La diferenciació dels precursors neuronals en cèl·lules especialitzades implica una restricció de la seva capacitat proliferativa i la sortida definitiva del cicle cel·lular. Entre les proteïnes HLH activadores de la diferenciació hi ha les proteïnes E (E47, E12, HEB, E2-2), les quals s’expressen a la majoria de teixits. Al nostre laboratori es va descriure que la proteïna E47 forma heterodímers amb la proteïna HLH específica de teixit NeuroD, i activa l’expressió del receptor del BDNF (TrkB) i l’inhibidor de cicle p21CIP en resposta a la senyal diferenciadora d’àcid retinoic (RA). La correcta expressió del receptor TrkB juga un paper clau en el desenvolupament del sistema nerviós en vertebrats i la seva alteració s’ha relacionat amb diferents malalties humanes importants. En aquest treball s’ha demostrat que la quinasa MLK2 interacciona amb la bHLH E47 en cèl·lules de neuroblastoma SHSY-5Y. Es proposa que la MLK2 controla l’activitat del factor bHLH E47 a través de la seva fosforilació, la qual redueix l’activació del promotor de trkB. A més, la inhibició de la MLK2 augmenta l’expressió de l’mRNA de trkB in vivo explicant perquè aquesta inhibició no només prevé l’activació dels processos de mort cel·lular sinó que també ajuda a les vies de supervivència. D’altra banda, estudis molt recents revelen la importància dels processos de localització d’mRNAs als axons i a les dendrites i la seva traducció localitzada. Conèixer com es regula la localització dels mRNAs i la seva traducció localitzada a nivell molecular ajuda a entendre aspectes fonamentals de la plasticitat i la diferenciació neuronal. Durant el transport dels mRNAs, la seva traducció està reprimida i aquesta s’activa a llocs concrets com a resposta a senyals sinàptics, i en conseqüència, s’activa la plasticitat neuronal. Prèviament, al nostre laboratori, es va demostrar que la proteïna KIS pot estimular la traducció localitzada d’mRNAs, afavorir el creixement neurític i la supervivència neuronal. En aquest treball demostrem que la KIS interacciona amb proteïnes i mRNAs implicats en activitat sinàptica, els quals són transportats a través de partícules mRNP. La nostra hipòtesi és que quan el grànul transportat per KIF3A arriba al seu destí, diversos estímuls sinàptics possiblement indueixin l’activació de la quinasa Src, la qual fosforila la KIS, activant la traducció dels mRNAs transportats. / La diferenciación de precursores neuronales en células especializadas implica la restricción de su capacidad proliferativa y la salida definitiva del ciclo celular. Entre las proteínas HLH activadoras de la diferenciación están las proteínas E (E47, E12, HEB, E2-2) las cuales se expresan en la mayoría de los tejidos. En nuestro laboratorio se describió que la proteína E47 forma heterodímeros con la proteína HLH especifica de tejido, NeuroD, y activa la expresión del receptor de BDNF (TrkB) y el inhibidor de ciclo p21CIP en respuesta a la señal diferenciadora del ácido retinoico (RA). La correcta expresión del receptor TrkB juega un papel clave en el desarrollo del sistema nervioso en vertebrados y su alteración se ha relacionado con diferentes enfermedades humanas importantes. En este trabajo se ha demostrado que la quinasa MLK2 interacciona con la bHLH E47 en células de neuroblastoma SHSY-5Y. Se propone que MLK2 controla la actividad del factor bHLH E47 a través de su fosforilación, la cual reduce la activación del promotor de trkB. Además la inhibición de MLK2 aumenta la expresión del mRNA de trkB in vivo explicando por qué esta inhibición no sólo previene la activación de los procesos de muerte celular sino que también ayuda a las vías de supervivencia. Por otro lado, estudios muy recientes revelan la importancia de los procesos de localización de mRNAs en axones y dendritas y de su traducción localizada. Conocer cómo se regula la localización de los mRNAs y su traducción localizada a nivel molecular ayuda a entender aspectos fundamentales de la plasticidad y la diferenciación neuronal. Durante el transporte de los mRNAs su traducción está reprimida y ésta se activa en lugares concretos en respuesta a señales sinápticas resultando en la activación de la plasticidad neuronal. Previamente, en nuestro laboratorio, se demostró que la proteína KIS puede estimular la traducción localizada de mRNAs, favorecer el crecimiento neurítico y la supervivencia neuronal. En este trabajo demostramos que KIS interacciona con proteínas y mRNAs implicados en actividad sináptica, los cuales son transportados a través de partículas mRNPs. Nuestra hipótesis es que cuando el gránulo transportado por KIF3A llega a su destino, varios estímulos sinápticos posiblemente induzcan la activación de la quinasa Src la cual fosforila KIS, activando la traducción de los mRNAs transportados. / The differentiation of neuronal precursors in specialized cells induces an increase of a restriction of their proliferative capacity and a complete exit of the cell cycle. Among the HLH protein activators of differentiation the E protein family (E47, E12, HEB, E2-2) is expressed in most of the tissues. In our laboratory it has been described that in response to the differentiating signal of retinoic acid (RA), E47 heterodimerizes with the HLH protein tissue specific NeuroD which activates the expression of the receptor BDNF (TrkB) and the cell cycle p21CIP inhibitor. TrkB expression plays a key role in the nervous system development in vertebrates, and its alteration has been related with different types of important human diseases. In the present work we identified the kinase MLK2 as an E47-interaction protein in SHSY-5Y human neuroblastoma cells. We propose MLK2 as a controller of the BDNF receptor TrkB through the phosphorylation of bHLH transcription factor E47 which reduces the activation of trkB promoter. Furthermore, MLK2 inhibition increases trkB mRNA expression in vivo. These results could explain the reason why the inhibition of MLKs avoid the activation of cell death program and also increase the cell survival pathway being a key component of their neuroprotector potential. In the other hand, recent studies some recent work reveal the importance of mRNA localization in axons and dendrites and its local translation. Unraveling how mRNA localization and its translation are regulated at molecular level will help to understand basic processes of neuronal differentiation and plasticity. Translation is inhibited during mRNA transport, and is activated in specific synapses in response to synapse signals resulting from activation of neuronal plasticity. Previous work from our laboratory demonstrated that protein kinase KIS can stimulate the local translation of mRNAs, increase the neuritic outgrowth and the neural survival. In the present work we demonstrate that KIS can interact with transported granular proteins and mRNAs importants for the synaptic activity. Our hypothesis is that when the granule reaches his fate through KIF3A, some synaptic stimuli induce the activation of the kinase Src, which phosphorylates KIS, therefore activating the transported transcript.

[ES] La Animación como Arte alquímico y práctica contemplativa mindfulness, es un potenciador de la transformación del "ser" y su consciencia, desarrollando la comunicación consciente y la autorregulación hacia el bienestar. A través del proceso creativo y alquímico de las películas animadas, se puede cultivar la atención plena y una visión holística, fomentando con ello el pensamiento crítico, reflexivo y creativo en busca de la coherencia en las historias que vivimos y las que recreamos. El objetivo principal de esta Tesis Doctoral, es mostrar a la comunidad, la animación como un lenguaje alternativo y práctica mediadora y preventiva, tanto para los individuos como para la sociedad, desde las Artes y la Educación, frente a la desinformación, desorientación y manipulación mediática que actualmente vivimos. La animación así concebida, favorece una mente despierta, atenta, sensible y equilibrada, con un corazón sabio y el animador, se convierte en un un artista chamánico consciente, en un alquimista, cuyo arte será mediador desde el individuo a la comunidad, estableciendo un diálogo abierto para el cuidado emocional y la autorreflexión. Nuestra perspectiva plantea un cambio, pasando de usar la animación como forma de entretenimiento, a utilizarla como una herramienta de aprendizaje neuro artístico, introduciendo aspectos de la Neurociencia en el proceso creativo y transformándola así en un arte neuro plástico, que promueve la neuroplasticidad autodirigida y la inteligencia emocional. Con esta metodología se estimulan valores como la compasión, la empatía y la resiliencia, donde el proceso alquímico de transformación individual, invita a realizar un viaje introspectivo y purificador, conectando la mente y el cuerpo, el individuo con el grupo y la comunidad con el mundo, a través de las historias animadas. Narrativas que pueden idear nuevos héroes y heroínas, independientes y compasivos, que nos ofrezcan otros modos de enfrentar los desafíos de la vida con humor y sabiduría. En el campo del arte en general y dentro de la industria del cine en particular, por el poder que el audiovisual tiene hoy en día sobre la población, es vital cultivar artistas conscientes de los contenidos que producen, por el impacto e influencia que ejercen en ellos mismos/as, y en la sociedad que los consume y cultura a la que los dirigen. La animación es un lenguaje ancestral y fuente de sabiduría que ofrece un espacio sagrado desde el yo para la comunicación e intercambio de información con el otro; puente entre la ciencia y el arte, lo visible y lo oculto, lo espiritual y lo terrenal, lo análogo y tecnológico, donde el límite lo pone solo la imaginación. Entrar en el mundo animado, es entrar en el mundo de los sueños y la Alquimia espiritual, donde todo es posible. / [CA] L'Animació com a Art alquímico i pràctica contemplativa mindfulness, és un potenciador de la transformació de el "ser" i la seua consciència, desenrollant la comunicació conscient i la autorregulación cap al benestar. A través del procés creatiu i alquímico de les películes animades, es pot cultivar l'atenció plena i una visió holística, fomentant en això el pensament crític, reflexiu i creatiu en busca de la coherència en les històries que vivim i les que recreem. L'objectiu principal d'esta Tesis Doctoral, és mostrar a la comunitat, l'animació com un llenguage alternatiu i pràctica mediadora i preventiva, tant per als individus com per a la societat, des de les Arts i l'Educació, front a la desinformació, desorientación i manipulació mediàtica que actualment vivim. L'animació aixina concebuda, favorix una ment desperta, atenta, sensible i equilibrada, en un cor sapient i l'animador, es convertix en un un artiste chamánico conscient, en un alquimiste, l'art del qual serà mediador des del individuo a la comunitat, establint un diàlec obert per al conte emocional i la autorreflexión. La nostra perspectiva planteja un canvi, passant d'usar l'animació com a forma d'entreteniment, a utilisar-la com una ferramenta d'aprenentage neuro artístic, introduint aspectes de la Neurociencia en el procés creatiu i transformant la aixina en un art neuro plàstic, que promou la neuroplasticidad autodirigida i l'inteligència emocional. En esta metodologia s'estimulen valors com la compassió, l'empatia i la resiliencia, a on el procés alquímico de transformació individual, invita a realisar un viage introspectivo i purificador, conectant la ment i el cos, l'individu en el grup i la comunitat en el món, a través de les històries animades. Narrativa que poden idear nous héroes i heroïnes, independents i compassius, que nos oferixquen atres modos d'enfrontar els desafius de la vida en humor i saber. En el camp de l'art en general i dins de l'indústria del cine en particular, pel poder que l'audiovisual té hui en dia sobre la població, és vital cultivar artistes conscients dels continguts que produïxen, per l'impacte i influència que eixercixen en ells mateixos/as, i en la societat que els consumix i cultura a la que els dirigixen. L'animació és un llenguage ancestral i font de saber que oferix un espai sagrat des del yo per a la comunicació i intercanvi d'informació en l'atre; pont entre la ciència i l'art, lo visible i lo amagat, lo espiritual i lo terrenal, lo anàlec i tecnològic, a on el llímit ho posa solament l'imaginació. Entrar en el món animat, és entrar en el món dels somis i l'Alquímia espiritual, a on tot és possible. / [EN] Animation as an alchemical art and mindfulness contemplative practice, is an enhancer of the transformation of the "self" and its consciousness, developing conscious communication and self-regulation towards well-being. Through the creative and alchemical process of animated films, mindfulness and a holistic vision can be cultivated, thereby fostering critical, reflective and creative thinking in search of coherence in the stories we live and those we recreate. The main objective of this Doctoral Thesis is to show the community, animation as an alternative language and mediating and preventive practice, both for individuals and for society, from the Arts and Education, against misinformation, disorientation and the media manipulation that we currently live. The animation thus conceived, favors an awake, attentive, sensitive and balanced mind, with a wise heart and the animator, becomes a conscious shamanic artist, an alchemist, whose art will mediate from the individual to the community, establishing an open dialogue for emotional care and self-reflection. Our perspective proposes a change, going from using animation as a form of entertainment, to using it as a neuro-artistic learning tool, introducing aspects of Neuroscience in the creative process and thus transforming it into a neuroplastic art, which promotes self-directed neuroplasticity and emotional intelligence. With this methodology, values such as compassion, empathy and resilience are stimulated, where the alchemical process of individual transformation invites us to go on an introspective and purifying journey, connecting the mind and the body, the individual with the group and the community with the world, through animated stories. Narratives that can create new heroes and heroines, independent and compassionate, that offer us other ways to face life's challenges with humor and wisdom. In the field of art in general and within the film industry in particular, due to the power that the audiovisual has today over the population, it is vital to cultivate artists who are aware of the content they produce, due to the impact and influence they exert on themselves, and in the society that consumes them and the culture to which they are directed. Animation is an ancient language and source of wisdom that offers a sacred space from the self for communication and exchange of information with the other; bridge between science and art, the visible and the hidden, the spiritual and the earthly, the analogous and technological, where the limit is set only by the imagination. Entering the animated world is entering the world of dreams and spiritual Alchemy, where everything is possible. / Carpe Pérez, IC. (2023). La animación, proceso alquímico y práctica contemplativa para la transformación y la comunicación consciente: Neuro Animáticas [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/193686