L'évaluation de l'asynchronisme mécanique ventriculaire sous stress a soulevé une attention importante en tant que facteur prédictif de la réponse au traitement de resynchronisation cardiaque (CRT). De plus, il semble exister une relation significative entre le devenir du patient et la présence d’asynchronisme au repos. Plusieurs méthodes échocardiographiques peuvent être utilisées pour évaluer l’asynchronisme. Cependant, parmi toutes les différentes méthodologies ou index existant dans ce domaine, aucun critère ne fait l’unanimité. Cette thèse étudie l'importance des techniques d'imagerie nucléaire dans le cadre de l’évaluation de l’asynchronisme cardiaque induit par le stress en utilisant trois différents modèles canins expérimentaux. Le premier chapitre vise à examiner les effets du stress sur le synchronisme de la contraction du ventricule gauche (VG) en utilisant l'imagerie synchronisée de perfusion myocardique dans une cohorte canine normale. Le stress a été induit par différents niveaux d’infusion de dobutamine sur six sujets sains. Les paramètres hémodynamiques et l’asynchronisme ont été évalués par des mesures de pressions ventriculaires. L'analyse de phase sur l’imagerie s’est effectuée en utilisant un logiciel commercialement disponible (QGS) et un logiciel interne (MHI4MPI), basée sur le déplacement et l’épaississement des parois ventriculaires. L’augmentation de la concentration de dobutamine a démontré une amélioration de la capacité fonctionnelle et une réduction de l’asynchronisme ventriculaire. L’analyse de l’asynchronisme calculée à partir de l’épaississement de la paroi semble plus robuste et plus sensible que l’utilisation du déplacement des parois. (Salimian et. al., J Nucl Cardiol., 2014) Le second chapitre étudie les différents paramètres d’asynchronisme au repos et à différents niveaux de stress dans un modèle de cardiomyopathie dilatée et à QRS étroit. Ce modèle a été créé sur dix chiens par tachycardie via stimulation de l'apex du ventricule droit pendant 3-4 semaines, permettant d’atteindre une fraction d'éjection cible de 35% ou moins. Le stress a ensuite été induit par une perfusion de dobutamine jusqu'à un maximum de 20 μg/kg/min. Les données hémodynamiques et l’asynchronisme ont été analysés par des mesures de pression ventriculaire et l’analyse de l’imagerie dynamique du compartiment sanguin. L’importante variabilité individuelle des sujets inclus dans notre cohorte empêche toute conclusion définitive sur la mesure de l’asynchronisme interventriculaire. Cependant, les différents niveaux de stress, même dans des intervalles rapprochés, ont démontré un effet significatif sur les paramètres hémodynamiques et l’asynchronisme. (Salimian et. al., J Nucl Cardiol., 2015) La troisième section vise à déterminer si l’estimation du mode de stimulation optimal effectuée au repos demeure le choix optimal lorsque le niveau d’activité cardiaque s’intensifie pour des sujets avec bloc auriculo-ventriculaire (AV) et fonction ventriculaire normale. Cinq chiens ont été soumis à une ablation du nœud AV et des sondes de stimulation ont été insérées dans l'oreillette droite pour la détection, l’apex du ventricule droit (VD) et une veine postérolatérale du VG pour la stimulation. Cinq modes de stimulation ont été utilisés : LV pur, biventriculaire (BiV) avec pré-activation de 20 ms du LV (LVRV20), BiV pur, BiV avec pré-activation de 20 ms du VD (RVLV20), VD pur. Des niveaux jusqu’à 20 μg/kg/min de dobutamine ont été atteints. Le stress a modifié l’étendue de l’asynchronisme de base et ce, pour tous les modes de stimulation. De plus, les effets physiologiques intrinsèques du stress permettent une évaluation plus précise de l’asynchronisme ventriculaire, diminuant la variabilité inter-sujet. Le mode de stimulation LVRV20 semble le mode optimal dans ce modèle, supportant l’utilisation de la stimulation bi-ventriculaire. / Assessment of ventricular mechanical dyssynchrony (MD) under stress has attracted a large amount of attention as a stronger predictor of response to cardiac resynchronization therapy (CRT) and as a parameter whose variation bears a greater relationship to clinical outcomes than resting-MD either in CRT candidates or another subset of patients. Several echocardiographic methods can be used to assess stress-MD. However, no standardized approach is currently used to explore stress-induced variations in inter- and intraventricular MD. This dissertation studies the importance of nuclear imaging techniques in assessing stress-induced MD variations by providing three different experimental canine models. The first chapter sought to examine the impacts of stress on the left ventricular (LV) synchrony with phase analysis of gated SPECT myocardial perfusion imaging (GMPS) within a normal canine cohort. Stress was induced by different levels of dobutamine infusion in six healthy subjects. Hemodynamic and LV MD parameters were assessed by LV pressure measurements and phase analysis of GMPS using commercially available QGS software and in-house MHI4MPI software with thickening- and displacement-based methodology. The increase of dobutamine level was shown to be in accordance with the improvement of LV functional capacity and reduction of MD parameters. MD analysis based on wall thickening was more robust and sensitive than the global wall displacement. (Salimian et. al., J Nucl Cardiol., 2014) The second chapter investigated the range of difference in inter- and intraventricular MD parameters from rest to various levels of stress in a dilated cardiomyopathy (DCM) and narrow QRS complex model. Ten large dogs were submitted to tachycardia-induced DCM by pacing the right ventricular apex for 3-4 weeks to reach a target ejection fraction of 35% or less. Stress was then induced by infusion of dobutamine up to a maximum of 20 μg/kg/min. Hemodynamic and MD data were analyzed by LV pressure measurements and gated-blood pool SPECT (GBPS) imaging. Individual differences in the magnitude and pattern of change in the various levels of stress precluded any definitive conclusion about interventricular MD. However, different levels of stress, even in close intervals, showed a significant positive impact on hemodynamic and intraventricular MD parameters. (Salimian et. al., J Nucl Cardiol., 2015) The third chapter sought to examine if the optimal pacing mode at rest could be the best one during the maximum stress level in terms of MD parameters in subjects with an atrioventricular (AV) block and normal function. Five dogs were submitted to AV node ablation and pacing leads were placed in the right atrium for sensing, in right ventricular (RV) apex, and in posterolateral LV vein for pacing in five modes of LV, biventricular (BiV) with 20 ms of LV pre-activation (LVRV20), BiV, BiV with 20 ms of RV pre-activation (RVLV20) and RV pacing. Stress was induced by dobutamine infusion up to a maximum of 20 μg/kg/min. Data analyses were the same as chapter one. Dobutamine stress changed the extent of resting-LV MD at all pacing modes. Intrinsic physiologic effects of stress resulted in more accurate MD assessment with lesser variability in subjects who underwent pacing. LVRV20 was the preferred site of stimulation in this model rather than single-site pacing.

Introdução: A avaliação e detecção precoce dos defeitos de perfusão miocárdica permite estratificar o risco cardiovascular e auxiliar a tomada de decisão terapêutica nos pacientes com DAC estabelecida ou suspeita. O PET/CT com Rb-82 na avaliação da perfusão e função miocárdica não invasiva é uma ferramenta de elevada acurácia diagnóstica. O presente trabalho procura estabelecer uma avaliação de performance de diagnóstica, entre dois métodos na medicina nuclear - SPECT com 99mTc-Sestamibi e PET/CT com Rb-82. Métodos: Avaliação da perfusão e da função do ventrículo esquerdo em 42 pacientes submetidos ao PET-CT com Rb-82 e SPECT com MIBI com mesmo estresse farmacológico (Dipiridamol), utilizando-se das variáveis de perfusão (SSS, SDS, SRS, fluxo sanguíneo e reserva coronariana) e de função (FEVE, DeltaFEVE, VDF, VSF - no repouso e no estresse), considerando o CATE como o método de referência. Resultados: No escore SDS, o Rb-82 apresentou valores médios próximos ao dobro do MIBI no grupo dos alterados (7,6 vs 3,9). Obteve-se um valor de sensibilidade do Rb-82 de 90,9%, com VPP de 88,2% (p=0,012) para o SSS e de 87,8%, com VPP de 87,8% (p= 0,012) para o SDS. As áreas sobre curva demonstraram superioridade do Rb-82 com maior exatidão e acurácia do método em relação ao MIBI na amostra avaliada. No escore de reversibilidade (SDS), houve maior sensibilidade em cut-off de menor valor e maior especificidade em cut-off de maior valor. FEVE em repouso e estresse, assim como, VDF e VSF em repouso e estresse apresentaram valores de concordância altos. Os valores de SSS, SRS e SDS apresentaram concordâncias moderadas. Houve aparente queda do DeltaFEVE no Rb-82, contudo similar tendência não foi observada no MIBI, considerando que as diferenças não foram significativas com relação ao número de vasos com estenose em ambos os radioisótopos (p > 0,05). Em outra análise, entre uma variável de função ventricular e a CFR global foi evidenciada diferença significativa (p=0,024) entre os grupos normal e alterado. No grupo alterado com CFR global < 2,0 houve redução do DeltaFEVE em 2,7%.Conclusão: O PET-CT com 82Rb apresenta maior exatidão e acurácia diagnóstica na avaliação perfusional miocárdica em relação ao SPECT com MIBI, inclusive com reclassificação dos grupos avaliados que passaram de defeito perfusional de pequena para moderada extensão. A FEVE estresse na população geral sugere valor mais alto no 82Rb (aquisição do exame no pico do estresse).Haveria uma sugestão de que no grupo com CATE alterado, a CFR global seria reduzida; que em maiores graus de estenose coronariana ao CATE, a CFR global decresceria; que existiria queda da DeltaFEVE no 82Rb quanto maior fosse o número de vasos obstruídos ao CATE. A relação entre a FEVE reserva e a CFR global no 82Rb foi significativa com queda da DeltaFEVE no grupo com CFR global alterada / Background: The evaluation and early detection of myocardial perfusion defects allows to stratify cardiovascular risk and it helps therapeutic decision-making in patients with established or suspected CAD. Rb-82 PET/CT in perfusion evaluation and noninvasive myocardial function is a tool of high diagnostic accuracy. The present study seeks to establish a diagnostic performance evaluation between two methods in nuclear medicine - 99mTc-Sestamibi SPECT and Rb-82 PET/CT. Methods: Evaluation of perfusion and left ventricular function in 42 patients submitted to Rb-82 PET-CT and MIBI SPECT with the same pharmacological stress (Dipyridamole), using perfusion variables (SSS, SDS, SRS, blood flow and coronary reserve) and function (LVEF, DeltaLVEF, EDV, ESV - in rest and stress), considering CAG as the reference method. Results: In the SDS score, Rb-82 presented mean values close to double the MIBI in the altered group (7.6 vs 3.9). A Rb-82 sensitivity of 90.9% was obtained, with PPV of 88.2% (p = 0.012) for SSS and 87.8% for PPV of 87.8% (p = 0.012) for or SDS. The areas on the curve indicated superiority of Rb-82 with greater accuracy and accuracy of the method in relation to the MIBI in the sample evaluated. In the reversibility score (SDS), there was greater sensitivity in the lower cut-off value and greater specificity in the higher cut-off value. LVEF at rest and stress, as well as VDF and VSF at rest and stress had high agreement values. The values of SSS, SRS and SDS presented moderate agreement. There was an apparent decrease of DeltaLVEF in Rb-82, however a similar trend was not observed in the MIBI, considering that the differences were not significant in relation to the number of vessels with stenosis in both radioisotopes (p > 0.05). In another analysis, a significant difference (p = 0.024) between the normal and altered groups was found of ventricular function variable and global CFR. In the altered group with global CFR < 2.0 there was a reduction of DeltaLVEF in 2.7%.Conclusion: 82Rb PET-CT has a greater accuracy and diagnostic accuracy of myocardial perfusion assessment in relation to MIBI SPECT, including reclassification of the evaluated groups that went from small to moderate perfusion defect extension. The LVEF stress in the general population suggests a higher value in 82Rb (acquisition of the exam at peak stress). There would be a suggestion that if the CAG group changed, the overall CFR would be reduced; in which greater degrees of coronary stenosis to CAG, the global CFR would decrease; and there would be a decrease of DeltaLVEF in 82Rb, the greater the number of vessels obstructed to CAG. The relation to reserve LVEF and overall CFR in 82Rb was significant with decrease in DeltaLVEF of the group with altered global CFR

Le projet de cette thèse porte sur le développement de dépôts lipidiques ectopique et leur modulation suite à des intervenions thérapeutiques par imagerie résonance magnétique.Dans notre première étude, nous avons établi l’ordre chronologique d’apparition de graisses ectopiques et d’anomalies cardiaques dans un modèle de souris soumises à un régime riche en graisse et en sucre. Un traitement de courte durée à l’exendine-4 permet une amélioration de tous les paramètres altérés. Dans la deuxième étude, nous avons évalué l’impact d’un traitement de l’obésité sur les dépôts ectopique de graisse cardiaque (TAE et stéatose), hépatique et pancréatique à deux temps (6 mois et 32 mois) après chirurgie bariatrique. Nous avons montré que ce traitement chirurgical permet une réduction de tous ces dépôts, avec une cinétique différente. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à l’effet du poids de naissance sur le développement de tissu adipeux épicardique. Cette étude nous a permis de mettre en évidence qu’il existe une accumulation plus importante de TAE à l’âge adulte lorsque le poids de naissance est augmenté ; et que les paramètres poids de naissance et croissance entre 2 et 12 ans, jouent un rôle important dans la mise en place de ce dépôts de graisse ectopique. En somme, ces résultats permettent une avancée dans la compréhension du développement des dépôts de graisses et de leur modulation. / The project of this thesis mainly focuses on ectopic lipid deposition development and their flexibility following therapeutic intervention. In our first study, we set out chronological order of ectopic fat onset and cardiac abnormalities in a high fat high sucrose mice model. Short duration exendin-4 treatment reverses every altered parameter. In the second study, we assessed treatment of obesity effect on cardiac ectopic fat deposition (EAT and steatosis), as well as hepatic and pancreatic fat at two different time points (6 months and 32 months) after bariatric surgery. We show significant reduction of every ectopic fat deposition, however in different kinetic. Finally, in a third study, we investigate birth weight effect on epicardial adipose tissue development. This study demonstrate important EAT accumulation in adulthood when birth weight is increased. Furthermore, birth weight and catch up growth in childhood between 2 and 12 years parameters impact significantly the development of epicardial fat.In summary, these results provide better understanding of ectopic fat deposition development and modulation.

Les maladies cardiovasculaires et en particulier les maladies coronariennes représentent la principale cause de mortalité mondiale avec 17,9 millions de décès en 2012. L’IRM cardiaque est un outil particulièrement intéressant pour la compréhension et l’évaluation des cardiopathies, notamment ischémiques. Son apport diagnostique est souvent majeur et elle apporte des informations non accessibles par d’autres modalités d’imagerie. Les travaux menés pendant cette thèse portent plus particulièrement sur l’examen dit de perfusion myocardique qui consiste à étudier la distribution d’un agent de contraste au sein du muscle cardiaque lors de son premier passage. En pratique clinique cet examen est souvent limité à la seule analyse visuelle du clinicien qui recherche un hyposignal lui permettant d’identifier l’artère coupable et d’en déduire le territoire impacté. Cependant, cette technique est relative et ne permet pas de quantifier le flux sanguin myocardique. Au cours de ces dernières années, un nombre croissant de techniques sont apparues pour permettre cette quantification et ce à toutes les étapes de traitement, depuis l’acquisition jusqu’à la mesure elle-même. Nous avons dans un premier temps établi un pipeline de traitement afin de combiner ces approches et de les évaluer à l’aide d’un fantôme numérique et à partir de données cliniques. Nous avons pu démontrer que l’approche Bayésienne permettait de quantifier la perfusion cardiaque et sa supériorité à évaluer le délai d’arrivé du bolus d’indicateur par rapport au modèle de Fermi. De plus l’approche Bayésienne apporte en supplément des informations intéressantes telles que la fonction de densité de probabilité de la mesure et l’incertitude sur la fonction résidu qui permettent de connaitre la fiabilité de la mesure effectuée notamment en observant la répartition de la fonction de densité de probabilité de la mesure. Enfin, nous avons proposé un algorithme de segmentation des lésions myocardiques, exploitant les dimensions spatiotemporelles des données de perfusion. Cette technique permet une segmentation objective et précise de la région hypoperfusée permettant une mesure du flux sanguin myocardique sur une zone de tissu dont le comportement est homogène et dont la mesure du signal moyen permet une augmentation du rapport contraste à bruit. Sur la cohorte de 30 patients, la variabilité des mesures du flux sanguin myocardique effectuées sur les voxels détectés par cette technique était significativement inférieure à celle des mesures effectuées sur les voxels des zones définies manuellement (différence moyenne=0.14, 95% CI [0.07, 0.2]) et de celles effectuées sur les voxels des zones définies à partir de la méthode bullseye (différence moyenne =0.25, 95% CI [0.17, 0.36]) / Cardiovascular diseases and in particular coronary heart disease are the main cause of death worldwide with 17.9 million deaths in 2012. Cardiac MRI is a particularly interesting tool for understanding and evaluating heart disease, including ischemic heart disease. Its diagnostic contribution is often major and it provides information that is not accessible by other imaging modalities. The work carried out during this thesis focuses more specifically on the so-called myocardium perfusion test, which consists in studying the distribution of a contrast agent within the heart muscle during its first passage. In clinical practice, this examination is often limited to the clinician's visual analysis, allowing him to identify the culprit artery and deduce the impacted territory. However, this technique is relative and does not quantify myocardial blood flow. In recent years, an increasing number of techniques have emerged to enable this quantification at all stages of processing, from acquisition to the measurement itself. We first established a treatment pipeline to combine these approaches and evaluate them using a digital phantom and clinical data. We demonstrated that the Bayesian approach is able to quantify myocardium perfusion and its superiority in evaluating the arrival time of the indicator bolus compared to the Fermi model. In addition, the Bayesian approach provides additional interesting information such as the probability density function of the measurement and the uncertainty of the residual function, which makes it possible to know the reliability of the measurement carried out, in particular by observing the distribution of the probability density function of the measurement. Finally, we proposed an algorithm for segmentation of myocardial lesions, using the spatial and temporal dimensions of infusion data. This technique allows an objective and precise segmentation of the hypoperfused region allowing a measurement of myocardial blood flow over an area of tissue which behavior is homogeneous and which average signal measurement allows an increase in the contrast-to-noise ratio. In the cohort of 30 patients, the variability of myocardial blood flow measurements performed on voxels detected by this technique was significantly lower than that of measurements performed on voxels in manually defined areas (mean difference=0.14, 95% CI[0.07, 0.2]) and those performed on voxels in areas defined using the bullseye method (mean difference=0.25, 95% CI[0.17, 0.36])