino. Seis pacientes tinham descenso noturno presente para PA sistólica (PAS) (média de PAS em 24 h: 119±7,5mmHg) destes, apenas um evoluiu para albuminúria. Dos 18 que tinham descenso noturno atenuado para PAS (média de PAS em 24 h: 122±8,4mmHg; p=0,36 em relação aos pacientes descenso noturno presente), 14 evoluíram para albuminúria (p=0,01). Em relação à PA diastólica (PAD), 12 pacientes tinham descenso noturno presente (média de PAD em 24 h: 72±5,2mmHg), destes, 6 evoluíram para albuminúria. Dos outros 12 que tinham descenso noturno ausente (média de PAD em 24 h: 74±5,6mmHg; p=0,31 em relação aos pacientes com descenso noturno presente), 9 evoluíram com microalbuminúria (p=0,40). A porcentagem de descenso noturno da PAS apresentou coeficiente de correlação com a variação da albuminúria de 0,40; p= 0,061. A porcentagem de descenso noturno da PAD apresentou coeficiente de correlação com a variação da albuminúria de 0,46; p=0,027. Em conclusão, a evolução para albuminúria associou-se à classificação descenso noturno atenuado para PAS, mesmo com PAS em 24 horas normal. Ou seja, a atenuação do descenso noturno para PAS precedeu o início da nefropatia diabética incipiente no diabetes do tipo 1. Estes resultados ressaltam a importância da realização da MAPA no momento do diagnóstico, e no seguimento, dos pacientes diabéticos tipo 1. / The presence of albuminuria constitutes an unfavorable prognosis in type 1 diabetic patients and precedes an increase in office BP in three years. Ambulatory blood pressure monitoring (ABPM) can identify an attenuation or disappearance of noc-turnal descent, which predicts cardiovascular risk, regardless of blood pressure of 24 h. There is no type 1 diabetes. Thus, the objective of the current evaluation work, in a Brazilian cohort, whether the attenuated nocturnal decline may predict the devel-opment of albuminuria in type 1 diabetes. A prospective observational study was carried out to evaluate the predictive power of the absence or attenuation of the noc-turnal descent in relation to the appearance of albuminuria in type 1 diabetic normoalbuminuric patients. The patients were submitted to ABPM and dosed albu-minuria by more than 2 times. After one year and albuminuria for reassessment. The frequency of progression to albuminuria in patients with absent / attenuated or pre-sent nocturnal descent was compared by Fisher's test. Blood pressure (BP) averag-es were compared by "t" test for independent samples. Linear regression was per-formed to evaluate an association between nocturnal descent and elevated albumi-nuria at follow-up. The level of significance was set at 5%. Twenty-four patients, aged 24 ± 8.2 years, six male patients were evaluated. Six pa-tients had a nocturnal decrease in systolic BP (SBP) (mean SBP in 24 h: 119 ± 7.5 mmHg), only one had progressed to albuminuria. Of the 18 patients who had an at-tenuated nocturnal decrease in SBP (mean SBP at 24 h: 122 ± 8.4 mmHg, p = 0.36 in relation to the patients present at night), 14 developed albuminuria (p = 0.01). In relation to the diastolic BP (DBP), 12 patients had nocturnal decrease present (mean DBP in 24 h: 72 ± 5.2 mmHg), of these, 6 evolved into albuminuria. Of the 12 others who had a nocturnal descent absent (mean PAD at 24 h: 74 ± 5.6 mmHg, p = .31 compared to patients with nocturnal decrease), 9 developed microalbuminuria (p = 0.40). The percentage of nocturnal SBP decrease had a correlation coefficient with albuminuria variation of 0.40; p = 0.061. The percentage of nocturnal decrease in DBP presented a correlation coefficient with albuminuria variation of 0.46; p = 0.027. In conclusion, the progression to albuminuria was associated with an attenuated nocturnal descent for SBP, even with SBP at normal 24 hours. That is, attenuation of nocturnal descent into SBP preceded the onset of incipient diabetic nephropathy in type 1 diabetes. These results suggest that ABPM should be performed at the time of diagnosis and follow-up of type 1 diabetic patients.