Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Graduation date: 1999

Exercise is often prescribed for patients with chronic pain, but there is little objective evidence supporting this recommendation. Therefore, we tested the effect of moderate aerobic exercise on the sensory hypersensitivity produced in an animal model of neuropathic pain. Male rats that underwent unilateral ligation of the L5 and L6 spinal nerves (SNL) were divided into exercise-trained or sedentary groups. Exercise training was performed using a treadmill, beginning 7 days after surgery, and continued 5 days a week for 5 weeks. Animals were exercised 30 min/day, at a speed of 14-16 m/min. Sensory testing was performed 23 hours after exercise training. Typical thermal and tactile hypersensitivity developed within 1 week after surgery. Treadmill training reversed thermal and tactile hypersensitivity in injured animals within 4 weeks, but had no effect on sham-operated or non-operated animals. One week after the cessation of exercise training, tactile hypersensitivity returned.The effects of exercise training on SNL-induced sensory hypersensitivity were reversed by the opioid receptor antagonist naloxone. Naloxone or naloxone methiodide reversed the effects of exercise when administered intracerebroventricularly (i.c.v.). Immunohistochemistry revealed increased immunostaining for B-endorphin and met-enkephalin in the periaquaductal grey (PAG) and rostral ventromedial medulla (RVM) regions of exercise-trained animals compared to sedentary animals. An ELISA immunoassay revealed a 31% increase in PAG B-endorphin content in exercise-trained SNL animals. More BDNF was also present in the brain's of exercise-trained animals compared to sedentary, specifically in the ventromedial hypothalamus, hippocampus, and outer rim of the PAG. Administering a BDNF sequestering agent reversed B-endorphin increases in the PAG of exercise-trained animals. Exercise-trained SNL animals treated with 25 ug BDNF sequestering agent (i.c.v.) had lower tactile thresholds compared to the exercise-trained vehicle group.These results support the recommendation of moderate aerobic exercise for patients suffering from neuropathic pain, and suggest that exercise-induced pain reversal results from the upregulation of endogenous opioids in the brainstem. Additionally, increased BDNF with exercise training may play a role in exercise-induced reversal of neuropathic pain by increasing the expression of endogenous opioids, but this needs to be verified further.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

No description available.

The opioid fentanyl is becoming an increasingly popular drug of abuse across the United States. With a potency up to 100 times greater than the common opioid morphine, fentanyl use can easily lead to overdoses. This is especially true as fentanyl is increasingly found mixed into other illicit drugs without users’ knowledge. However, there exists an antidote for opioid overdoses called naloxone. Naloxone is a pure antagonist at μ-opioid receptors in the brain and produces little known side-effects. Recently, the FDA has approved naloxone delivery devices designed for individuals without medical training, making naloxone layperson friendly. Under today’s policy, naloxone is a prescription medication. This means physicians must write a prescription for take-home naloxone or issue a standing order allowing other healthcare professionals to distribute naloxone. However, there are little federal laws governing naloxone as most of the statutes discussing naloxone access and administration are determined by individual states. For example, only some states allow physicians to prescribe naloxone to non-patients. Additionally, many states have differing laws regarding criminal liabilities for physicians who prescribe the drug and for laypersons who administer the drug. In the U.S. there exists a dilemma with naloxone, as topics ranging from public policy to insurance coverage are controversial. With increasing information on fentanyl and naloxone being published, the U.S. is currently looking into the idea of making naloxone more accessible as a way to reduce overdose deaths.

Existem vArias evidências exPerimentais e clinicas de que os Opióides Endógenos exercem um papel importante no controle cardiovascular. Com o objetivo de avaliaa influência destes peptideos, liberados durante o exercicio, sobre as respostas cardiovasculares, metabólicas e da percepção do esforco ao exercicio sub-màximo, foi administrado um antagonista opióide: Naloxone (14 mg), de maneira duplo-cega e, á 10 jovens normais, não treinados. Os individuas pedalaram durante 60 minutos, divididos em três estàgios de 20 minutos sob cargas que atingiram . (médias ± DP) 48 ± 7, 62 ± 4 e 83 ± 5% da frequência cardiaca màxima, aferida em teste màximo prévio. A avaliacâo da funcâo ventricular foi realizada por estudo eco-Dopplercardiogràfico obtido nos cinco minutos finais de cada estAgio. Durante os testes submàximos, ocorreu aumento significativo da pressão arterial sistólica, da frequência cardiaca. da percepção do esforco e do lactato sanguineo. A percepcâo do esforco. aferida através da escala de Borg, não foi diferente quando da administracâo de Naloxone A funcâo sistólica do ventriculo esquerdo, avaliada pelo volume sistólico e pela fracâo de encurtamento estimados pela ecocardiografia mono-dimensional, apresentou aumento significativo com o exercicio. Não houve correlacâo significativa entre a integral total do fluxo trans-mitral, calculada por planimetria, e o volume sistólico. Houve uma diminuição progressiva dos diâmetros diast6licos e dos diâmetros sistõlicos ventricular esquerdo do repouso em relação aos 60 minutos de esforco. A funcâo diastolica do ventriculo esquerdo, avaliada pela velocidade màxima de enchimento (pico "E") do fluxo trans-mitral e a taxa de enchimento màximo normalizada para o volume sistólico, aumentou progressivamente durante o exercicio. A curva bifàsica do fluxo trans-mitral tornou-se monofàsica com a diminuicâo do periodo diastolico. A administração de Naloxone não alterou as respostas das variàveis estudadas ao exercicio (ANOVA). Portanto, o presente estudo demonstra que o Naloxone , mesmo em altas doses, nâo modifica as respostas hemodinãmicas, metabõlicas e de Percepção do esforco em jovens normais submetidos a este protocolo de exercicio.

Existem vArias evidências exPerimentais e clinicas de que os Opióides Endógenos exercem um papel importante no controle cardiovascular. Com o objetivo de avaliaa influência destes peptideos, liberados durante o exercicio, sobre as respostas cardiovasculares, metabólicas e da percepção do esforco ao exercicio sub-màximo, foi administrado um antagonista opióide: Naloxone (14 mg), de maneira duplo-cega e, á 10 jovens normais, não treinados. Os individuas pedalaram durante 60 minutos, divididos em três estàgios de 20 minutos sob cargas que atingiram . (médias ± DP) 48 ± 7, 62 ± 4 e 83 ± 5% da frequência cardiaca màxima, aferida em teste màximo prévio. A avaliacâo da funcâo ventricular foi realizada por estudo eco-Dopplercardiogràfico obtido nos cinco minutos finais de cada estAgio. Durante os testes submàximos, ocorreu aumento significativo da pressão arterial sistólica, da frequência cardiaca. da percepção do esforco e do lactato sanguineo. A percepcâo do esforco. aferida através da escala de Borg, não foi diferente quando da administracâo de Naloxone A funcâo sistólica do ventriculo esquerdo, avaliada pelo volume sistólico e pela fracâo de encurtamento estimados pela ecocardiografia mono-dimensional, apresentou aumento significativo com o exercicio. Não houve correlacâo significativa entre a integral total do fluxo trans-mitral, calculada por planimetria, e o volume sistólico. Houve uma diminuição progressiva dos diâmetros diast6licos e dos diâmetros sistõlicos ventricular esquerdo do repouso em relação aos 60 minutos de esforco. A funcâo diastolica do ventriculo esquerdo, avaliada pela velocidade màxima de enchimento (pico "E") do fluxo trans-mitral e a taxa de enchimento màximo normalizada para o volume sistólico, aumentou progressivamente durante o exercicio. A curva bifàsica do fluxo trans-mitral tornou-se monofàsica com a diminuicâo do periodo diastolico. A administração de Naloxone não alterou as respostas das variàveis estudadas ao exercicio (ANOVA). Portanto, o presente estudo demonstra que o Naloxone , mesmo em altas doses, nâo modifica as respostas hemodinãmicas, metabõlicas e de Percepção do esforco em jovens normais submetidos a este protocolo de exercicio.

Existem vArias evidências exPerimentais e clinicas de que os Opióides Endógenos exercem um papel importante no controle cardiovascular. Com o objetivo de avaliaa influência destes peptideos, liberados durante o exercicio, sobre as respostas cardiovasculares, metabólicas e da percepção do esforco ao exercicio sub-màximo, foi administrado um antagonista opióide: Naloxone (14 mg), de maneira duplo-cega e, á 10 jovens normais, não treinados. Os individuas pedalaram durante 60 minutos, divididos em três estàgios de 20 minutos sob cargas que atingiram . (médias ± DP) 48 ± 7, 62 ± 4 e 83 ± 5% da frequência cardiaca màxima, aferida em teste màximo prévio. A avaliacâo da funcâo ventricular foi realizada por estudo eco-Dopplercardiogràfico obtido nos cinco minutos finais de cada estAgio. Durante os testes submàximos, ocorreu aumento significativo da pressão arterial sistólica, da frequência cardiaca. da percepção do esforco e do lactato sanguineo. A percepcâo do esforco. aferida através da escala de Borg, não foi diferente quando da administracâo de Naloxone A funcâo sistólica do ventriculo esquerdo, avaliada pelo volume sistólico e pela fracâo de encurtamento estimados pela ecocardiografia mono-dimensional, apresentou aumento significativo com o exercicio. Não houve correlacâo significativa entre a integral total do fluxo trans-mitral, calculada por planimetria, e o volume sistólico. Houve uma diminuição progressiva dos diâmetros diast6licos e dos diâmetros sistõlicos ventricular esquerdo do repouso em relação aos 60 minutos de esforco. A funcâo diastolica do ventriculo esquerdo, avaliada pela velocidade màxima de enchimento (pico "E") do fluxo trans-mitral e a taxa de enchimento màximo normalizada para o volume sistólico, aumentou progressivamente durante o exercicio. A curva bifàsica do fluxo trans-mitral tornou-se monofàsica com a diminuicâo do periodo diastolico. A administração de Naloxone não alterou as respostas das variàveis estudadas ao exercicio (ANOVA). Portanto, o presente estudo demonstra que o Naloxone , mesmo em altas doses, nâo modifica as respostas hemodinãmicas, metabõlicas e de Percepção do esforco em jovens normais submetidos a este protocolo de exercicio.

Opioid addiction is a serious national crisis impacting public health. Naloxone is a potent opioid antagonist administered to reverse the effects of opioid overdose. It is currently administered as an intravenous, intramuscular, subcutaneous injection and intranasal spray. The short duration of action of naloxone results in requirement of frequent re-dosing, especially in cases of larger overdoses, which may impact successful outcomes, especially when drug administration is provided by non-medical personnel as in case of intranasal sprays. These weaknesses necessitate the development of a non-injectable dosage form that has a rapid onset and extended duration of action. Delivery of drugs via skin is an attractive alternative that provides these benefits. Our study aimed to assess the effect of microneedles on the amount and lag time of permeation of naloxone across skin. In vitro permeation studies were performed to assess the delivery of naloxone through dermatomed porcine ear skin using Franz Diffusion cells. The donor and receptor chamber of the cells contained the drug solution and phosphate buffered saline, respectively. The receptor was sampled until 6 h and analyzed using HPLC. The permeation of naloxone across intact (passive) and microneedle-treated (Dr. Pen™ Ultima A6) skin was evaluated. Two microporation conditions with donor concentration of 10 mg/mL were investigated: needle lengths (500 µm and 250 µm) for 1 minute and 500 µm needle length for different durations (1 and 2 minutes). Further, the effect of application of different naloxone concentrations (10 and 20 mg/mL) on skin treated with 500 µm microneedles for 2 minutes was also tested. One-way ANOVA was applied to ascertain statistical difference between the different test groups. The amount of passive permeation after 6 h and lag time for naloxone was observed to be 8.251.06 µg/cm2 and88.58 ± 3.05 min, respectively. One minute treatment with 500 µm needles significantly enhanced the permeation to 463.24 ± 30.21 µg/cm2 and reduced the lag time to 15.90 ± 1.63 min (p0.05). Microneedles were found to enhance the permeation of naloxone across skin. The observation of quick onset of drug permeation in the in vitro settings is very encouraging and future studies would focus on developing a microneedle patch for quick onset and extended drug release.