El objetivo específico del presente estudio radica en validar el cuestionario de la Borderline Sympton List Short Version (BSL-23), en su versión para población española, una vez conocida la suficiencia psicométrica del instrumento original. Para establecer las propiedades psicométricas de la BSL-23, ésta fue administrada a 240 sujetos, se analizaron estadísticos previos que evaluaban la fiabilidad y validez de la escala. Los resultados fueron satisfactorios, encontrando correlaciones altas en consistencia interna (94%) y estabilidad temporal (73%) en el intervalo de una semana en una sub-muestra de 74 sujetos. Para la evaluación de la validez convergente se correlacionó la versión española BSL-23 con otras escalas que representan la sintomatología depresiva, ansiedad estado-rasgo, impulsividad y hostilidad, obteniendo resultados entre altos y moderados, respectivamente Para obtener la medición de la sensibilidad al cambio después de una intervención terapéutica, en una sub-muestra de pacientes en el espacio temporal de 12 semanas, se correlacionó las puntuaciones de la escala BSL-23 con la escala de impresión global para pacientes con Trastorno Límite de Personalidad (ICG-TLP-S). Los datos obtenidos fueron muy significativos, indicando que la BSL-23 muestra una sensibilidad al cambio satisfactoria. Tras dicha validación, se ha conseguido reproducir la estructura de un único factor de la versión original y obtener propiedades psicométricas similares. Al igual que la versión inglesa, la BSL-23 española es un instrumento válido y fiable para evaluar la severidad del TLP y su sensibilidad al cambio tras intervenciones terapéuticas. / The main scope of this study lies in the validation of the Borderline Symptom List short version (BSL-23) questionnaire, in its Spanish population version, once known the original instrument psychometric sufficiency. In order to establish BSL-23 psychometric properties, it was administered to 240 subjects, previous statistics that evaluated validity and reliability of the scale were analyzed. The results were satisfactory, founding high internal correlations (94%) and temporal stability (73%) in a week interval, in a subsample of 74 subjects. For the evaluation of convergent validity the Spanish version of BSL-23 was correlated with different scales of depressing symptomatology, state-trait anxiety, impulsivity and hostility, obtaining high and middle results, respectively. In order to obtain the change sensibility measure after a therapeutic intervention in our study, with a subsample of patients within 12 weeks, the scale BSL-23 scores were correlated with the Borderline Personality Disorder global impression for patients scale (ICG-BPD-S).Data obtained were very significant (79%), indicating that BSL-23 shows a satis- factory change sensibility. After that validation, it has been achieved to reproduce the structure of an only original version factor and obtaining similar psychometric properties. As in the English version, the Spanish BSL-23 is a valid and reliable tool for the BPD severity evaluation and its change sensibility after therapeutic interventions.

Objetivos del estudio: Evaluar la efectividad de una intervención grupal psicoeducativa para la depresión mayor (síntomas leves/ moderados) en pacientes atendidos en Atención Primaria (AP). Métodos: El estudio es un ensayo clínico controlado aleatorizado de una muestra de 231 personas mayores de 20 años con un diagnóstico de depresión mayor según el CIE-10 atendidos en 13 equipos de AP de Barcelona. De la muestra total, 85 presentaban un episodio leve (BDI .9 y 018) y 146 un episodio moderado (BDI.19 029) según el cuestionario Beck Depression Inventory (BDI). El grupo intervención (GI) (n =119) recibió un programa grupal psicoeducativo (12 sesiones, 90 minutos cada sesión dirigidas por dos enfermeras) y el grupo control (GC) (n = 112) recibió la atención habitual. Los pacientes fueron evaluados al inicio, post-intervención (3 meses) y a los 6 y 9 meses de seguimiento. Las principales medidas de resultado fueron el BDI, remisión de la sintomatología depresiva basada en el BDI y EuroQol-5D-3L (EQ-5D). También se realizó un sub-análisis con aquellos pacientes que nunca habían recibido tratamiento farmacológico antidepresivo antes de formar parte del estudio. En este caso la muestra estaba formada por 106 pacientes (50 del GI y 56 del GC). Para valorar el impacto de esta intervención en la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS), se realizó un sub-análisis con aquellos pacientes que habían completado correctamente el EQ-5D en el momento inicial, post-intervención y durante el seguimiento a los 6 y 9 meses. En este caso la muestra estaba formada por 224 pacientes (115 del GI y 109 del GC). Resultados principales: Los pacientes con síntomas depresivos leves del grupo intervención tuvieron una mayor remisión de los síntomas comparado con el grupo control, 56.80% vs. 31.30% en el momento post-intervención (p= 0.009) y 64.90% vs. 37.50% en el seguimiento a los 9 meses (p=0.006). En esta misma muestra de pacientes, se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre grupos en el BDI después del tratamiento (p=0.016; d'= .51) y a los 9 meses de seguimiento (p=0.048; d'=.44). En la muestra general y en el subgrupo con síntomas moderado, los análisis sólo mostraron diferencias significativas entre grupos en el BDI post-intervención, p= 0.02 (d'=. 29) y p= 0.010 (d'=. 47), respectivamente. En la sub-muestra de pacientes sin tratamiento farmacológico al iniciar el estudio, se observaron diferencias significativas en la remisión de los síntomas post- intervención y a los 6 meses de seguimiento (p=0.001 y 0.012 respectivamente), pero a los 9 meses sólo se observaron diferencias con tendencia a la significación estadística (p= 0.064). Los análisis también mostraron diferencias significativas en el BDI post-intervención (p= 0.008; d '=. 55), pero no a los 6 y 9 meses. En relación a la CVRS, los resultados mostraron diferencias significativas entre grupos en el EQ-5D Índice a los 3 meses de seguimiento en la muestra general (p=0.022; d’=0.41) y para el subgrupo con síntomas moderados (p=0.045; d’=0.47). También se encontraron diferencias significativas en el EQ-5D VAS a los 3 meses ( muestra general p=0.008 y d’=0.48; pacientes moderados p=0.016 y d’=0.57). No se encontraron diferencias entre grupos a los 6 y 9 meses. Conclusiones: La intervención grupal psicoeducativa es un tratamiento eficaz a corto y a largo plazo para los pacientes con síntomas depresivos leves, y sólo a corto plazo en los pacientes con síntomas moderados. También muestra ser efectiva a corto plazo en aquellos pacientes no tratados con medicación antidepresiva antes de recibir la intervención psicoeducativa. La intervención mejora la CVRS a corto plazo y esta mejora se mantiene estable durante el seguimiento a los 9 meses, especialmente en el grupo de pacientes con síntomas moderados. / Study objectives: To evaluate the effectiveness of psychoeducational group therapy for major depression (mild/moderate symptoms) in Primary Care patients. Methods: The study is a controlled, randomised clinical trial on a sample of 231 people over 20 years of age diagnosed with major depression according to the ICD-10 seen in 13 Primary Health Care in Barcelona. Out of the total sample, 85 presented a mild episode (BDI +9 and -18) and 146 a moderate episode (BDI +19 and -29) according to the Beck Depression Inventory (BDI). The treatment group (TG) (n = 119) received a psychoeducational group programme (12 sessions of 90 minutes each, run by two nurses), while the control group (CG) (n = 112) received the usual treatment. Patients were assessed at the start, after therapy (3 months), and at 6 and 9 months follow-up. The principal endpoints were the BDI, remission of depressive symptoms based on the BDI and the EuroQoL-5D-3L (EQ-5D). A sub-analysis was also carried out on patients who had never received pharmacological antidepressant treatment before taking part in the study. In this case, the sample was made up of 106 patients (50 in the TG and 56 in the CG). To assess the impact of this treatment on the health-related quality of life (HRQoL), a subanalysis was carried out on patients who had correctly completed the EQ-5D at baseline, after therapy and at 6 and 9 months follow-up. In this case, the sample comprised 224 patients (115 in the TG and 109 in the CG). Main results: The patients with mild depressive symptoms in the treatment group showed a greater remission of the symptoms compared with the control group: 56.80% vs. 31.30% after therapy (p = 0.009) and 64.90% vs. 37.50% at 9-month follow-up (p = 0.006). In the same sample of patients, statistically significant differences were obtained between groups in the BDI after therapy (p = 0.016; d’ = 0.51) and at 9-month follow-up (p = 0.048, d’ = 0.44). In the general sample and in the subgroup with moderate symptoms, the analyses only showed significant differences between groups in the post-therapy BDI: p = 0.02 (d’ = 0.29) and p = 0.010 (d’ = 0.47) respectively. In the subgroup of patients without pharmacological treatment on starting the study, significant differences were observed in the remission of symptoms post-therapy and at 6-month follow-up (p = 0.001 and 0.012 respectively), but the observed differences only tended toward statistical significance at 9-month follow-up (p = 0.064). The analyses also showed significant differences in the BDI after therapy (p = 0.008, d’ = 0.55), but not at 6 and 9 months. Considering HRQoL, the results showed significant differences between groups in the EQ-5D index at 3-month follow-up in the general sample (p = 0.022, d’ = 0.41) and for the subgroup with moderate symptoms (p = 0.045, d’ = 0.47). Significant differences were also found in the EQ-5D VAS at 3 months (general sample p = 0.008 and d’ = 0.48; moderate patients p = 0.016 and d’ = 0.57). No differences were found between groups at 6 and 9 months. Conclusions: Psychoeducational group therapy is an effective short- and long-term treatment for patients with mild depressive symptoms, but only in the short term for patients with moderate symptoms. It is also shown to be effective in the short term for patients who are not treated with antidepressant medication before receiving the psychoeducational therapy. The therapy improves HRQoL in the short term, and this improvement remained stable during follow-up over 9 months, especially in the group of patients with moderate symptoms.

El Cuestionario de Esquemas de Young, en su versión reducida (Young Schema Questionnaire-Short Form. Young y Brown, 1999; CEY-VR) es una escala de formato autoinforme que evalúa una taxonomía de 15 esquemas. Está formada por 75 ítems, con 5 ítems para cada esquema que están ordenados de forma aleatoria para evitar el sesgo de tendencia de respuesta. El objetivo general de esta investigación fue el estudio de las propiedades psicométricas de la adaptación española del Cuestionario de Esquemas de Young-Versión Reducida (CEY-VR) en población clínica. La hipótesis general del trabajo fue que la versión española del CEY-VR, aplicada en población clínica, posee una adecuada fiabilidad y validez, equiparables a las diferentes adaptaciones a distintas lenguas. Para conseguir estos objetivos se ha analizado en una muestra de 610 pacientes con diagnóstico clínico de trastorno del Eje I, de trastorno del Eje II o con ambos tipos de trastornos: a) la fiabilidad del instrumento; b) la validez de constructo; c) la validez de criterio, con los criterios clínicos de presencia/ausencia de TP, con las puntuaciones en el inventario de trastornos de la personalidad PDQ-4+, la sensibilidad al cambio y la validez incremental, la validez convergente/discriminante con medidas de personalidad (KSP, SCSR, PANAS,BIS), con medidas de síntomas de psicopatología (BDI-I, SCL-90-R, EAD, ROS y EMCA), con medidas de funcionalismo (HoNOS, EEAG y EEALS), con variables sociodemográficas y con medidas clínicas. Los resultados obtenidos en este estudio son parecidos a los otros estudios publicados con el CEY-VR en muestras clínicas y similares a los de los estudios realizados en nuestro país que utilizan la misma versión aunque sin ordenación aleatoria de los ítems (Cid y Torrubia, 2002). Destacamos de la fiabilidad y validez de constructo que el CEY-VR, ha mostrado unos niveles adecuados de consistencia interna y de estabilidad temporal a las seis semanas. También muestra una estructura interna de 15 factores congruente con la estructura propuesta de 15 esquemas por Young (1990). Por lo que concierne a la estructura factorial de segundo orden, se valida la estructura factorial de cuatro factores propuesta por Lee, Dunn y Taylor (1999) para muestras clínicas. En la validez de criterio concurrente, las puntuaciones en las escalas del CEY-VR se han mostrado capaces de discriminar entre la presencia y la ausencia de un trastorno de la personalidad en muestras clínicas, altamente asociadas con la puntuación total en el PDQ-R+ y sensibles a los criterios de severidad de Tyrer de los TP. Además, proporcionan validez incremental en la clasificación de los trastornos de la personalidad más allá de las variables psicopatológicas (depresión y severidad de síntomas), de los rasgos de personalidad (PANAS) y de otras medidas de TP (PDQ-4+). También se han mostrado sensibles al cambio producido por las intervenciones psicológicas. En lo que concierne a la validez convergente y discriminante, las puntuaciones en el CEY-VR se muestran asociadas de forma elevada o moderada con depresión, síntomas psicopatológicos, actitudes disfuncionales, socialización (en negativo) y género. En cambio, muestran asociaciones bajas con el constructo como la autoestima, el deseo de consumir en pacientes con trastorno por uso de sustancias, la edad, el funcionamiento global y el impacto de los trastornos mentales. En relación a variables de temperamento y personalidad, las escalas del CEY-VR se muestran altamente asociadas con variables internalizantes y se muestran poco asociadas con variables externalizantes. Todo lo anterior nos permite afirmar que los esquemas precoces desadaptativos se perfilan como un constructo relevante y útil para el avance en el estudio y de los trastornos de la personalidad, y que la adaptación española del CEY-VR es un buen instrumento para evaluarlo en población clínica.

En el presente estudio se han llevado a cabo dos líneas de investigación con el objetivo de comprobar cómo se comportan dos escalas diseñadas originariamente para pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). En la primera línea de investigación hemos analizado cómo se comporta la escala Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale (PD – CRS) en condiciones de deterioro cognitivo diferentes a la EP (Deterioro Cognitivo Leve (DCL) en tres subtipos DCL amnésico, DCL Multidominios y DCL en EP) y en demencia (enfermedad de Alzheimer (EA), Demencia Vascular (DV) y Demencia en EP (EPD)). Si la escala PD – CRS ha demostrado su sensibilidad tanto a la disfunción fronto – subcortical como cortical en la EP, se espera que actúe de la misma manera en otras patologías diferentes, tanto en aquellas que presentan un patrón cortical como en aquellas que el perfil característico es más subcortical. Por tanto, hemos explorado si la escala detectaba el patrón de alteración neuropsicológica típica de la EP o por el contrario, era capaz de detectar el perfil de alteración cognitiva en diferentes patrones de deterioro cognitivo. Para ello, hemos comparado la precisión diagnóstica de la PD – CRS con otras escalas cognitivas no específicas para capturar el deterioro cognitivo en una muestra amplia de sujetos. Los resultados obtenidos han demostrado que la escala PD-CRS es un instrumento válido, es decir, presenta alta sensibilidad y especificidad para evaluar las disfunciones cognitivas presentes en EA, DV, DCL-A y DCL-MD, junto con DCL en EP y EPD. Además, permite distinguir entre dos grandes grupos: pacientes con demencia frente a pacientes que no cumplen criterios diagnósticos de demencia. En la segunda línea de investigación hemos analizado cómo se comporta la escala Parkinson´s Disease Cognitive Functional Rating Scale (PD – CFRS) en condiciones de deterioro cognitivo diferentes a la EP (Deterioro Cognitivo Leve (DCL) en tres subtipos DCL amnésico, DCL Multidominios y DCL en EP) y en demencia (enfermedad de Alzheimer (EA), Demencia Vascular (DV) y Demencia en EP (EPD)). La escala PD – CFRS fue originariamente diseñada para capturar el espectro completo de deterioro funcional asociado al deterioro cognitivo en la EP con el fin de discriminar la funcionalidad en pacientes intactos cognitivamente, con DCL y con demencia. La escala fue creada con el propósito de discriminar la funcionalidad asociada al deterioro cognitivo, minimizando el sesgo que puedan producir los aspectos motores intrínsecos a la enfermedad. La escala ha demostrado ser un instrumento válido y fiable para capturar los cambios funcionales relevantes relacionados con el deterioro cognitivo en la EP. Por lo tanto, en nuestra investigación se comparó la habilidad y precisión diagnóstica de la escala PD – CFRS con la de otras escalas no específicas de AIVD´s en la captura del deterioro funcional relacionado con la disfunción cognitiva en una muestra amplia de individuos con diversos grados y diagnósticos de deterioro cognitivo. Los resultados obtenidos han demostrado que la escala PD-CFRS es un instrumento útil para detectar las alteraciones funcionales que tienen lugar en diferentes condiciones que cursan con deterioro cognitivo y que se comporta de forma similar en los pacientes con alteraciones cognitivas cuando se compara con escalas de reconocida validez. Por lo tanto, podemos concluir a partir de los datos obtenidos en el presente estudio que tanto la escala PD-CRS como la escala PD-CFRS son herramientas útiles y su utilización en la praxis clínica diaria puede suponer un avance científico y clínico. / In the present study we have carried out two lines of research in order to check how two scales designed originally for patients with Parkinson's disease (PD) behave. At the first line of research has been analyzed how the Parkinson's disease Cognitive Rating Scale (PD - CRS) behaves under other cognitive impairment conditions different than PD. These conditions are three mild cognitive impairment types (MCI) (amnestic, multidomains, and MCP-PD) and three dementia types (Alzheimer's disease (AD), vascular dementia (DV) and dementia at Parkinson’s disease (EPD) The PD-CRS has demonstrated sensitivity to both fronto-subcortical and cortical dysfunctions at Parkinson’s disease that is why we expect the same results at other pathologies that have subcortical or cortical profiles. In summary, we have explored if the PD-CRS only detects the PD’s typical neuropsychological profile or is able to detect different types patterns of cognitive impairment. In order to evaluate this hypothesis we have compared the PD-CRS accuracy to detect cognitive impairment with other non-specific cognitive scales at a large patients sample. The results have shown that PD-CRS is a valid instrument (has high sensitivity and specificity) to evaluate the cognitive dysfunctions present in AD, VD, MCIa, MCImd, MCI-PD and PDD. Also, allows us to differentiate between two diagnostic categories: patients with dementia versus patients without dementia or patients that not meet dementia’s criteria. At the second line of research we have analyzed how the Parkinson's Disease Cognitive Functional Rating Scale (PD-CFRS) behaves at others cognitive impairment conditions different than PD. The pathologies included at this part of the study are the same that ones included at the first part (mild cognitive impairment MCI amnesic, multidomain, MCI-PD, Alzheimer's disease, vascular dementia, and PDD). The PD-CFRS was originally designed to capture the full spectrum of functional impairment associated to Parkinson’s disease in order to discriminate the functionality of patients cognitively intact from those with mild cognitive impairment or dementia. This scale was created to discriminate the functionality associated with cognitive impairment avoiding some biases caused by the intrinsic motor aspects of the disease. The scale has proven to be a valid and reliable instrument to capture the relevant functional changes associated to cognitive impairment at PD. Our research compared the PD-CFRS’s ability and diagnostic precision to detecting functional impairment at to cognitive dysfunction with other scales not AIVD specifics in a large sample of individuals with varying diagnostics and degrees of cognitive impairment. The results have shown that PD-CFRS scale is a useful instrument to detect functional alterations that occur in different conditions with cognitive impairment. Also has similar results that others scales with recognized validity when evaluate at cognitive impairment’s patients. Therefore, we are able to conclude that both the PD-CRS scale and the PD-CFRS are useful tools and their use in daily clinical practice can be a scientific and clinical advancement.

Tesi realitzada a l'Institut de Medicina Predictiva i Personalitzada del Càncer (IMPPC) i a l'Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL) / The role of neurofibromin, the product of the Neurofibromatosis Type 1 (NF1) gene, in cell physiology is still not well understood. Considering the different traits associated to NF1 it is clear that neurofibromin participates in processes of proliferation and differentiation of different cell types. The Ras-GAP activity of neurofibromin is its best characterized biochemical function, which is regulated by the alternative splicing of exon 23a (E23a). In this thesis we intended to better understand the role of alternative splicing of E23a during neuronal differentiation, with the aim that in the future it could provide information on the learning and cognitive issues related to this disease. Due to the large size of neurofibromin, the difficulty of manipulating it in vitro and the necessity to mimic, as much as possible, the physiological conditions of the cell, we used Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMOs) to modify the exonic composition of NF1 mRNA while preserving the endogenous neurofibromin expression levels. We developed a PMO-based system that successfully allowed to force the expression of type II (+E23a) or type I (-E23a) isoforms without altering the physiological expression levels of NF1 mRNA in PC12 cells, a neuronal differentiation model, in the presence or absence of Nerve Growth Factor (NGF). This PMO system could be used in other cellular models of NF1, and could be reproduced for studying the regulation of the alternative splicing in other genes. Furthermore, we set up a group of functional assays for assessing proliferation, differentiation, signaling and apoptosis in this PC12 neuronal model. Our results showed that forcing type I (-E23a) isoform was not sufficient for inducing PC12 neuronal differentiation in the absence of NGF. However, the results also demonstrate that any alteration of the NGF-induced ratio between type I/II isoforms, either in a quantitative or time-dependent manner, interfered with the correct neuronal differentiation process, in particular, altering the correct formation of neurites, as well as the proper regulation of the RAS/MAPK and cAMP/PKA signalling pathways. Moreover, the alteration of the natural E23a alternative splicing also impeded the proper neuronal differentiation process in other neuronal models, such as the H19-7 hippocampus cells. Our results also showed that the depletion of neurofibromin in PC12 induce a generalized process of apoptosis; suggest the existence of an early negative feed-back on the function of neurofibromin when type I isoform is abnormally expressed, and shows that the regulation of the cAMP/PKA pathway is also dependent on the GAP domain of neurofibromin. All together, the results of this thesis indicate that the regulation of the alternative splicing of exon 23a of the NF1 gene allows the fine-tuning of the RAS/MAPK and cAMP/PKA pathways through its GAP activity in a coordinate and opposite way along the time-dependent process of neuronal differentiation. / La neurofibromina és el producte del gen NF1, que mutat causa la Neurofibromatosis de tipus 1. Tot i que en l'actualitat, encara ens cal entendre millor el rol d'aquesta proteïna en la fisiologia cel•lular, l'activitat Ras-GAP és la funció bioquímica més ben caracteritzada de la neurofibromina. Aquesta funció està regulada per l'splicing alternatiu de l'exó 23a (E23a). En aquesta tesi ens vàrem proposar comprendre millor el paper d'aquest splicing alternatiu durant el procés de diferenciació neuronal, amb l'objectiu de proporcionar nova informació sobre els problemes cognitius i d'aprenentatge associats a aquesta malaltia. Degut a la gran grandària de la neurofibromina i a la dificultat de manipular-la in vitxo, es varen utilitzar Phosphorodiamidate Morpholino Oligomers (PMOs) per modificar la composició exònica del mARN (per tant l'estructura resultant de la neurofibromina) sense alterar les condicions fisiològiques d'expressió del gen NF 1 . Es va desenvolupar un sistema basat en PMOs per forçar l'expressió de l'isoforma tipus II (+E23a) o tipus I (-E23a) del gen NF1 en cèl•lules PC12, un model de diferenciació neuronal, en presència o absència de Nerve Growth Factor (NGF). A més, per entendre la importància de 1'E23a es va establir un grup de metodologies i assajos funcionals per poder determinar diferents respostes cel•lulars i valorar la funció d'aquest en el procés de diferenciació neuronal. Els nostres resultats van mostrar que forçar l'isoforma tipus I (-E23a) no era suficient per induir la diferenciació de les cèl•lules PC12 en absència de NGF. No obstant això, qualsevol alteració en la relació entre les isoformes tipus I/II en presència de NGF, ja sigui d'una manera quantitativa o dependent del temps, interferia en el correcte procés de diferenciació neuronal, en particular, alterant la correcta formació de neurites, així com l'adequada regulació de les vies de senyalització RAS/MAPK i cAMP/PKA. En conjunt, els resultats d'aquesta tesi indiquen que la regulació de l'splicing alternatiu de 1'E23a del gen NF1 permet un ajust fi de les vies RAS/MAPK i cAMP/PKA a través de la activitat GAP de la neurofibromina, d'una forma oposada i coordinada al llarg del temps durant el procés de diferenciació neuronal.

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria desmielinizante del sistema nervioso central. Su evolución es muy variable entre individuos, como también lo es la respuesta de éstos al tratamiento. Las medidas clínicas de actividad son solo parcialmente útiles para predecir los cambios en la evolución de la enfermedad. Además, la resonancia magnética (RM), aunque altamente sensible para detectar lesiones, presenta solo una moderada correlación con la evolución de la discapacidad. El daño neuroaxonal sobre las lesiones como en el tejido cerebral aparentemente normal es probablemente la causa subyacente de discapacidad permanente. Las medidas de atrofia cerebral mediante RM reflejan la pérdida tisular y es posible obtenerlas actualmente mediante programas informáticos de procesamiento de imagen. No obstante, el papel de la atrofia como biomarcador pronóstico en EM es poco conocido, por lo que se planteó investigar su valor en situaciones de práctica clínica habitual, como son la predicción del riesgo de conversión a EM clínicamente definida (EMCD) tras un síndrome clínico aislado (SCA) y la predicción de progresión de la discapacidad a pesar de iniciar terapia modificadora de la evolución de la enfermedad (TME). Para ello, se analizaron los exámenes de RM de dos cohortes prospectivas: 1) cohorte SCA, compuesta de 176 pacientes con un SCA, en los que se realizó un examen de RM convencional a los 3 meses del inicio de los síntomas y al año y que fueron seguidos un mínimo de 2 años; 2) cohorte TME, compuesta de 105 pacientes con EMCD que iniciaron TME con interferón β (IFNβ), en los que se realizó un examen de RM convencional previamente al inicio de IFNβ y al año, y que fueron seguidos ≥2 años y hasta completar 4 años. Los análisis volumétricos se realizaron mediante los programas SIENA (Structural Imaging Evaluation, using Normalization, of Atrophy) para el cálculo del porcentaje de cambio del volumen cerebral (PCVC) y SPM (Statistical Parametric Mapping) para el cálculo de los porcentajes de cambio del volumen de sustancia gris (%cVSG) y blanca (%cVSB). Se investigó la relación entre las variables de volumetría cerebral y el curso clínico, y se encontraron valores de corte en los cambios de volumen cerebral de predicción de un peor pronóstico clínico. En la cohorte SCA se determinó la relación con la conversión a EMCD, y en la cohorte TME la relación con la progresión de la discapacidad, mediante análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, y mediante análisis multivariante de regresión de Cox, ajustando por variables demográficas, clínicas y de RM. En términos generales, en ambas cohortes, un mayor grado de atrofia cerebral global medida con PCVC se relacionó con un peor pronóstico clínico. Los pacientes con SCA que desarrollaron EMCD tuvieron mayores descensos del PCVC (–0,65% frente a +0,059%; p<0.001). Además, los descensos del PCVC mayores a –0,817% predijeron de forma independiente una conversión a EMCD más precoz. Los cambios observados en los pacientes con SCA que desarrollaron EMCD se debieron a cambios en la sustancia gris, pero no en la sustancia blanca. Los pacientes con EM tratados con IFNβ que desarrollaron progresión clínica tras 4 años de seguimiento tuvieron mayores descensos en PCVC y en el %cVSB. Los descensos superiores a –0,86% de PCVC o descensos superiores a –2,49% de %cVSB se relacionaron con una probabilidad de ≃4 veces más de desarrollar progresión clínica tras el inicio de IFNβ. En resumen, los resultados indican que los cambios del volumen cerebral a tan corto plazo como un año son predictores de la evolución clínica posterior, tanto en pacientes al inicio de la enfermedad como en aquellos que acaban de iniciar terapia con IFNβ. / Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. Its evolution varies widely among individuals, and so is their response to treatment. Measures of MS clinical activity are only partially useful to predict changes in the evolution of the disease. On the other hand, magnetic resonance imaging (MRI), although highly sensitive to detect lesions, only has a moderate correlation with the evolution of disability. The axonal damage in both lesions and normal-appearing white matter is probably the underlying cause of permanent disability. The measures of brain atrophy by MRI reflect tissue loss and it is possible to obtain them nowadays, using softwares for image processing. However, there is little information on the clinical relevance of atrophy as a prognostic biomarker in MS, so we set out to investigate whether the measurement of brain atrophy can be useful in routine clinical practice situations, such as predicting the risk of conversion to clinically definite MS (CDMS) after a clinically isolated syndrome (CIS) and the prediction of disability progression after starting disease-modifying drugs (DMD). For this purpose, the images from the MRI scans of two prospectively followed cohorts of patients were analyzed: 1) CIS cohort, composed of 176 patients with CIS, in which conventional MRI scans were performed at 3 months of the onset of symptoms and one year after, and that were followed up at least 2 years; 2) DMD cohort, composed of 105 CDMS patients who started their first immunomodulatory therapy with interferon β (IFNβ), in which conventional MRI scans were performed prior to starting IFNβ therapy and one year after, and that were followed up a minimum of 2 years and up to 4 years. Volumetric analyses were performed using SIENA (Structural Imaging Evaluation, using Normalization, of Atrophy) software for determining the percentage brain volume change (PBVC), and SPM (Statistical Parametric Mapping) software for calculating the percentages of grey and white matter volume changes. The relationship between brain volume variables and the disease clinical course was investigated and appropriate methodologies were used to find cutoff values in brain volume changes for the identification of patients at higher or lower risks of worse clinical outcomes. In particular, in the CIS cohort the relation of brain volume change with the development of CDMS, and in the DMD cohort the relation with the progression of disability were determined by Kaplan-Meier survival curves analyses, and by Cox proportional hazards multivariate regression analyses, adjusting for demographic, clinical and MRI parameters. Overall, in both cohorts a greater degree of cerebral atrophy as measured with PBVC was associated to a worse prognosis. CIS patients who developed a second relapse had greater declines in PBVC (–0.65% vs. +0.059%; p < 0.001). Moreover, declines of PBVC greater than –0.817% were independent predictors of an earlier conversion to CDMS. The volume decreases observed in CIS patients who developed MS were due to changes in the grey matter, whereas no significant changes were detected in the white matter. MS patients treated with IFNβ who developed clinical progression after 4 years of follow-up had greater decreases in PBVC and in the percentage of white matter change (PWMC). Declines beyond –0.86% in PBVC or beyond –2.49% in PWMC increased up to 4 times the risk of developing clinical progression after the beginning of IFNβ therapy. In summary, these results indicate that changes in brain volume in such a short period as one year are predictive of the posterior clinical course, not only at disease onset, but also in patients starting treatment with IFNβ.

Els estudis epidemiològics d'Esclerosi Múltiple (EM) a nivell mundial mostren un augment generalitzat en la prevalença i un increment en la incidència, fonamentalment en les latituds més baixes, considerades inicialment zones de baix risc. Així, el sud d'Europa és una zona clau per a l'estudi de les tendències epidemiològiques actuals de l’EM. A Catalunya existia poca informació epidemiològica de l’EM. El gran impacte sanitari i socioeconòmic d'aquesta malaltia fa imprescindible conèixer la seva freqüència i distribució. En aquesta tesi doctoral es realitza una caracterització de l'epidemiologia de l’EM a Catalunya mitjançant l'estudi dels paràmetres epidemiològics descriptius més rellevants (incidència anual i prevalença). Per a l'estudi d'incidència es van incloure tots aquells pacients amb sospita d’EM entre l'1 de gener de 2009 i el 31 de desembre de 2009 que residissin a Catalunya en el moment d'inici de la simptomatologia. Cada pacient va ser seguit fins a la seva eventual confirmació del diagnòstic d’EM (criteris de McDonald 2005). Perquè la recollida de dades fos exhaustiva, i el projecte tingués viabilitat a llarg termini, s'ha iniciat el Registre d'Esclerosi Múltiple de Catalunya, de base poblacional, prospectiu i multicèntric. Al llarg dels 5 anys d'estudi (2009-2013) el registre ha comptat amb la participació de 44 hospitals de Catalunya que han notificat un total de 1003 pacients. Es va determinar la cobertura del registre mitjançant una anàlisi de captura-recaptura amb una font de dades independent, resultant: un 42% per a Catalunya (amb variabilitat segons províncies), un 90% a Girona i el 15% a Tarragona. Amb la intenció de minimitzar l’impacta de la possible infra-declaració de casos, el càlcul d'incidència es va limitar a la província de Girona. El Registre va incloure 183 pacients que van experimentar un primer brot a Girona entre gener de 2009 i desembre de 2013. Dels casos, 51 van iniciar els símptomes en 2009 resultant en una incidència de 3,6 per 100.000 (IC del 95%: 2.4- 5.3); 4,3 (95% IC 2,5-7,1) per a les dones i 2,9 (IC del 95%: 1,4 a 5,2) per als homes. La taxa d'incidència ajustada segons la població europea va ser 3,29 (IC del 95%: 3,2 a 3,3). Per a l'estudi de la prevalença d’EM a Catalunya, el treball s'ha focalitzat en la comarca d'Osona on es disposava d'un estudi previ en 1991 que va resultar en una prevalença de 58 per 100.000 habitants. Es va realitzar un estudi transversal incloent casos d’EM confirmada (McDonald 2005) que estiguessin vius i residissint a l'àrea d'estudi en el dia de prevalença (31 de desembre de 2008), identificats utilitzant diverses fonts d'informació (hospitalàries i d'atenció primària). Per poder comparar la xifra de prevalença amb la de l'any 1991, quan la població immigrant a Osona era inexistent, es va determinar la prevalença en població autòctona en 2008. Un total de 120 pacients van complir els criteris d'inclusió en l'estudi el dia de prevalença, 71 dones i 49 homes. La prevalença total va ser de 79,9 per cada 100.000 habitants (66,3 a 95,6; IC del 95%) i 91,2 (IC 95% 75,5 a 109,2) per a la població autòctona. En conclusió, la posada en marxa del Registre d'Esclerosi Múltiple de Catalunya, suposa un important avanç per a l'estudi de l’EM a Catalunya. La xifra d'incidència obtinguda a Girona s’afegeix a les dades disponibles del sud d'Europa, recolzant el fet que la incidència en aquesta regió és major de l’inicialment observada. El present treball posa també de manifest que la prevalença d’EM s'ha duplicat en els últims 17 anys a la comarca d’Osona. / Los estudios epidemiológicos de Esclerosis Múltiple (EM) a nivel mundial muestran un aumento generalizado en la prevalencia y un incremento en la incidencia, fundamentalmente en las latitudes más bajas, consideradas inicialmente zonas de bajo riesgo. Así, el sur de Europa es una zona clave para el estudio de las tendencias epidemiológicas actuales de la EM. En Catalunya existía una falta de información epidemiológica de la EM, pero el gran impacto sanitario y socioeconómico de esta enfermedad hace imprescindible conocer su frecuencia y distribución. En esta tesis doctoral se realiza una caracterización de la epidemiología de la EM en Catalunya mediante el estudio de los parámetros epidemiológicos descriptivos más relevantes (incidencia y prevalencia). Para el estudio de incidencia se incluyeron todos aquellos pacientes con sospecha de EM entre el 1 de enero de 2009 y el 31 de diciembre de 2009 que residieran en Catalunya en el momento de inicio de la sintomatología. Cada paciente fue seguido hasta su eventual confirmación del diagnóstico de EM (criterios de McDonald 2005). Para que la recogida de datos fuera exhaustiva y el proyecto tuviera viabilidad a largo plazo, se ha puesto en marcha el Registro de Esclerosis Múltiple de Catalunya, de base poblacional, prospectivo y multicéntrico. A lo largo de los 5 años de evaluación (2009-2013) el registro ha contado con la participación de 44 hospitales en todo Catalunya que han notificado un total de 1003 pacientes. Se determinó la cobertura del registro mediante un análisis de captura-recaptura con una fuente de datos independiente resultando en un 42% para Catalunya, con variabilidad según provincias (90% en Girona y el 15% en Tarragona). Con la intención de minimizar el impacto de la infra-declaración de casos, el cálculo de incidencia se acotó a la provincia de Girona. El Registro incluyó 183 pacientes que experimentaron un primer brote en Girona entre enero de 2009 a diciembre de 2013. De ellos, 51 tuvieron el inicio de los síntomas en 2009 resultando en una incidencia de 3,6 por 100.000 (IC del 95%: 2.4- 5.3); 4,3 (95% IC 2,5-7,1) para las mujeres y 2,9 (IC del 95%: 1,4 a 5,2) para los hombres. La tasa de incidencia ajustada según la población europea fue 3,29 (IC del 95%: 3,2 a 3,3). Para el estudio de la prevalencia de EM en Catalunya, el trabajo se ha focalizado en la comarca de Osona donde se disponía de un estudio previo en 1991. Se realizó un estudio transversal incluyendo casos de EM confirmada (McDonald 2005) vivos y que residieran en el área de estudio en el día de prevalencia (31 de diciembre de 2008), identificados utilizando varias fuentes de información (hospitalarias y de atención primaria). Para poder comparar la cifra de prevalencia con la del año 1991 cuando la población inmigrante en Osona era inexistente, se determinó la prevalencia en población autóctona en 2008. Un total de 120 pacientes cumplieron los criterios de inclusión en el estudio el día de prevalencia, 71 mujeres y 49 hombres. La prevalencia total fue de 79,9 por cada 100.000 habitantes (66,3 a 95,6; IC del 95%) y 91,2 (IC 95% 75,5 a 109,2) para la población autóctona. En conclusión, la puesta en marcha del Registro de Esclerosis Múltiple de Catalunya, supone un importante avance para el estudio de la EM en Catalunya. La cifra de incidencia obtenida en Girona se suma a los datos del sur de Europa, apoyando el hecho de que la incidencia en esta región es mayor de lo inicialmente observado. El presente trabajo pone también de mani¬fiesto que la prevalencia de EM se ha duplicado en los últimos 17 años. / Epidemiological studies on multiple sclerosis (MS) show a global increase in the prevalence worldwide and increased incidence, mainly in the lower latitudes, initially considered low risk areas. Therefore, southern Europe becomes a key area for the study of current epidemiological trends of MS. In Catalonia there is a lack of epidemiological data on MS and due to its health and economic impact, it is essential to know its frequency and distribution. This work involves the characterization of the epidemiology of MS in Catalonia by studying the most relevant descriptive epidemiological parameters (incidence and prevalence). The incidence study included all patients with suspected MS between January 1, 2009 and December 31, 2009 resident in Catalonia at the time of the onset of symptoms. Each patient was followed until the eventual diagnosis confirmation (McDonald criteria 2005). In order to performe an exhaustive data collection and make sure the project would have long-term viability, the population-based Multiple Sclerosis Registry of Catalonia was launched. Throughout five years of evaluation (2009-2013) 44 hospitals throughout Catalonia paricipated in the registry and reported a total of 1003 patients. The coverage was determined by a capture-recapture analysis with an independent source of data resulting in 42% for Catalonia, with variability by province (90% in Girona and 15% in Tarragona). In order to minimize the impact of the under-reporting, the calculation of incidence was narrowed to the province of Girona. The registry included 183 patients experiencing a first attack suggestive of MS in Girona from January 2009 to December 2013. Of these, 51 had the onset of symptoms in 2009 resulting in an incidence of 3.6 per 100,000 (95% CI: 2.4 - 5.3); 4.3 (95% CI 2.5 to 7.1) for women and 2.9 (95% CI: 1.4 to 5.2) for men. The adjusted incidence rate for the European population was 3.29 (95% CI: 3.2 to 3.3). The prevalence study was conducted in Osona, where a previous study in 1991 showed a prevalence figure of 58 cases per 100,000 habitants. A cross-sectional study was conducted including MS confirmed cases (McDonald 2005) that were alive and residing in the study area on the prevalence day (December 31, 2008). Patients were identified using various sources (hospital and primary healthcare). To compare the prevalence figure with that of 1991, when the immigrant population in Osona was very low, the prevalence was determined in native population in 2008. A total of 120 patients met the inclusion criteria on prevalence day, 71 women and 49 men. The overall prevalence was 79.9 per 100,000 population (from 66.3 to 95.6, 95%) and 91.2 (95% CI 75.5 to 109.2) for the native population. In conclusion, the implementation of the Multiple Sclerosis Registry of Catalonia, is a major breakthrough for the study of MS in Catalonia. The incidence figure obtained in Girona adds to the other available data from southern Europe, supporting the fact that the incidence in this region is higher than previously reported. This study also shows that MS prevalence has doubled in the last 17 years in the Osona region.

This PhD thesis is focused in the application of brain network models obtained from different modalities of magnetic resonance imaging (MRI) to characterize anomalies in neurodevelopment of a prenatal origin, using intrauterine growth restriction (IUGR) as a clinical model. Importantly, IUGR due to placental insufficiency affects 5-10% of all pregnancies and is a leading cause of fetal morbidity and mortality. The thesis is presented as a compendium of four studies published in international journals. Each of the studies is focused in the characterization of IUGR using brain networks obtained from a specific MRI modality (structural, diffusion and functional MRI) in a specific pediatric stage in the life of subjects with IUGR (neonatal, early infancy and pre-adolescence age). The first study focuses in the characterization of brain reorganization produced by IUGR at one year of age using brain networks based on a tractography obtain from diffusion MRI, using diffusion tensor imaging (DTI) approach. In this study it is demonstrated that brain network features of IUGR infants have alterations associated with an altered neurodevelopment later in life. The second study assess the viability to use a novel methodology to obtain structural brain networks based on simple anatomical MRI based on the similitude of gray matter (GM) patterns among different areas of the brain. We demonstrated alterations in infants with IUGR using this technique, and that the alterations found are also associated with neurodevelopmental problems found later in life. In the third study we used a rabbit model of IUGR to explore if the alterations in the structural brain network persist at long-term, during preadolescence. We demonstrated that indeed, there are alterations in the structural brain network organization that persist at long-term and that this alterations are associated with neurobehavioral outcomes. Finally, using normalization approaches, we observed a peculiar compensatory effect in the subjects with IUGR. In the forth study, we assessed functional brain networks of neonates with IUGR, demonstrating that this condition produces a reorganization of functional brain connectivity since such an early age, characterized by a pattern of increased co-activation and synchronization of brain regions together with a suboptimal organization when assessing normalized networks. In addition, functional brain network features were also associated to neurobehavioral alterations. Overall, our main conclusion is that IUGR condition produces structural and functional brain reorganization since early life that persists postnatally up to pre-adolescence. We hypothesize that the observed functional and structural reorganization could be a potential substrate of high risk of altered neurodevelopment in infants with IUGR, and postulate this condition as a possible brain network disorder. Importantly, the association of network features with neurobehavior and neurodevelopment since an early age opens the opportunity to further develop early image biomarkers of altered neurodevelopment, a clinical chance to improve the management of a condition that affects up to 10% of deliveries. / Aquesta tesis doctoral està centrada en l'aplicació de models de xarxa del cervell obtinguts a partir de diferents modalitats de ressonància magnètica (RM) per caracteritzar anomalies en el desenvolupament d'origen prenatal utilitzant la restricció de creixement intrauterí (RCIU) com a model clínic. La tesi està presentada com a compendi de quatre estudis publicats en revistes internacionals de primer quartil. Cada un dels estudis està centrat en la caracterització de la RCIU mitjançant xarxes cerebrals obtingudes a partir d'una modalitat de RM determinada en una etapa pediàtrica diferent, en la vida de subjectes amb RCIU. Així doncs, el primer estudi es centra en la caracterització de la reorganització cerebral produïda per RCIU a l'any de vida mitjançant xarxes cerebrals estructurals basades en RM per difusió. En aquest estudi es demostra que les característiques de xarxa en els subjectes amb RCIU presenten una sèrie d'alteracions relacionades amb un neuro-desenvolupament futur anormal. El segon projecte analitza la utilització de xarxes estructurals cerebrals basades en RM anatòmica convencional per caracteritzar alteracions en nens d'un any amb RCIU. Es demostra que efectivament amb aquesta tècnica també es troben alteracions en els infants amb IUGR, i que aquestes alteracions estan també relacionades amb problemes en el neuro-desenvolupament posterior. En el tercer projecte s'utilitza un model animal de conill amb RCIU per explorar les alteracions en la xarxa cerebral estructural que persisteix a llarg termini. Es demostra que efectivament existeixen alteracions en la organització estructural del cervell persistents a llarg termini i s'observa un efecte compensatori en els subjectes amb RCIU. En el quart projecte s'analitzen les xarxes cerebrals funcional en neonats amb RCIU, demostrant que aquesta condició prenatal genera una reorganització en la connectivitat cerebral que té un substrat funcional, que es pot observar des d'etapes molt precoces de la vida i que està relacionada amb resultats de neuro-comportament.

Introducción: El infarto cerebral es una de las primeras causas de morbi-mortalidad en nuestra sociedad. Aunque la fibrinólisis intravenosa es el tratamiento de elección en las primeras 4.5 horas del inicio de los síntomas, recientemente se ha confirmado la utilidad de la trombectomía mecánica como terapia en algunos tipos de pacientes. Las técnicas multimodales de imagen permiten establecer el mejor tratamiento basándose en la presencia de tejido salvable y la persistencia de la oclusión, más allá utilizar una selección basada únicamente en una clasificación temporal. Clásicamente el sistema venoso se ha considerado someramente en el estudio del ictus isquémico. Sin embargo, parte de los fenómenos de la alteración del flujo e intercambio de oxígeno suceden en la región post-capilar. Pese a una escasa literatura en el tema, existe un interés creciente en el estudio del papel del sistema venoso en el ictus isquémico. Desde el punto de vista de la neurorradiología se han descrito varios marcadores de imagen venosa avanzada que, en la fase aguda del ictus, detectarían la alteración de la perfusión cerebral, tanto a nivel dinámico como la secundaria a los mecanismos de optimización del consumo de oxígeno (perfusión de miseria). Objetivos: Los objetivos primarios de la tesis son: 1) Correlacionar la presencia de marcadores de imagen venosa avanzada: ratio de Vena Hipodensa en TC (rVHd), Vena Hipointensa en T2* (VHt) y asimetría del drenaje en angioRM dinámica (VA), con el tejido en hipoperfusión en el territorio en isquemia, en pacientes afectos de ictus isquémico agudo. 2) Evaluar si los marcadores de imagen venosa avanzada se relacionan con el pronóstico clínico. Material y métodos: Se estudian dos grupos de pacientes con infarto isquémico agudo del territorio anterior (ACI y ACM) inferior a 12 horas de evolución. Grupo TC: Pacientes tratados con rTPA por ictus agudo. Se realiza estudio basal incluyendo angioTC y TC perfusión. El marcador venoso fue el ratio de UH entre la VCI patológica y la normal (rVHd) Grupo RM: Pacientes candidatos a trombectomía mecánica por ictus agudo. Se realiza estudio basal incluyendo secuencias DWI, T2*, SWI, y angioRM dinámica. Los marcadores venosos evaluados fueron la presencia de venas hipointensas (VHt) y la asimetría del drenaje en la secuencia dinámica (VAd). Se evaluaron datos demográficos, etiología del ictus, escala de severidad clínica aguda (NIHSS) y a largo plazo (mRS), así como volumen de tejido infartado y de penumbra, y grado recanalización arterial (TIMI). Resultados: Grupo TC: Se incluyeron 123 pacientes (45 mujeres, edad media 78 años). Un 54% de los ictus de origen cardioembólico con un NIHSS inicial de 18. Se observó una relación lineal inversa entre el rVHd y el volumen de penumbra isquémica. Un valor de rVHd de 0,83 fue marcador de buen pronóstico clínico a los 90 días (p<0.001) y de recanalizaciónarterial (p=0.005). Grupo RM: Se incluyeron 25 pacientes (16 mujeres, edad media 65 años). El 41% de los ictus fueron de origen cardioembólico con un NIHSS inicial de 17. Se observó presencia de VHt en un 96% de pacientes y asimetría en VAd en un 16% en venas profundas y un 52% en senos superficiales. La presencia de VHt se asoció a mayor volumen de penumbra (P=0,002). Conclusiones: Durante el ictus isquémico agudo se producen cambios en el sistema venoso. Las técnicas de imagen avanzada permiten detectar estos cambios. La presencia de los mismos se relaciona con mayor tejido hipoperfundido, peor tasa de recanalización y peor pronóstico clínico. / Introduction: Stroke is one of the leading causes of morbidity and mortality in our society. Although intravenous thrombolysis with tissue plasminogen activator is the treatment of choice in the first 4.5 hours of onset of symptoms, it has recently confirmed the usefulness of mechanical thrombectomy therapy for some types of patients. To select the best therapy in each patient, categorization parameters should be used. In this stroke therapy classification, neuroimaging plays a decisive role. Multimodal imaging techniques allow us to establish a treatment based on the presence of salvageable tissue and persistent occlusion, beyond using a selection based only on a temporary classification. Moreover, the venous system has been considered briefly in the study of ischemic stroke. However, part of the altered flow and exchange of oxygen occur in the post-capillary region. Despite brief literature on the subject, there is growing interest in studying the role of the venous system in ischemic stroke. Recently, neurorradiology described several venous advanced biomarkers in acute stroke. Those imaging-based markers would detect the alteration of brain perfusion, from the dynamic point of view or secondary to optimization of consumption oxygen mechanisms (misery perfusion). Objectives: The primary objectives of the thesis are: 1) To correlate the presence of advanced venous image biomarkers: Hypodense internal cerebral vein ratio (VHd), hypointense vein on T2* (VHt) and assymetrical venous drainage (VAd), with hypo-perfusion of the ischemic territory in patients with acute ischemic stroke. 2) To assess a relationship between advanced venous image biomarkers and clinical prognosis. Material and methods: Two groups of patients with acute ischemic stroke were analyzed. The type of stroke was anterior (MCA) and the onset inferior than 12 hours. TC Group: Patients were treated with endovenous fibrinolysis. Baseline study included CT perfusion and CT angiography. Venous score (rVHd) was the ratio between pathological and contrallateral internal cerebral vein. RM Group: Patients were candidates to mechanical thrombectomy. Baseline study included sequences DWI, T2 *, SWI, and dynamic MRA. Venous markers were hypointense veins (VHt) and asymmetry of the transverse sinus drainage in the dynamic angiographic sequence (VAD). We analyzed demographics, etiology of stroke, acute clinical severity scale (NIHSS) and long term clinical scale (mRS), ischemic tissue volume and arterial recanalization (TIMI). Results: TC Group: 123 patients (45 women, mean age 78 years) were included. 54% of cardioembolic stroke with initial NIHSS 18. We observed an inverse linear relationship between rVHd and the of ischemic penumbra (r=0,42). A rVHd value of 0,83 predict good clinical outcome at 90 days (p <0.001) and arterial recanalization (p = 0.005). RM group: 25 patients (16 women, mean age 65 years) were included. 41% of strokes were cardioembolic with initial NIHSS 17. VHt presence was present in 96% of patients and asymmetry of venous drainage was observed in16% of deep veins and 52% in surface sinus. The presence of VHt was associated with a greater volumen of penumbra (p=0,002). Conclusions: During acute ischemic stroke there are changes in the venous system. Advanced neuroimaging biomarkers can detect these venous signs. The presence of positive venous imaging biomarkers is associated with increased hypoperfused tissue volume, worse recanalization rate and worse clinical prognosis.

Tesi realitzada a l'Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) / This thesis is composed of two complementary projects. One focuses on the study of the dynamics between emotional and cognitive networks in healthy subjects using functional magnetic resonance imaging (fMRI). The second project builds on the results obtained in healthy subjects to formulate a computational model of the physiopathology and treatment mechanisms in major depression disorder (MDD). 1. Graph-based analysis on the emotional-cognitive demands The regulation of cognitive and emotional processes is critical for diverse functions such as attention, problem solving, error detection, motivation, decision making and social behavior. Dysregulation of these processes is at the core of Major Depressive Disorder (MDD). Currently neuroimaging and anatomical methods applied to emotional and cognitive processes present two views of brain organization: one view presents a considerable degree of functional specialization and the other view proposes that cognition and emotion are integrated in the brain. Here, we address this issue by studying the network topology underlying the competitive interactions between emotional and cognitive networks in healthy subjects. To this end, we designed a task that contrasted periods with very high emotional and cognitive demands. We concatenated two tasks: A Sadness Provocation (SP) followed by a Spatial Working Memory (WM) task. We hypothesized that this behavioral paradigm would enhance the modularity of emotional and cognitive brain networks and would reveal the cortical areas that act as network hubs, which are critical for regulating the flow and integration of information between regions. We collected fMRI data from 22 healthy subjects performing this task. We analyzed their brain activity with a general linear model, looking for activation patterns linked to the various phases of the tasks, which we then used to extract 20 regions of interest (ROI) on a subject-by-subject basis. We computed the correlations between fMRI time series in pairs of ROIs, obtaining a matrix of correlations for each subject, and we then applied network measures from graph theory. Subjects that scored highest their sadness intensity showed a more marked decrease in their cognitive performance after SP, and presented stronger activity in subgenual anterior cingulate cortex (sACC) and weaker activity in dorsolateral prefrontal cortex (dlPFC). The network analysis identified two main modules, one cognitive and one emotional. Analysis of connectivity degree and participation coefficient identified the areas that acted as hubs and their modulation: the left dlPFC degree decreased after sadness provocation and the left medial frontal pole (mFP) degree was modulated by sadness intensity. Functional connectivity analyses revealed that these hub areas modulated their connectivity following sadness experience: dlPFC and sACC showed stronger anticorrelation, and mFP and sACC strengthened their correlation. Our results identify the hubs that mediate the interaction between emotional and cognitive networks in a context of high emotional and cognitive demands, and they suggest possible targets to develop new therapeutic strategies for mood disorders. 2. A computational model of Major Depression Several lines of evidence associate major depressive disorder (MDD) with a dysfunction of cingulo-frontal network dynamics following glutamate metabolism dysfunction in the ventral anterior cingulate cortex (vACC). However, we still lack a mechanistic framework to understand how these alterations underlie MDD and how treatments improve depression symptoms. We built a biophysical computational model of two cortical areas (vACC, and dorso-lateral prefrontal cortex, dlPFC) that acts as a switch between emotional and cognitive processing: the two areas cannot be co-active due to effective mutual inhibition. We simulated MDD by slowing down glutamate decay in vACC, serotonergic treatments (SSRI) by activating serotonin 1A receptors in vACC, and deep brain stimulation by periodic stimulation of vACC interneurons at 130 Hz. We analyzed network dynamics mathematically in a simpler firing rate network model, and we derived the conditions for the emergence of cortical oscillations. MDD networks differed from healthy networks in that vACC presented constant activation in the absence of emotional inputs, which was not suppressed by dlPFC activation. In turn, vACC hyper-activation prevented dlPFC from responding to cognitive signals, mimicking cognitive dysfunction in MDD. SSRI counteracted aberrant vACC activity but it also abolished its normal response to emotional stimuli. In treatment-resistant models, DBS treatment restored the switch function. Activity oscillations in the theta and beta/gamma bands correlated with network function, representing a marker of switch-like operation in the network. The model articulates mechanistically how glutamate deficits generate aberrant vACC dynamics, and how this underlies emotional and cognitive symptoms in MDD. The model accounts for the progression of depression, dose-dependent SSRI treatment, DBS treatment of treatment-resistant models and EEG rhythmic biomarkers in a biophysical model of the pathophysiology of MDD. / Esta tesis se compone de dos proyectos complementarios. Uno se centra en el estudio de la dinámica entre redes emocionales y cognitivas en sujetos sanos utilizando imágenes de resonancia magnética funcional (fMRI). El segundo proyecto se basa en los resultados obtenidos en sujetos sanos para formular un modelo computacional de los mecanismos fisiopatológicos y tratamientos en el trastorno de depresión mayor (MDD). 1. Análisis de grafos en función de las demandas emocionales cognitiva La regulación de los procesos cognitivos y emocionales es fundamental para diversas funciones como la atención, resolución de problemas, la detección de errores, la motivación, la toma de decisiones y el comportamiento social. La desregulación de estos procesos está en el núcleo del trastorno depresivo mayor (MDD). Actualmente métodos de neuroimagen y anatómicos aplicados a los procesos emocionales y cognitivos presentan dos puntos de vista acerca de la organización del cerebro: un punto de vista presenta un alto grado de especialización funcional y el otro punto de vista propone que la cognición y la emoción se integran en el cerebro. Aquí, abordamos esta cuestión mediante el estudio de la topología de red subyacente durante interacciones competitivas entre las redes emocionales y cognitivos en sujetos sanos. Para ello, hemos diseñado una tarea que contrasta períodos muy altas demandas emocionales y cognitivas. Concatenamos dos tareas: una provocación tristeza (SP), seguida de una tarea de memoria de trabajo espacial (WM). La hipótesis es que este paradigma conductual mejoraría la modularidad de las redes cerebrales emocionales y cognitivas y revelaría las áreas corticales que actúan como hub de la red, que son fundamentales para regular el flujo y la integración de información entre regiones. Se recogieron datos de la fMRI de 22 sujetos sanos que realizan esta tarea. Se analizó su actividad cerebral con un modelo general lineal, en busca de patrones de activación ligados a las diversas fases de las tareas, que luego utilizamos para extraer 20 regiones de interés (ROI) para cada sujeto. Hemos calculado las correlaciones entre las series de tiempo de fMRI para pares de regiones de interés, y construimos una matriz de correlaciones para cada sujeto, y luego aplicamos medidas de red desde la teoría de grafos. Los sujetos que puntuaron más alto su intensidad tristeza mostraron una más marcada disminución en su rendimiento cognitivo después de SP, y presentaron una mayor actividad en la corteza anterior cingulada subgenual (sACC) y la actividad más débil en la corteza prefrontal dorsolateral (dlPFC). El análisis de redes identificó dos módulos principales, uno cognitivo y otro emocional. Análisis del grado de conectividad y el coeficiente de participación identificaron las áreas que actuaban como hub y su modulación: el grado del dlPFC disminuyó después de la provocación tristeza y el grado del polo medial frontal (mFP) fue modulada por la intensidad de la tristeza. Los análisis de conectividad funcional reveló que estas áreas modulan su conectividad dependiendo de la experiencia de tristeza: dlPFC y sACC mostraron anticorrelación más fuerte, y mFP y sACC aumentaron su correlación positiva en los sujetos que más se entristecieron. Nuestros resultados identifican los hub que median la interacción entre redes emocionales y cognitivos en un contexto de altas demandas emocionales y cognitivas, y sugieren posibles objetivos para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para los trastornos del estado de ánimo. 2. Modelo computacional para la depresión mayor Varias líneas de evidencia asocian el trastorno depresivo mayor (TDM) con una disfunción de la dinámica de la red cíngulo-frontal, y especialmente una disfunción en el metabolismo del glutamato en la corteza cingulada anterior ventral (vACC). Sin embargo, todavía carecemos de un marco mecanicista para entender cómo estas alteraciones subyacen TDM y cómo los tratamientos mejoran los síntomas de depresión. Construimos un modelo biofísico computacional de dos áreas corticales (vACC y dlPFC) que actúa como un interruptor entre el procesamiento emocional y cognitivo: las dos áreas no pueden ser co-activo debido a la inhibición mutua eficaz. Hemos simulado el TDM por enlentecimiento en la recaptura del glutamato en vACC, los tratamientos serotoninérgicos (ISRS) mediante la activación de los receptores de serotonina 1A en vACC y la estimulación cerebral profunda mediante la estimulación periódica de interneuronas en el vACC a 130 Hz (DBS). Se analizó la dinámica de la red matemáticamente en un modelo de red tasa de disparo más simple, y derivamos las condiciones para la aparición de oscilaciones corticales. Las redes TDM difieren de las redes sanas en que vACC presentó activación constante en ausencia de estímulos emocionales, que no fue suprimida por la activación dlPFC. A su vez, la hiper-activación del vACC impidió al dlPFC responder a los estímulos cognitivos, imitando la disfunción cognitiva del TDM. ISRS contrarrestaron actividad aberrante en el vACC pero también abolió su respuesta normal a los estímulos emocionales. En los modelos resistentes al tratamiento, el tratamiento DBS restauró la función de interruptor. Oscilaciones en las bandas theta y beta/gamma correlacionaron con la función de red, específicamente con el rango bistable, lo que representa un marcador de operación de interruptor de la red. El modelo articula mecánicamente cómo el déficit en el metabolismo del glutamato genera dinámicas aberrantes en vACC, y cómo esto subyace síntomas emocionales y cognitivos en el TDM. El modelo representa la progresión de la depresión, la respuesta (dependiente de dosis) al tratamiento con ISRS, como DBS rescata la función de la red en modelos resistentes al tratamiento y explica porque las oscilaciones son biomarcadores, en un modelo biofísico de la fisiopatología del trastorno depresivo mayor.