<p align="justify">Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales malignes les plus répandues chez l’adulte et l’enfant, et les plus agressives avec une médiane de survie inférieure à quinze mois. Deux caractéristiques biologiques rendent leur traitement particulièrement difficile. Tout d’abord, la capacité d’invasion du parenchyme cérébral par les cellules gliales tumorales rend la résection chirurgicale totale impossible. De plus, ces cellules développent une résistance aux stimuli pro-apoptotiques rendant la plupart des agents chimiothérapeutiques peu efficaces contre ce type de tumeur. Actuellement, le seul agent chimiothérapeutique efficace dans le traitement des glioblastomes est le témozolomide. Malheureusement des mécanismes de résistance acquise peuvent apparaître chez des patients traités avec cette molécule. Nous avons donc étudié ces mécanismes moléculaires de résistance acquise au témozolomide et dans un deuxième temps nous avons tenté de trouver de potentielles molécules susceptibles de lutter contre les gliomes. </p align="justify"><p><p align="justify">Nous avons rendu résistants deux modèles de cellules gliales tumorales au témozolomide par un traitement incrémental durant plusieurs mois. Grâce à une analyse de type Affymétrix, nous avons comparé l’expression de l’ensemble des gènes entre les lignées normales et les lignées rendues résistantes. Deux familles de gènes sont ressorties comme impliquées dans ce processus de résistance :les transporteurs glucose et les aldo-kéto réductase 1C (akr1c). Pour les transporteurs glucose, il se pourrait que leur implication se fasse au niveau du métabolisme des cellules résistantes en permettant d’apporter plus de substrat énergétique et ainsi contourner les effets pro-autophagiques du témozolomide. Dans le cas des akr1c, il semblerait que leur surexpression ait pour but d’augmenter la prolifération des cellules tumorales résistantes. </p align="justify"><p><p align="justify">Nous avons, par la suite, étudié les propriétés anticancéreuses de métabolites fongiques, les phyllostictines, extraites du champignon Phyllosticta cirsii. Quatre métabolites naturels et deux dérivés hémisynthétiques ont été testés démontrant des activités plus ou moins importantes sans toutefois montrer in vitro de biosélectivité entre cellules tumorales et cellules normales. Les phyllostictines semblent se lier au groupement thiol libre comme nous l’avons déterminé sur le glutathion ou la cystéine. Il reste à déterminer la cible des phyllostictines dans les cellules tumorales et à améliorer la sélectivité de ces molécules.</p align="justify"> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Comme décrit dans la partie But du Travail, les tumeurs gliales sont particulièrement agressives d’un point de vue clinique. Le glioblastome, qui correspond au grade de malignité le plus élevé des gliomes, est associé à un pronostic très sombre car aucun patient atteint de ce cancer n’a pu être guéri à ce jour. Ces tumeurs envahissent de manière diffuse (par essaimage de cellules tumorales isolées) le parenchyme cérébral, ce qui empêche une résection chirurgicale complète de la tumeur. De plus, les cellules tumorales gliales d’origine astrocytaire sont souvent résistantes à l’apoptose et donc aux thérapies adjuvantes telles que la chimiothérapie et la radiothérapie. La galectine-1 est une petite protéine intervenant directement dans les processus migratoires des cellules gliales tumorales. Nous avons donc poursuivi la caractérisation des rôles biologiques que pourrait exercer la galectine-1 au sein des gliomes.<p>Nous avons tout d’abord montré que la galectine-1 est impliquée dans la chimiorésistance des gliomes. En effet, nous avons démontré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1, au moyen d’un siRNA au sein d’un modèle de gliome expérimental, permet d’augmenter le bénéfice thérapeutique du témozolomide in vivo sans toutefois induire d’apoptose, d’autophagie ou de perméabilisation de la membrane des lysosomes. Nous avons également montré que la diminution du taux d’expression de la galectine-1 au sein de ce modèle de gliome expérimental affecte les processus d’angiogenèse in vivo et de « vasculogenic mimicry » in vitro. Nous avons identifié la protéine ORP150 comme l’une des principales cibles de l’effet pro-angiogénique de la galectine-1, sachant que la protéine ORP150 contrôle la maturation du facteur VEGF. Nous avons ensuite montré que le rôle de la galectine-1 dans la chimiorésistance des gliomes et dans l’angiogenèse est directement lié à l’implication de la galectine-1 dans le processus de réponse au stress du réticulum endoplasmique. Via ce processus, la galectine-1 modulerait l’expression d’un certain nombre de gènes tels que ATF3, DUSP5 et HERP, qui sont impliqués dans la chimiorésistance et des gènes tels que ORP150 et MDG1 qui sont impliqués dans l’angiogenèse. <p>Enfin, nous avons également montré que la galectine-1 régule l’expression du gène BEX2 et que celui-ci joue un rôle important dans la biologie des gliomes, notamment dans les processus d’angiogenèse et de migration cellulaire. <p>En conclusion, notre travail suggère que l’étiquette « biomarqueur » pourrait être attribuée à la galectine-1 pour qualifier l’agressivité biologique des gliomes malins et que la galectine-1 pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique dans le combat contre les gliomes malins en général, et le glioblastome en particulier.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished