Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2017-07-12T15:39:14Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertação Juan Luiz Coelho da Silva.pdf: 2693101 bytes, checksum: b946d507d9f21698d6349e8ecf91e259 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-07-12T15:39:14Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Dissertação Juan Luiz Coelho da Silva.pdf: 2693101 bytes, checksum: b946d507d9f21698d6349e8ecf91e259 (MD5) Previous issue date: 2016-03-11 / FACEPE / Algumas evidências destacam mutações no gene ASXL1 como um evento importante na evolução clínica de pacientes com neoplasias hematológicas, particularmente em leucemias mieloides agudas e síndrome mielodisplásicas. Contudo, seu impacto prognóstico em neoplasias mieloproliferativas (NMP) ainda é pouco explorado. Aqui, nós caracterizamos 208 pacientes com NMP cromossomo Filadélfia (Ph) negativo (policitemia vera, PV; trombocitemia essencial, TE; mielofibrose primária, MFP), de acordo com mutações no gene ASXL1, e correlacionamos esses achados com características clinico-laboratoriais desses pacientes. A pesquisa das mutações foi realizada por sequenciamento sanger, em que polimorfismos germinativos e mutações sinonímias foram excluídas das análises. Mutações no ASXL1 foram detectadas em 22/208 pacientes (10%), das quais quatro foram observadas em pacientes com PV (4/54; 7%), onze em pacientes com TE (11/123; 9%) e sete com MFP (7/31; 22%). As características clínicas e laboratoriais foram similares entre pacientes com ASXL1 mutado e não mutado. Quando as entidades foram avaliadas individualmente (PV, TE e MFP), observou-se associação entre mutações no ASXL1 e idade mais avançada em pacientes com TE (P = 0,049) e desenvolvimento de esplenomegalia em pacientes com MFP (P = 0,026). Com uma mediana de seguimento de 5,1 anos (IC95%: 4,5 a 7,3 anos), 136 pacientes (65%) desenvolveram algum tipo de manifestação clínica, sendo o desenvolvimento de complicações vasculares o mais frequente (n=54; 26%), seguido por esplenomegalia (n=47; 22%), eventos hemorrágicos (n=30; 14%) e trombose (n=21; 10%). Mutações no gene ASXL1 não foram associadas com o desenvolvimento das referidas manifestações. Dentro deste seguimento, apenas dois pacientes evoluíram para síndrome mielodisplásica e um para leucemia mieloide aguda, todos sem mutações no gene ASXL1. / Accumulating evidences report mutation in ASXL1 as an important predictor to clinical outcomes of patients with hematological malignancies, particularly acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome. However, the prognostic impact in myeloproliferative neoplasm (MPN) remains underexplored. Here, we evaluated clinical and laboratory features of 208 Philadelphia negative MPN patients (polycythemia vera, PV; essential thrombocythemia, ET; primary myelofibrosis, PMF), according to mutations in ASXL1. Screening for ASXL1 mutations were performedby Sanger sequencing. Germline variations were excluded. ASXL1 mutations were detected in 22/208 patients (10%), of which four in PV patients (4/54-7%), 11 in ET patients (11/123-9%) and seven in PMF (7/31-22%). Baseline features were similar between ASXL1-mutated and non-mutated patients. Evaluated individually (PV, ET, PMF), we observed that ET patients harboring ASXL1 mutations were older (P = 0,049) than ASXL1 non-mutated patients. Similarly, PMF patients presented higher frequency of splenomegaly in ASXL1mutated group (P = 0,026). No other features were associated with ASXL1mutations. The median follow-up was 5,1 years (CI95%: 4,5-7,3 years). One hundred and thirty six patients (65%) developed some of the clinical common manifestations, which the most frequent was vascular complications (n=54; 26%), followed by splenomegaly (n=47; 22%), bleeding (n=30;14%) and thrombosis (n=21;10%). ASXL1 mutations were not associated with development of such events. In our cohort, only two patients have evolved for myelodysplastic syndrome and one for acute myeloid leukemia, all of them without mutations in ASXL1.

京都大学 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第24522号 / 医博第4964号 / 新制||医||1065(附属図書館) / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 小川 誠司, 教授 萩原 正敏, 教授 髙折 晃史 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM