La migranya és un trastorn neurològic molt prevalent a la població caracteritzat per episodis de cefalea recurrents i incapacitants. És una malaltia amb herència complexa, causada per múltiples gens que actuen en combinació amb factors ambientals.Aquest treball té per objectiu aprofundir en el coneixement dels factors genètics implicats en l'etiologia de les dues formes més comunes de migranya: la migranya sense aura (MO) i la migranya amb aura (MA).S'ha avaluat la participació en la susceptibilitat a la migranya comuna o a algun dels subtipus clínics principals de 45 gens candidats mitjançant estudis d'associació de tipus cas-control de 255 variants polimòrfiques, seleccionades principalment en base a criteris de cobertura gènica. La selecció de gens s'ha centrat en sistemes de gens candidats que codifiquen proteïnes funcionalmente relacionades.En primer lloc, l'estudi de polimorfismes sinònims del gen que codifica el receptor d'estrògens ESR1 i d'una inserció Alu del gen del receptor de progesterona PGR no recolzen la participació d'aquestes variants en la migranya, en oposició a estudis previs realitzats en altres poblacions. A continuació s'han estudiat 19 gens del sistema de neurotransmissió serotoninèrgica en una població àmplia i s'han identificat haplotips de risc en els gens del receptor 2B de serotonina (HTR2B) i de la monoamina oxidasa A MAOA) en el grup de MO, i en el gen de la decarboxilasa d'aminoàcids aromàtics (ADDC o DDC) en el grup de MA, resultats que es mantenen significatius en aplicar correccions per comparacions múltiples. La AADC i la MAOA participen en la síntesi i la degradació, respectivament, de serotonina i dopamina.En la tercera part del treball s'han analitzat SNPs de 9 gens relacionats amb el sistema dopaminèrgic seguint un disseny en dues etapes. S'han identificat associacions nominals en cinc gens, dues de les quals es mantenen significatives després d'aplicar correccions per múltiples comparacions. Malauradament, cap d'aquestes associacions s'ha replicat en una segona mostra.La darrera part del treball s'ha centrat en l'estudi de nous gens candidats pels que no s'havia avaluat encara la seva possible relació amb el fenotip migranós. L'anàlisi del gen de la sintaxina 1A (STX1A) a la migranya ha mostrat en un primer estudi una associació nominal que es manté en doblar els controls. Els resultats obtinguts en ampliar el número de casos i de controls en un segon estudi indiquen que es podria tractar d'un fals positiu. A continuació s'ha estudiat la participació en la migranya de 15 nous gens candidats que codifiquen proteïnes implicades en la regulació de la neurosecreció. S'ha identificat un haplotip de susceptibilitat a MO en el gen de la complexina 2 (CPLX2), que codifica una proteïna reguladora dels passos finals de la fusió de membranes per l'alliberament de neurotransmissors. D'altra banda, s'ha identificat una associació entre un SNP del gen NSF, que codifica la proteïna responsable de la reactivació dels elements de fusió a la membrana presinàptica, i el grup de MA. Aquestes associacions estan pendents de rèplica, però podrien aportar una nova evidència a favor de la hipòtesi d'una disfunción sinàptica en alguns trastorns neurològics paroxístics.La identificació d'associacions específiques de MO o MA suggereix que aquests trastorns tenen, com a mínim en part, factors de susceptibilitat específics. D'altra banda s'han identificat alguns polimorfismes associats a ambdós grups, tot recolzant també l'existència de factors etiològics comuns. / AUTHOR: Roser Corominas CastiñeiraTITLE: Evaluation of the genetic contribution to common forms of migraineTEXT:Migraine is a highly prevalent neurological disorder with a complex inheritance pattern. Many genes in interaction with environmental factors participate in the risk to develop the disease. However, the precise mechanisms underlying the pathogenesis of migraine are not completely understood.The aim of our project was to get more insight into the genetic factors involved in the etiology of the common forms of migraine, migraine without aura (MO) or migraine with aura (MA), investigating the role of 45 candidate genes through case-control association studies of 255 genetic polymorphic variants selected according to genetic coverage parameters.Our study in estrogen receptor and progesterone receptor genes does not support a major contribution to the pathogenesis of migraine.We also evaluated the possible contribution of 19 serotonin-related genes to the disorder. Multiple-marker analysis revealed risk haplotypes in the HTR2B and MAOA genes conferring susceptibility to MO, and an haplotype in DDC specific to MA.The contribution to migraine susceptibility of eight additional genes involved in dopaminergic neurotransmission was evaluated through a two-stage case-control association study. The positive results obtained in the first population were not replicated in the second independent cohort.Finally, we investigated the involvement of genes encoding proteins involved in the regulation of synaptic exocytosis of neurotransmitters. In an initial study, we assessed the contribution of STX1A to migraine and identified a significant association with migraine. However, these results were not maintained when the population was enlarged. The study of 15 genes, including STX1A, in a larger sample reveals several nominal associations, but only two SNPs in CPLX2 for MO and one SNP in NSF for MA remained significant after corrections for multiple testing. Further studies are required to confirm the participation of these genes in migraine susceptibility.

La migranya és un mal de cap primari, episòdic crònic i incapacitant molt comú a la població. Ha estat identificada per la Organització Mundial de la Salut (OMS) entre les principals causes d'incapacitat. La migranya té una etiologia complexa, amb contribució de múltiples gens d'efecte menor i factors ambientals que conjuntament determinen una certa predisposició a la patologia. No obstant, hi ha formes rares de migranya en què la causa és monogènica, amb un únic gen d'efecte major que determina l'aparició del fenotip.L'objectiu principal d'aquest treball ha estat aprofundir en l'estudi de la base genètica de les formes monogèniques de migranya i més específicament, identificar nous loci responsables del fenotip migranyós i nous al.lels mutats en gens ja reconeguts com a responsables d'aquest trastorn genèticament heterogeni.D'una banda, s'ha mapat el gen responsable de la migranya, de forma independent, en dues famílies catalanes extenses no emparentades, amb una herència dominant, a la regió cromosòmica 14q32. Tanmateix, la identificació del gen causant de la malaltia en aquestes famílies resta encara per resoldre. D'altra banda, s'han identificat 9 mutacions en el gen CACNA1A, totes elles de canvi de sentit, en individus espanyols amb diferents variants de migranya (HM, MA i CPS) i atàxia episòdica de tipus 2 (EA2). Tres de les mutacions són responsables del fenotip FHM, una de les quals es va identificar en un individu que manifestava símptomes de BPT i que va evolucionar a BPV i finalment a FHM. La quarta mutació es va trobar en un pacient que des dels 7 mesos de vida manifestava episodis d'hipotèrmia amb símptomes acompanyants i que podria correspondre a una variant, encara no ben caracteritzada clínicament, de CPS. S'han detectat dos canvis més en pacients amb manifestacions d'EA2. El setè canvi es va detectar en un pacient afectat d'EA2 i FHM, i el vuitè en un pacient amb EA2 i MA. La novena mutació s'ha identificat en dues pacients amb MA, mare i filla, que pertanyen a una família en què segrega FHM. En aquest darrer cas s'han pogut fer, en col·laboracio, estudis funcionals de la proteïna mutada, que revelen que determinades variacions en el gen CACNA1A poden tenir un paper modificador i no causant, com fins ara s'havia pensat, del fenotip migranyós.L'estudi de les formes monogèniques de migranya presenta diverses complicacions com l'heterogeneïtat genètica, la variabilitat en l'expressió clínica, la penetració incompleta, les fenocòpies i les genocòpies i l'efecte dels factors ambientals, el seu caràcter episòdic i la manca de marcadors biològics, la variabilitat de la simptomatologia en funció de l'edat de l'individu, la dificultat d'agrupar pacients en categories fenotípicament homogènies, la difícil obtenció del teixit d'interès -sistema nerviós central- i la dificultat d'interpretar i reproduir una simptomatologia basada en el testimoni del pacient, en animals d'experimentació. Els estudis de lligament que es presenten en aquest treball proporcionen evidències significatives de l'existència d'un nou locus comú a FHM i MA en dues famílies catalanes. La identificació d'un nou locus de migranya i els resultats de l'anàlisi mutacional realitzada en el gen CACNA1A augmenten la reconeguda heterogeneïtat genètica no al·lèlica i al·lèlica de les formes monogèniques i rares de migranya. Identificar el nou gen de migranya que hem localitzat al cromosoma 14 i estudiar la seva rellevància entre els pacients migranyosos a nivell espanyol i mundial contribuirà de ben segur a una millor comprensió dels mecanismes moleculars de la migranya i també a la identificació de possibles dianes terapèutiques en benefici dels pacients que la pateixen. / Migraine is a chronic, episodic and disabling prymary headache. The World Health Organization (WHO) rated migraine among the most disabling chronic disorders. Migraine has a complex etiology involving multiple susceptibility genes and environmental factors. However, there are rare forms of migraine in which the cause is monogenic.The main goal of this work has been to study the genetic basis on the monogenic forms of migraine and more specifically, to identify new loci responsible for the migraine phenotype and new mutated alleles in genes responsibles for this genetically heterogeneous disorder.A gene responsible for migraine has been mapped in two extensive unrelated families at chr14q32. However, the identification of the causative gene rest to be identified. On the other hand, nine missense mutations have been identified in the CACNA1A gene in Spanish patients with hemiplegic migraine (HM), migraine with aura (MA), chilhood periodic syndromes (CPS) and episodic ataxia type 2 (EA2). Three of the mutations are responsible for the FHM phenotype, one of them was identified in an individual who manifested symptoms of childhood benign paroxysmal torticolis that evolved to benign paroxysmal vertigo and finally to FHM. The fourth mutation found in a patient that manifested episodes of hypothermia with accompanying symptoms, could correspond to a CPS variant. Two more changes have been detected in patients with EA2. The seventh change was detected in an affected patient of EA2 and FHM, and the eighth in a patient with EA2 and MA. The ninth mutation has been identified in two patients with MA belonging to a HM family. Functional studies of p.Ala454Thr CACNA1A protein revealed that some variants can have a not causative but modifier role.The linkage studies performed in this work provide significant evidence of the existence of a new common locus to FHM and MA. Its identification and the results of the mutational analysis carried out in CACNA1A gene increase the recognized genetic heterogeneity in monogenic forms of migraine. Identifying the new migraine gene will contribute to better understand the molecular mechanisms of migraine and the identication of new therapeutic targets.