Natural products fulfill an important role in the development of new drugs due to their diverse biological activities. Two prominent examples of pharmaceutically attractive classes of natural products are the fungal sorbicillinoids and the cyanobacterial ambigols. The sorbicillinoids are a polyketide family with over 100 members possessing complex molecular architectures and various bioactivities, ranging from antibiotic and antiviral properties to cytotoxicity. The group of ambigols isolated from the terrestrial cyanophyte Fischerella ambigua, comprises only five representatives that exhibit an analogous diversity of biomedically relevent activities. In order to exploit the great potential of these two classes of natural products, the focus of this work is set, on the one hand, on the targeted derivatization of the sorbicillinoids and, on the other hand, on the investigation of the biosynthesis of the ambigols and the development of an efficient synthetic strategy accessing this compound class. In the first part of this thesis, the previously established chemo-enzymatic one-pot approach, enabling the total synthesis of complex sorbicillinoids, was extended to the preparation of a focu- sed, antiviral sorbicatechol-like compound library. Furthermore, the antiviral evaluation of the library led to five derivatives exhibiting anti-HIV activity with IC50 values in the range of 32–77 μM. Besides, the natural substrate spectrum of the monooxygenase SorbC, playing the key role in the chemo-enzymatic approach, was expanded by a substrate mimicking strategy and by stepwise sorbicillin modification. Flexible long-chain ester functionalities were introduced to imitate the sorbyl side chain in sorbicillin. The successful enzymatic conversion of these derivatives represented an important breakthrough in overcoming substrate limitations. The final completion of the substrate scope was achieved through the formation of backbone-modified sorbicillin substrates. The analysis of the biocatalytic oxidative dearomatization of these compounds demonstrated the high tolerance of SorbC, enabling the straightforward synthesis of altered Diels-Alder und Michael addition products. In total, the chemo-enzymatic methodology has thus been expanded to prepare several new sorbicillinoids, inlcuding the formation of unnatural derivatives through the comprehensive broadening of the natural substrate scope. In the second part of this work, the focus was placed on the elucidation of ambigol biosynthesis by heterologous expression in Synechococcus elongatus PCC 7942. In vitro and in vivo experiments with the two cytochrome P450 monooxygenases confirmed their participation in the selective construction of the biaryl and biaryl ether linkages between the dichlorophenolic subunits. Co- incubation of biaryl bond forming oxidoreductase Ab2 with appropriate mono- and dimeric precursors resulted in the first reported chemo-enzymatic formation of ambigol A. The further examination of the other genetic elements showed that ambigol biosynthesis starts from the shikimate pathway (Ab7) leading, via Claisen rearrangement, to 4-hydroxybenzoic acid (Ab5). The intermediate is regioselectively chlorinated by the FAD-dependent halogenase Ab10 after being activated with ATP and coenzyme A (Ab6). Catalyzed hydrolysis of the thioester by the NRPS module Ab9 is generating 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid, which undergoes decarboxylative halogenation by Ab1, leading to the key substrate of the cytochrome P450 monooxygenases Ab2 and Ab3. In summary, the research on ambigol biosynthesis allowed important conclusions regarding the chlorination of the precursors and the selective assembly of the biaryl and biaryl ether linkages. In addition to the biosynthetic analysis, a total synthetic approach to this class of natural products was developed. The basis for this was the targeted synthesis of the central building blocks prepared by highly regioselective halogenation and reactivity-directing protecting groups. The subsequent implementation of the biaryl bonds was performed by an optimized Suzuki cross-coupling reaction using the corresponding boronic acids. The key step of the synthetic strategy was the generation of mono- and bis-iodonium salts to install the required biaryl ether structural elements. The aryl transfer reaction with λ3-iodanes in combination with Suzuki cross-coupling accomplished a straightforward synthetic methodology accessing all known ambigols and unnatural derivatives bearing special biaryl coupling sites or consisting exclusively of 2,4-dichlorophenol units. / Naturstoffe spielen aufgrund ihrer diversen biologischen Aktivitäten eine wichtige Rolle in der Entwicklung neuer Medikamente. Zwei bedeutende Beispiele für pharmazeutisch wertvolle Naturstoffklassen sind die Sorbicillinoide aus Pilzen und die cyanobakteriellen Ambigole. Die Sorbicillinoide sind eine Polyketidfamilie mit über 100 Mitgliedern, die eine komplexe molekulare Architektur und verschiedene Bioaktivitäten besitzen, welche wiederum von antibiotischen und antiviralen Eigenschaften bis zu Cytotoxizität reichen. Die Gruppe der Ambigole, isoliert aus dem terrestrischen Cyanophyten Fischerella ambigua, umfasst nur fünf Vertreter, die aber eine vergleichbare Vielfalt an biomedizinisch relevanten Aktivitäten aufweisen. Um das große Potenzial der beiden Naturstoffklassen zu nutzen, liegt der Fokus dieser Arbeit einerseits auf der gezielten Derivatisierung der Sorbicillinoide und andererseits auf der Untersuchung der Biosynthese der Ambigole und der Entwicklung einer effizienten Synthesestrategie als Zugang zu dieser Verbindungsklasse. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der zuvor etablierte, chemo-enzymatische Ein-Topf-Ansatz, der zur Totalsynthese komplexer Sorbicillinoide führte, zum Aufbau einer fokussierten, antiviralen Bibliothek an Sorbicatechol-Derivaten erweitert. Darüber hinaus zeigte die Auswertung des antiviralen Potentials der Bibliothek fünf Derivate, die eine anti-HIV Aktivität mit IC50-Werten im Bereich von 32-77 μM besitzen. Außerdem wurde das natürliche Substratspektrum der Schlüsselmonooxygenase SorbC für den chemo-enzymatischen Ansatz durch Substratnachahmung und schrittweiser Sorbicillin-Modifikation erweitert. Zur Imitation der Sorbyl-Seitenkette in Sorbicillin wurden flexible, langkettige Esterfunktionalitäten eingeführt. Deren erfolgreiche enzymatische Umsetzung stellt einen wichtigen Durchbruch bei der Überwindung der Substratlimitationen von SorbC dar. Zur Vervollständigung des Substratspektrums wurde eine Synthesestrategie zum Aufbau von Sorbicllin-Derivaten mit modifizierten, aromatischen Substituenten entwicklet. Die Analyse der biokatalytischen oxidativen Dearomatisierung dieser Verbindungen verdeutlichte die hohe Promiskuität von SorbC, was die unkomplizierte Totalsynthese von abgewandelten Diels-Alder- und Michael-Additionsprodukten ermöglicht. Insgesamt wurden mit der chemo- enzymatischen Methode mehrere neue Sorbicillinoide hergestellt, einschließlich der Bildung von unnatürlichen Derivaten durch die umfassende Ausweitung des natürlichen Substratspektrums. Im zweiten Teil dieser Arbeit lag der Fokus auf der Aufklärung der Biosynthese der Ambigole durch heterologe Expression in Synechococcus elongatus PCC 7942. In vitro- und in vivo-Experimente mit den beiden Cytochrom P450 Monooxygenasen bestätigten deren Beteiligung an der selektiven Bildung der Biaryl- und Biarylether-Bindungen zwischen den Dichlorphenol-Untereinheiten. Die Co-Inkubation der biarylbildenden Oxidoreduktase Ab2 mit geeigneten mono- und dimeren Vorstufen führte zur ersten chemo-enzymatischen Synthese von Ambigol A. Weitere Untersu- chungen der anderen genetischen Elemente zeigten, dass die Ambigol Biosynthese mit dem Shikimat-Stoffwechselweg (Ab7) beginnt, der über eine Claisen-Umlagerung (Ab5) zu 4-Hydroxybenzoesäure führt. Das Intermediat wird durch die FAD-abhängige Halogenase Ab10 regioselektiv chloriert, nachdem es mit ATP und Coenzym A aktiviert wurde (Ab6). Durch katalysierte Hydro- lyse des Thioesters durch das NRPS-Modul Ab9 entsteht 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure. Die Carbonsäure wird mittels decarboxylativer Halogenierung (Ab1) in das Schlüsselsubstrat der Cytochrom P450-Monooxygenasen Ab2 und Ab3 umgewandelt. Zusammenfassend ergab die Erforschung der Ambigol Biosynthese wichtige Rückschlüsse auf die Chlorierungsmethoden der entsprechenden Vorstufen und den selektiven Aufbau der Biaryl- und Biarylether-Bindungen in der Natur. Neben der Analyse der Biosynthese wurde auch eine Totalsynthese zu dieser Naturstoffklasse entwickelt. Grundlage hierfür war der gezielte Aufbau der Kernbausteine, die mithilfe hoch regioselektiver Halogenierungen und reaktivitätslenkenden Schutzgruppen dargestellt wurden. Die anschließende Einführung der Biarylbindungen erfolgte durch eine optimierte Suzuki- Kreuzkupplung unter Verwendung der entsprechenden Boronsäuren. Der Schlüsselschritt der Synthesestrategie war die Synthese von Mono- und Bis-Iodoniumsalzen, über welche die benötigten Biarylether-Strukturelemente eingebaut werden konnten. Die Aryltransfer-Reaktion mit λ3-Iodanen in Kombination mit einer Suzuki-Kreuzkupplung ermöglichte den direkten Aufbau aller bekannten Ambigole sowie unnatürlicher Derivate mit speziellen Biarylkupplungsstellen oder Analoga, die ausschließlich aus 2,4-Dichlorphenol-Bausteinen bestehen.

Ziel der Dissertation war die enantioselektive Totalsynthese des aus Streptomyces alboniger und Streptomyces aurantiacus isolierten Makrodiolids Pamamycin-607 (1a). Neben ungewöhnlichen autoregulatorischen und anionophoren Eigenschaften zeigt der 16-gliedrige Makrocyclus 1a, der sich aus den beiden Hydroxysäuren 48 ("larger fragment") und 49 ("smaller fragment") zusammensetzt, eine ausgeprägte antibiotische Wirkung gegen Gram-positive Bakterien inklusive multipel-antibiotikaresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, sowie gegen einige phytopathogene Pilze. Derzeit arbeiten mehrere Gruppen an der Synthese dieser Verbindung, die bislang jedoch noch nicht erreicht werden konnte. Der in dieser Arbeit verfolgte Syntheseweg basiert entscheidend auf einem zuvor in der Arbeitsgruppe entwickelten generellen Zugang zu Actinsäuren und deren Analoga unter Nutzung neuer Methoden zur Darstellung und Elaboration von Sultonen als Schlüsseltransformationen. Ausgehend von Furan und enantiomerenreinem (S)-1,2-Epoxypentan konnte so durch die erstmalige Anwendung dieser sechsstufigen Sequenz ein effizienter Zugang zu dem Hydroxymethylester 62 erarbeitet werden. Die Umwandlung dieses Actinsäurederivates 62 in das Hydroxyalkylfuran 50, das den Ausgangspunkt für eine iterative Anwendung der oben erwähnten Sultonroute bildet, gelang in sechs Schritten durch Nutzung einer diastereoselektiven Hydroborierung unter Vermeidung von 1,3-Allylspannung als Schlüsselschritt. Ausgehend von 50 konnte das larger fragment von Pamamycin-607, das auch als Baustein homologer Pamamycine dient, in weiteren sechs Schritten synthetisiert werden. Dazu wurde nach intensiver Optimierungsarbeit wiederum der oben erwähnte Zugang zu Actinsäurederivaten in modifizierter Form genutzt. Das smaller fragment 49, welches lediglich das C-2-Epimere von 62 darstellt, ließ sich ebenfalls durch Anwendung der Sultonroute generieren. Der für Actinsäuren ungewöhnlichen Konfiguration an C-2 musste dabei durch eine leichte Abänderung der Sequenz Rechnung getragen werden. Ausgehend von literaturbekanntem 2-Brom-4-methylfuran gelangt man so in sechs Schritten zum Methylester des smaller fragment 7. Eine mit der Yamaguchi-Cyclisierung der aus 62 generierten Säure einhergehende Epimerisierung an C-2 ermöglichte nach Öffnung des resultierenden Monolactons unter Lewis-Säurekatalyse eine Verkürzung der Synthese des smaller fragment von Pamamycin-607 auf drei Schritte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass 62 nach basischer Äquilibrierung mit DBU und flashchromatographischer Trennung der resultierenden 1:1-Epimerenmischung sogar direkt in den Methylester des smaller fragment 7 überführt werden kann. Während die Yamaguchi-Veresterung des hydroxylgeschützten smaller fragment mit carboxylgeschütztem larger fragment sehr effizient zum Kupplungsprodukt führte, ergab die Cyclisierung nach Entfernung der Schutzgruppen lediglich eine Mischung aus 2-epi-Pamamycin-607 und 2,2'-bisepi-Pamamycin-607. Durch Abbau von natürlichem Pamamycin konnte jedoch ein sechsstufiger Zugang zur Cyclisierungsvorstufe erarbeitet werden, wodurch weitere Untersuchungen zur abschließenden Cyclisierung erleichtert werden. Des weiteren gelang es, im Rahmen der Untersuchungen zur Chemie der Actinsäuren ausgehend von 62 einen generellen Zugang zu den korrespondierenden Aminoactinsäuren zu erarbeiten, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Azamakrocyclen dienen können.

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Ziel der Dissertation war die enantioselektive Totalsynthese des aus Streptomyces alboniger und Streptomyces aurantiacus isolierten Makrodiolids Pamamycin-607 (1a). Neben ungewöhnlichen autoregulatorischen und anionophoren Eigenschaften zeigt der 16-gliedrige Makrocyclus 1a, der sich aus den beiden Hydroxysäuren 48 ("larger fragment") und 49 ("smaller fragment") zusammensetzt, eine ausgeprägte antibiotische Wirkung gegen Gram-positive Bakterien inklusive multipel-antibiotikaresistenter Stämme von Mycobacterium tuberculosis, sowie gegen einige phytopathogene Pilze. Derzeit arbeiten mehrere Gruppen an der Synthese dieser Verbindung, die bislang jedoch noch nicht erreicht werden konnte. Der in dieser Arbeit verfolgte Syntheseweg basiert entscheidend auf einem zuvor in der Arbeitsgruppe entwickelten generellen Zugang zu Actinsäuren und deren Analoga unter Nutzung neuer Methoden zur Darstellung und Elaboration von Sultonen als Schlüsseltransformationen. Ausgehend von Furan und enantiomerenreinem (S)-1,2-Epoxypentan konnte so durch die erstmalige Anwendung dieser sechsstufigen Sequenz ein effizienter Zugang zu dem Hydroxymethylester 62 erarbeitet werden. Die Umwandlung dieses Actinsäurederivates 62 in das Hydroxyalkylfuran 50, das den Ausgangspunkt für eine iterative Anwendung der oben erwähnten Sultonroute bildet, gelang in sechs Schritten durch Nutzung einer diastereoselektiven Hydroborierung unter Vermeidung von 1,3-Allylspannung als Schlüsselschritt. Ausgehend von 50 konnte das larger fragment von Pamamycin-607, das auch als Baustein homologer Pamamycine dient, in weiteren sechs Schritten synthetisiert werden. Dazu wurde nach intensiver Optimierungsarbeit wiederum der oben erwähnte Zugang zu Actinsäurederivaten in modifizierter Form genutzt. Das smaller fragment 49, welches lediglich das C-2-Epimere von 62 darstellt, ließ sich ebenfalls durch Anwendung der Sultonroute generieren. Der für Actinsäuren ungewöhnlichen Konfiguration an C-2 musste dabei durch eine leichte Abänderung der Sequenz Rechnung getragen werden. Ausgehend von literaturbekanntem 2-Brom-4-methylfuran gelangt man so in sechs Schritten zum Methylester des smaller fragment 7. Eine mit der Yamaguchi-Cyclisierung der aus 62 generierten Säure einhergehende Epimerisierung an C-2 ermöglichte nach Öffnung des resultierenden Monolactons unter Lewis-Säurekatalyse eine Verkürzung der Synthese des smaller fragment von Pamamycin-607 auf drei Schritte. Weitere Untersuchungen ergaben, dass 62 nach basischer Äquilibrierung mit DBU und flashchromatographischer Trennung der resultierenden 1:1-Epimerenmischung sogar direkt in den Methylester des smaller fragment 7 überführt werden kann. Während die Yamaguchi-Veresterung des hydroxylgeschützten smaller fragment mit carboxylgeschütztem larger fragment sehr effizient zum Kupplungsprodukt führte, ergab die Cyclisierung nach Entfernung der Schutzgruppen lediglich eine Mischung aus 2-epi-Pamamycin-607 und 2,2'-bisepi-Pamamycin-607. Durch Abbau von natürlichem Pamamycin konnte jedoch ein sechsstufiger Zugang zur Cyclisierungsvorstufe erarbeitet werden, wodurch weitere Untersuchungen zur abschließenden Cyclisierung erleichtert werden. Des weiteren gelang es, im Rahmen der Untersuchungen zur Chemie der Actinsäuren ausgehend von 62 einen generellen Zugang zu den korrespondierenden Aminoactinsäuren zu erarbeiten, die als Ausgangspunkt für die Synthese von Azamakrocyclen dienen können.