Une nouvelle modalité de radiothérapie, la micro-curiethérapie, est en cours de développement. Cette thérapie cible des tumeurs solides inopérables en effectuant des injections de liquide contenant des microsphères radioactives en suspension. Plusieurs injections sont nécessaires pour suffisamment irradier la zone tumorale et donc, afin d'optimiser le positionnement de ces injections, une méthode de planification de traitement nécessaire a été développée et validée au cours de cette thèse. Tout au long de ce travail, trois thèmes principaux seront discutés : • Comment réaliser la dosimétrie particulière de cette micro-curiethérapie ? • Comment effectuer la planification de traitement pour cette modalité ? • Comment optimiser le plan de traitement afin qu'il soit le plus efficace possible ? La dosimétrie en micro-curiethérapie a été réalisée en calculant la distribution de dose absorbée pour une injection. Cette distribution a été convoluée à la position des autres injections dans la tumeur pour calculer la distribution de dose absorbée dans le patient. Pour effectuer la dosimétrie spécifique dans la tumeur et les organes à risque, les histogrammes dose-volume (HDV) ont été extraits et analysés. Une fois la méthode de dosimétrie établie, nous avons développé une méthodologie de planification de traitement pour développer et optimiser le plan pour chaque patient. Pour cela, nous avons testé et comparé trois algorithmes : la méthode de Nelder-Mead, l'algorithme des abeilles et l'algorithme "Non-Dominated Sorting Genetic Algorithm II" (NSGA II). Nous avons montré que, grâce à l'optimisation multiobjectif, le NSGA II donne plus de liberté à l'utilisateur ; c'est pourquoi il a été utilisé par la suite. Enfin, nous avons effectué une comparaison entre les paramètres d'injection. Nous avons mis en évidence qu'entre les radio-isotopes 90Y, 166Ho, 131I and 177Lu, les injections de 90Y sont optimales. Nous avons testé des injections de 5, 10 et 20 µL et des activités initiales de 5, 10 et 20 MBq. Nous avons trouvé que des injections de 20 µL avec 20 MBq sont optimales car celles-ci permettent de minimiser le nombre d'injections requis. Cette nouvelle technologie associée aux développements réalisés dans ses travaux démontre la faisabilité, qui a pu être validée sur animal, de pouvoir injecter un liquide contenant des microsphères radioactives en suspension afin de pouvoir traiter efficacement, tout en préservant les tissus sains environnants, des tumeurs inopérables encore de mauvais pronostic aujourd'hui, mais surement mieux prises en charge dans un proche avenir. / An innovative form of radiotherapy, microbrachytherapy, is under development. This therapy targets solid, inoperable tumours by performing injections of liquid containing radioactive microspheres in suspension. Many injections are required to sufficiently cover the tumoural volume, and so to be able to deliver the position of these injections, a method of treatment planning has been developed and validated throughout this research. Throughout this work, three main questions are addressed: • How to perform the dosimetry for microbrachytherapy? • How to perform treatment planning for this modality? • What are the optimal injection properties to deliver the most efficient treatment? Microbrachytherapy dosimetry was performed by calculating the absorbed dose distribution for an injection. This distribution was then convolved at each injection position within the tumour to calculate the patient's absorbed dose distribution. Dosimetry of the tumour and the organs at risk was performed by extracting and analysing dose-volume histograms (DVHs). Once a method of dosimetry was put in place, optimisation algorithms were developed to generate patient-specific treatment plans. For this, three algorithms were tested and compared: Nelder-Mead Simplex, the Bees algorithm and the non-dominated sorting genetic algorithm II. It was found that, thanks to its MO optimisation, the non-dominated sorting algorithm II was the most flexible, and was used preferentially. Lastly, a comparison of injection parameters was performed. It was found that between 90Y, 166Ho, 131I and 177Lu, optimal injections consisted of microspheres of 90Y. Injection volumes of 5, 10 and 20 µL and initial activities of 5, 10 and 20 MBq were tested. It was found that 20 µL injections with 20 MBq were optimal because they minimise the number of injections required. This new technology combined with developments shown in this work demonstrate the feasibility - that was validated on animals - the ability to inject liquid containing radioactive microspheres in suspension to efficiently treat inoperable tumours whilst protecting surrounding healthy tissue. Such tumours, despite still having a poor prognosis, will surely have better support in the near future.

Evaluation de l'efficacité et de l'innocuité de la microcuriethérapie à base de microparticules d'holmium pour le traitement du gliobastome induit chez un modèle porcinAuteur: Seyed Mehrdad KHOSH NEVISMot clés: U87, miniporc, glioblastome, modèle animal, Yucatan, microcuriethérapie, Holmium-166, nanoparticulesRésumé: L’objectif de notre étude a été de tester une modalité thérapeutique moins invasive (microcuriethérapie), en phase préclinique sur un modèle animal porcin, pour le traitement du GB. 1) Nous avons développé un nouveau modèle de GB en implantant la lignée U87 dans le cerveau du miniporc (Yucatan). Les images scanner ont montré la présence de tumeurs chez tous les miniporcs. 2) Nous avons évalué l’injectabilité d’holmium non radioactif (ho-165) après injection stéréotaxique dans le cerveau de miniporcs sains. L’holmium était bien circonscrit aux zones d’injection et a été validée pour les essais ultérieurs d'injections intra-tumorales. 3) Nous avons réalisé des injections d’ho-165, directement dans la tumeur d’un modèle de GB U87. La faisabilité des injections d’ho-165 a été testée chez le miniporc en utilisant un système d’injection préclinique spécifique. Les résultats de cette étude ont montré que la suspension de nanoparticules d’ho-165 pouvait être injectée, avec précision, dans la tumeur. 4) L’étape finale a été d’évaluer l’efficacité du traitement à base de nanoparticules d’ho-166 en microcuriethérapie sur le modèle de GB du miniporc. Notre étude a démontré un très bon contrôle tumoral et l’absence d’effets toxiques / Evaluation of treatment efficacy and safety of microbrachytherapy with holmium microparticles in porcine induced glioblastoma model.Author: Seyed Mehrdad KHOSH NEVISKeywords: U87, minipig, gliobastoma, animal model, Yucatan, Microbrachytherapy, Holmium-166, nanoparticlesResumé: The aim of our study was to apply a less invasive therapeutic method (microbrachytherapy) for the treatment of GB in a preclinical phase on a suitable animal model.1) First, we developed a new model of GB in Yucatan minipig by implantation of U87 cell line in the brain. All implanted minipigs demonstrated macroscopic tumors on CT acquisitions. 2) In parallel, the injectability of the non-radioactive Holmium (Ho-165) in healthy brain was assessed. Holmium was circumscribed to the injection area and was found to be suitable for future intratumoral injections. 3) In the next step, the feasibility of injection of ho-165 was tested in minipigs GB model using specific injection system. Results showed that the ho-165 nanoparticles suspension can be injected precisely inside the cerebral tumor using our prototype injection system. 4) The final step was the evaluation of treatment efficacy using radioactive ho-166, as microbrachytherapy, in Yucatan GB model. Our trial demonstrated an excellent efficiency in tumor control and the absence of toxic effects