L’importance des facteurs de risque professionnels dans l’asthme est bien établie, mais le rôle de certains agents doit être clarifié. Les objectifs de la thèse sont d’évaluer les liens entre les expositions aux produits de nettoyage et l’asthme, et d’étudier l’impact et la prise en compte du biais du travailleur sain, dans l’étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l’Asthme (EGEA, 2047 sujets dont 1477 adultes avec des données professionnelles). L’exposition aux produits de nettoyage a été estimée par une expertise et une matrice emploi-exposition. Chez les femmes, l’asthme actuel était associé à l’exposition aux détartrants (OR=2.4 (1.1-5.3)), et aux sprays (2.9 (1.0-8.1)) et à l’ammoniac (3.1 (1.2-7.8)) chez les aides-soignantes. Les détartrants et l’ammoniac sont des irritants. L’exposition aux produits de nettoyage était associée à l’asthme sévère et sans sensibilisation allergique. Deux analyses ont souligné l’importance du biais du travailleur sain dans l’asthme. Un biais de sélection à l’embauche a été observé chez des sujets avec un asthme sévère dans l’enfance. Un modèle marginal structural a permis de prendre en compte le biais du travailleur sain dans l’étude de l’effet des expositions professionnelles sur l’expression clinique de l’asthme au cours de la vie. En plus du rôle d’asthmogènes connus, le rôle d’agents moins bien établis, comprenant des irritants (1.6 (1.0-2.4)) était suggéré. Les résultats sont cohérents avec un rôle des irritants dans l’asthme lié au travail. Ils soutiennent une utilisation plus large d’approches d’analyse causale pour contrôler le biais du travailleur sain dans les études des risques professionnels. / It is well-recognized that workplace exposures importantly contribute to the burden of asthma, but the role of some agents needs to be clarified. The aims of the thesis are to evaluate the relationships between occupational exposure to cleaning products and asthma, and to study the impact and the control of the healthy worker effect bias, in the Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma (EGEA, 2047 subjects including 1477 adults with data regarding occupations).Exposure to cleaning products was estimated by an expert assessment and a job-exposure matrix. In women, current asthma was associated with exposure to decalcifiers (OR=2.4 (1.1-5.3)), and to sprays (2.9 (1.0-8.1)) and ammonia (3.1 (1.2-7.8)) in personal care workers. Decalcifiers and ammonia are irritants. Exposure to cleaning products was associated with severe asthma, and asthma without allergic sensitization. Two analyses underlined the important impact of the healthy worker effect in asthma. A healthy worker hire effect was observed in subjects with severe asthma in childhood. Using a marginal structural model, we studied the effect of occupational exposure on asthma clinical expression over a lifetime, while controlling for the healthy worker effect bias. Elevated risks of asthma were observed, not only for known asthmagens, but also for other agents which role in asthma is less established, including irritants (1.6 (1.0-2.4)). The results are consistent with a role of irritants in work-related asthma. They support a broader use of causal inference approaches, to control the healthy worker effect bias in studies of occupational risk factors.

L'importance des facteurs de risque professionnels dans l'asthme est bien établie, mais le rôle de certains agents doit être clarifié. Les objectifs de la thèse sont d'évaluer les liens entre les expositions aux produits de nettoyage et l'asthme, et d'étudier l'impact et la prise en compte du biais du travailleur sain, dans l'étude Epidémiologique des facteurs Génétiques et Environnementaux de l'Asthme (EGEA, 2047 sujets dont 1477 adultes avec des données professionnelles). L'exposition aux produits de nettoyage a été estimée par une expertise et une matrice emploi-exposition. Chez les femmes, l'asthme actuel était associé à l'exposition aux détartrants (OR=2.4 (1.1-5.3)), et aux sprays (2.9 (1.0-8.1)) et à l'ammoniac (3.1 (1.2-7.8)) chez les aides-soignantes. Les détartrants et l'ammoniac sont des irritants. L'exposition aux produits de nettoyage était associée à l'asthme sévère et sans sensibilisation allergique. Deux analyses ont souligné l'importance du biais du travailleur sain dans l'asthme. Un biais de sélection à l'embauche a été observé chez des sujets avec un asthme sévère dans l'enfance. Un modèle marginal structural a permis de prendre en compte le biais du travailleur sain dans l'étude de l'effet des expositions professionnelles sur l'expression clinique de l'asthme au cours de la vie. En plus du rôle d'asthmogènes connus, le rôle d'agents moins bien établis, comprenant des irritants (1.6 (1.0-2.4)) était suggéré. Les résultats sont cohérents avec un rôle des irritants dans l'asthme lié au travail. Ils soutiennent une utilisation plus large d'approches d'analyse causale pour contrôler le biais du travailleur sain dans les études des risques professionnels.

Dans ce mémoire par articles, nous nous intéressons à l’apprentissage de modèles causaux à partir de données. L’intérêt de cette entreprise est d’obtenir une meilleure compréhension des données et de pouvoir prédire l’effet qu’aura un changement sur certaines variables d’un système étudié. Comme la découverte de liens causaux est fondamentale en sciences, les méthodes permettant l’apprentissage de modèles causaux peuvent avoir des applications dans une pléthore de domaines scientifiques, dont la génomique, la biologie et l’économie. Nous présentons deux nouvelles méthodes qui ont la particularité d’être des méthodes non-linéaires d’apprentissage de modèles causaux qui sont posées sous forme d’un problème d’optimisation continue sous contrainte. Auparavant, les méthodes d’apprentissage de mo- dèles causaux abordaient le problème de recherche de graphes en utilisant des stratégies de recherche voraces. Récemment, l’introduction d’une contrainte d’acyclicité a permis d’abor- der le problème différemment. Dans un premier article, nous présentons une de ces méthodes: GraN-DAG. Sous cer- taines hypothèses, GraN-DAG permet d’apprendre des graphes causaux à partir de données observationnelles. Depuis la publication du premier article, plusieurs méthodes alternatives ont été proposées par la communauté pour apprendre des graphes causaux en posant aussi le problème sous forme d’optimisation continue avec contrainte. Cependant, aucune de ces méthodes ne supportent les données interventionnelles. Pourtant, les interventions réduisent le problème d’identifiabilité et permettent donc l’utilisation d’architectures neuronales plus expressives. Dans le second article, nous présentons une autre méthode, DCDI, qui a la particularité de pouvoir utiliser des données avec différents types d’interventions. Comme le problème d’identifiabilité est moins important, une des deux instanciations de DCDI est un approximateur de densité universel. Pour les deux méthodes proposées, nous montrons que ces méthodes ont de très bonnes performances sur des données synthétiques et réelles comparativement aux méthodes traditionelles. / In this thesis by articles, we study the learning of causal models from data. The goal of this entreprise is to gain a better understanding of data and to be able to predict the effect of a change on some variables of a given system. Since discovering causal relationships is fundamental in science, causal structure learning methods have applications in many fields that range from genomics, biology, and economy. We present two new methods that have the particularity of being non-linear methods learning causal models casted as a continuous optimization problem subject to a constraint. Previously, causal strutural methods addressed this search problem by using greedy search heuristics. Recently, a new continuous acyclity constraint has allowed to address the problem differently. In the first article, we present one of these non-linear method: GraN-DAG. Under some assumptions, GraN-DAG can learn a causal graph from observational data. Since the publi- cation of this first article, several alternatives methods have been proposed by the community by using the same continuous-constrained optimization formulation. However, none of these methods support interventional data. Nevertheless, interventions reduce the identifiability problem and allow the use of more expressive neural architectures. In the second article, we present another method, DCDI, that has the particularity to leverage data with several kinds of interventions. Since the identifiabiliy issue is less severe, one of the two instantia- tions of DCDI is a universal density approximator. For both methods, we show that these methods have really good performances on synthetic and real-world tasks comparatively to other classical methods.