MARCO TEÓRICO A neutropenia é freqüente nos pacientes submetidos a quimioterapia e predispõe a um aumento na incidência de episódios infecciosos. A duração e intensidade do período de neutropenia estão diretamente relacionados à intensidade da quimioterapia administrada. A disponibilidade dos fatores de crescimento hematopoiéticos da linhagem mielóide, G-CSF e GM-CSF, constituíram-se em nova abordagem para reduzir o período de neutropenia e, presumivelmente, as complicações infecciosas. Não há consenso sobre a real utilidade do emprego de fatores de crescimento como terapia ad.iuvante em pacientes com leucemias agudas. Ensaios clínicos envolvendo leucemias agudas recaídas ou refratárias são raros e mostraram resultados similares aos obtidos nas leucemias agudas "de novo", ou seja, redução no período de neutropenia sem repercussão na taxa de óbito ou remissão. OBJETIVOS Principal: avaliar o efeito dos fa tores de crescimento sobre a mortalidade hospitalar dos portadores de leucemias agudas recaídas ou refratárias submetidos a quimioterapia ele alta- dose. Secundários: avaliar o impacto do uso destes fatores sobre o gasto com antibióticos, dias ele neutmpenia, dias de internação, dias de febre, incidência de infecções e taxa de remissão. CONCLUSÃO O emprego de fatores de crescimento, em pacientes com leucemia aguda recaída atendidos na clínica hematológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, não modificou a taxa de mortalidade, a freqüência de remissão e outros parâmetros clínicos de interesse. / BACKGROUND Neutropenia is a common feature in patients treated with chemotherapy and is associated with an increased incidence of infections. The duration and intensity of neutropenia are mainly determin ated by the intensity of the chemotherapy regimen. Availability of recombinant myeloid growth factors (G-CSF and GM-CSF) brought up a new approach to reduce the duration of neutropenia and presumably, the incidence of infections. There i no consensus on the value of use of growth factors as adjuvant therapy in patients with acute leukemias. There is a few clinicai trials with patients 1..vith relapsed acute leukemias, and despire showing a reduction in the duration of neutropenia, they do not show reduction in the death or remission rates. ÜBJECTIVES Principal: to evaluate the effect of growth factors in the mortaliry rate of patients treatt!d with high-dose chemotherapy for relapsed acute leukemia. Secondary: to evaluate the effect of use of hematopoietic growth factors on the costs of antibiotic use, days of neutropenia, fever, lenght of hospitali:ation, and remission rares. CONCLUSION The use of hematopoietic growth factors in patients with relapsed acute leukenúa treated in the hematological clliúcs of the Hospital de Clfnicas de Porto Alegre did not modify the mortality rate, frequency of renússion and other clinicai parameters.

MARCO TEÓRICO A neutropenia é freqüente nos pacientes submetidos a quimioterapia e predispõe a um aumento na incidência de episódios infecciosos. A duração e intensidade do período de neutropenia estão diretamente relacionados à intensidade da quimioterapia administrada. A disponibilidade dos fatores de crescimento hematopoiéticos da linhagem mielóide, G-CSF e GM-CSF, constituíram-se em nova abordagem para reduzir o período de neutropenia e, presumivelmente, as complicações infecciosas. Não há consenso sobre a real utilidade do emprego de fatores de crescimento como terapia ad.iuvante em pacientes com leucemias agudas. Ensaios clínicos envolvendo leucemias agudas recaídas ou refratárias são raros e mostraram resultados similares aos obtidos nas leucemias agudas "de novo", ou seja, redução no período de neutropenia sem repercussão na taxa de óbito ou remissão. OBJETIVOS Principal: avaliar o efeito dos fa tores de crescimento sobre a mortalidade hospitalar dos portadores de leucemias agudas recaídas ou refratárias submetidos a quimioterapia ele alta- dose. Secundários: avaliar o impacto do uso destes fatores sobre o gasto com antibióticos, dias ele neutmpenia, dias de internação, dias de febre, incidência de infecções e taxa de remissão. CONCLUSÃO O emprego de fatores de crescimento, em pacientes com leucemia aguda recaída atendidos na clínica hematológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, não modificou a taxa de mortalidade, a freqüência de remissão e outros parâmetros clínicos de interesse. / BACKGROUND Neutropenia is a common feature in patients treated with chemotherapy and is associated with an increased incidence of infections. The duration and intensity of neutropenia are mainly determin ated by the intensity of the chemotherapy regimen. Availability of recombinant myeloid growth factors (G-CSF and GM-CSF) brought up a new approach to reduce the duration of neutropenia and presumably, the incidence of infections. There i no consensus on the value of use of growth factors as adjuvant therapy in patients with acute leukemias. There is a few clinicai trials with patients 1..vith relapsed acute leukemias, and despire showing a reduction in the duration of neutropenia, they do not show reduction in the death or remission rates. ÜBJECTIVES Principal: to evaluate the effect of growth factors in the mortaliry rate of patients treatt!d with high-dose chemotherapy for relapsed acute leukemia. Secondary: to evaluate the effect of use of hematopoietic growth factors on the costs of antibiotic use, days of neutropenia, fever, lenght of hospitali:ation, and remission rares. CONCLUSION The use of hematopoietic growth factors in patients with relapsed acute leukenúa treated in the hematological clliúcs of the Hospital de Clfnicas de Porto Alegre did not modify the mortality rate, frequency of renússion and other clinicai parameters.

MARCO TEÓRICO A neutropenia é freqüente nos pacientes submetidos a quimioterapia e predispõe a um aumento na incidência de episódios infecciosos. A duração e intensidade do período de neutropenia estão diretamente relacionados à intensidade da quimioterapia administrada. A disponibilidade dos fatores de crescimento hematopoiéticos da linhagem mielóide, G-CSF e GM-CSF, constituíram-se em nova abordagem para reduzir o período de neutropenia e, presumivelmente, as complicações infecciosas. Não há consenso sobre a real utilidade do emprego de fatores de crescimento como terapia ad.iuvante em pacientes com leucemias agudas. Ensaios clínicos envolvendo leucemias agudas recaídas ou refratárias são raros e mostraram resultados similares aos obtidos nas leucemias agudas "de novo", ou seja, redução no período de neutropenia sem repercussão na taxa de óbito ou remissão. OBJETIVOS Principal: avaliar o efeito dos fa tores de crescimento sobre a mortalidade hospitalar dos portadores de leucemias agudas recaídas ou refratárias submetidos a quimioterapia ele alta- dose. Secundários: avaliar o impacto do uso destes fatores sobre o gasto com antibióticos, dias ele neutmpenia, dias de internação, dias de febre, incidência de infecções e taxa de remissão. CONCLUSÃO O emprego de fatores de crescimento, em pacientes com leucemia aguda recaída atendidos na clínica hematológica do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, não modificou a taxa de mortalidade, a freqüência de remissão e outros parâmetros clínicos de interesse. / BACKGROUND Neutropenia is a common feature in patients treated with chemotherapy and is associated with an increased incidence of infections. The duration and intensity of neutropenia are mainly determin ated by the intensity of the chemotherapy regimen. Availability of recombinant myeloid growth factors (G-CSF and GM-CSF) brought up a new approach to reduce the duration of neutropenia and presumably, the incidence of infections. There i no consensus on the value of use of growth factors as adjuvant therapy in patients with acute leukemias. There is a few clinicai trials with patients 1..vith relapsed acute leukemias, and despire showing a reduction in the duration of neutropenia, they do not show reduction in the death or remission rates. ÜBJECTIVES Principal: to evaluate the effect of growth factors in the mortaliry rate of patients treatt!d with high-dose chemotherapy for relapsed acute leukemia. Secondary: to evaluate the effect of use of hematopoietic growth factors on the costs of antibiotic use, days of neutropenia, fever, lenght of hospitali:ation, and remission rares. CONCLUSION The use of hematopoietic growth factors in patients with relapsed acute leukenúa treated in the hematological clliúcs of the Hospital de Clfnicas de Porto Alegre did not modify the mortality rate, frequency of renússion and other clinicai parameters.

Introdução: No presente estudo foram avaliados biomarcadores na ocorrência de febre em pacientes neutropênicos após transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Objetivo: O objetivo principal foi avaliar os valores séricos de biomarcadores: proteína C reativa (PCR), procalcitonina (PCT) e IL-6 (interleucina-6) que possam identificar precocemente infecção em TCTH. Outro objetivo foi fatores de risco para óbito nessa população. Métodos: Os biomarcadores foram avaliados em um estudo prospectivo que incluiu 296 pacientes neutropênicos, submetidos a TCTH autólogo ou alogênico. Os biomarcadores PCT, PCR e IL-6 foram dosados nos seguintes momentos:dia da neutropenia constatada sem febre, evento febril ou hipotermia (T < 35ºC), 24 h após a febre ou hipotermia, 72 horas após a febre ou hipotermia e febre prolongada ou seja 48 horas após a coleta no momento anterior ou na persistência da febre, cinco dias após a coleta no momento anterior. Os dados clínicos e laboratoriais, foram avaliados até a evolução para alta ou o óbito, em uma planilha Excel® 2003 e foram processados pelos programas SPSS e STATA. Os pacientes foram classificados nos seguintes grupos (I- afebril; II- febre de origem indeterminada FOI e III- febre clinica ou microbiologicamente comprovada) em relação a cada marcador estudado (PCT, PCR e IL-6). Foram feitos cálculos para estabelecer área sob a curva ROC, sensibilidade, especificidade, para avaliação da febre e óbito. Para avaliar o desfecho óbito foi realizada análise multivariada com regressão logística stepwise. Resultados: Dos 296 pacientes, 190 apresentaram febre. Duzentos e dezesseis (73%) foram submetidos a transplantes autólogos e 80 (27,0%) alogênicos. Dos 80 casos de TCTH alogênicos 74 (92,6%) eram aparentados e apenas 6 (7,4%) aparentados. Dos 80 casos alogênicos 69 (86,3%) eram fullmatch e 11(13,7%) mismatch. Em relação aos grupos já citados acima, temos a seguinte distribuição: grupo I: 106 pacientes (35,8%); grupo II: 112 pacientes (37,8%) e grupo III: 78 (26,4%). Os valores de média e mediana da IL-6 no momento afebril no grupo I em relação ao grupo II (p = 0,013), apresentando valor significativamente maiores. Os níveis da PCR no grupo I diferiram de forma significativa dos encontrados no grupo III (p < 0,05). Os grupos diferiram em relação aos níveis de IL-6 e de PCR no momento febril. O grupo II apresentou concentrações de IL-6 e de PCR significativamente menores que o grupo III. Os melhores valores de corte de PCT para os momentos de coleta: febre, 24 horas após a febre, 72 horas de febre, e febre prolongada foram respectivamente: 0,32; 0,47; 0,46 e 0,35?g/L. No momento da febre a sensibilidade foi 52,3 e a especificidade 52,6 para o diagnóstico de infecção. Os melhores valores de corte de PCR para os momentos de febre, 24 horas após, 72 horas após e febre prolongada foram, respectivamente: 79, 120, 108 e 72 mg/L. No momento da febre a sensibilidade foi 55,4 e especificidade foi 55,1. Os melhores valores de corte de IL-6 para os momentos de febre, 24 h após, 72 horas após a febre e febre prolongada foram respectivamente: 34, 32, 16 e 9 pg/mL. A sensibilidade e especificidade no momento da febre foram respectivamente: 59,8 e 59,7. Na análise dos três biomarcadores no grupo de pacientes autólogos, verifica-se que só a IL-6 apresenta valores significativos nos momentos iniciais (afebril, febre e 24 horas após a febre). Os seguintes fatores de risco independentes foram identificados na análise multivariada: doador aparentado, doador não aparentado, infecção por Gram-negativo, DHL >= 390 (UI/L), ureia >= 25 (mg/dL) e PCR >= 120 (mg/L). Conclusões: IL-6 e PCR têm associação com diagnóstico precoce de infecção clinica ou microbiologicamente confirmada em neutropenia febril após TCTH. A associação dos três marcadores não apresentou nenhuma vantagem, e não melhorou a acurácia diagnóstica. A IL-6 foi o único biomarcador significativamente associado de forma precoce com infecção quando avaliado apenas pacientes submetidos a TCTH autólogos As variáveis independentes associadas com óbito foram: transplante alogênico, infecção por Gram-negativos, DHL >= 390UI/L no momento da febre e ureia >= 25 mg/dL no momento da febre e PCR >= 120 (mg/L) / Introduction: In the present study, biomarkers were assessed in the occurrence of fever in neutropenic patients upon hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Objective: The main objective was to assess the serum values of biomarkers: C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and IL-6 (interleukin-6) which can early identify infection in HSCT. Another objective was risk factors for death in that population. Methods: The biomarkers were assessed in a prospective study which comprised 296 neutropenic patients submitted to autologous or allogeneic HSCT. The biomarkers PCT, CRP and IL-6 were dosed at the following moments: day of afebrile neutropenia, febrile event or hypothermia (T < 35ºC), 24 h upon fever or hypothermia, 72 hours upon fever or hypothermia and long-standing fever, that is, 48 hours upon the last sampling or at fever persistence, five days upon the last sampling. The clinical and laboratory data were assessed up to the evolution to discharge or death, in an Excel® 2003 spreadsheet and were processed by the SPSS and STATA software. Patients were classified in the following groups (I- afebrile; II- fever of unknown origin FUO and III- clinically or microbiologically proven fever) in regard to each biomarker studied (PCT, CRP and IL-6). Calculations were made to establish the area under the ROC curve, sensitivity, specificity, for the assessment of the evolution and death. In order to assess the death outcome, a multivariate analysis with stepwise logistic regression was conducted. Results: Out of the 296 patients, 190 had fever. Two hundred and sixteen (73%) were submitted to autologous transplantations and 80 (27.0%) to allogeneic ones. Out of the 80 cases of allogeneic HSCT, 74 (92.6%) were related and only 6 (7.4%) were unrelated. Out of the 80 allogeneic cases, 69 (86.3%) were fullmatch and 11(13.7%) were mismatch. In regard to the groups mentioned above, we have the following distribution: group I: 106 patients (35.8%); group II: 112 patients (37.8%) and group III: 78 patients (26.4%). The mean and median values of IL-6 at fever onset in group I in regard to group II (p = 0.013), presenting significantly higher values. The levels of CRP in group I differed significantly from those found in group III (p < 0.05). The groups differed in regard to the levels of IL-6 and CRP at fever onset. Group II presented IL-6 and CRP concentrations significantly lower than group III. The best cut-off values of PCT for sampling: fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours of fever, and long-standing fever were, respectively: 0.32; 0.47; 0.46 and 0.35?g/L. At fever onset, sensitivity was 52.3 and specificity 52.6 for infection diagnosis. The best cut-off values of CRP for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 79, 120, 108 and 72 mg/L. At fever onset, sensitivity was 55.4 and specificity was 55.1. The best cut-off values of IL-6 for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 34, 32, 16 and 9 pg/mL. At fever onset, sensitivity and specificity were, respectively: 59.8 and 59.7. In the analysis of the three biomarkers in the group of autologous patients, it is observed that only IL-6 presents significant values at initial moments (afebrile, fever and 24 hours upon fever). The following independent risk factors were identified in the multivariate analysis: related donor, unrelated donor, Gram-negative infection, DHL >= 390 (UI/L), urea >= 25 (mg/dL) and CRP>=120 (mg/L). Conclusions: IL-6 and CRP are associated to the early diagnosis of clinically or microbiologically confirmed infection in post-HSCT febrile neutropenia. The association of the three biomarkers did not present any advantage, nor did it improve diagnostic accuracy. IL-6 was the only biomarker significantly associated at an early stage with infection when assessed only in patients submitted to autologous HSCT. The independent variables associated with death were: allogeneic transplantation, Gram-negative infection, DHL >= 390UI/L at fever onset and urea >= 25 mg/dL at fever onset and PCR >= 120 (mg/L)

Introdução: No presente estudo foram avaliados biomarcadores na ocorrência de febre em pacientes neutropênicos após transplante de células tronco hematopoiéticas (TCTH). Objetivo: O objetivo principal foi avaliar os valores séricos de biomarcadores: proteína C reativa (PCR), procalcitonina (PCT) e IL-6 (interleucina-6) que possam identificar precocemente infecção em TCTH. Outro objetivo foi fatores de risco para óbito nessa população. Métodos: Os biomarcadores foram avaliados em um estudo prospectivo que incluiu 296 pacientes neutropênicos, submetidos a TCTH autólogo ou alogênico. Os biomarcadores PCT, PCR e IL-6 foram dosados nos seguintes momentos:dia da neutropenia constatada sem febre, evento febril ou hipotermia (T < 35ºC), 24 h após a febre ou hipotermia, 72 horas após a febre ou hipotermia e febre prolongada ou seja 48 horas após a coleta no momento anterior ou na persistência da febre, cinco dias após a coleta no momento anterior. Os dados clínicos e laboratoriais, foram avaliados até a evolução para alta ou o óbito, em uma planilha Excel® 2003 e foram processados pelos programas SPSS e STATA. Os pacientes foram classificados nos seguintes grupos (I- afebril; II- febre de origem indeterminada FOI e III- febre clinica ou microbiologicamente comprovada) em relação a cada marcador estudado (PCT, PCR e IL-6). Foram feitos cálculos para estabelecer área sob a curva ROC, sensibilidade, especificidade, para avaliação da febre e óbito. Para avaliar o desfecho óbito foi realizada análise multivariada com regressão logística stepwise. Resultados: Dos 296 pacientes, 190 apresentaram febre. Duzentos e dezesseis (73%) foram submetidos a transplantes autólogos e 80 (27,0%) alogênicos. Dos 80 casos de TCTH alogênicos 74 (92,6%) eram aparentados e apenas 6 (7,4%) aparentados. Dos 80 casos alogênicos 69 (86,3%) eram fullmatch e 11(13,7%) mismatch. Em relação aos grupos já citados acima, temos a seguinte distribuição: grupo I: 106 pacientes (35,8%); grupo II: 112 pacientes (37,8%) e grupo III: 78 (26,4%). Os valores de média e mediana da IL-6 no momento afebril no grupo I em relação ao grupo II (p = 0,013), apresentando valor significativamente maiores. Os níveis da PCR no grupo I diferiram de forma significativa dos encontrados no grupo III (p < 0,05). Os grupos diferiram em relação aos níveis de IL-6 e de PCR no momento febril. O grupo II apresentou concentrações de IL-6 e de PCR significativamente menores que o grupo III. Os melhores valores de corte de PCT para os momentos de coleta: febre, 24 horas após a febre, 72 horas de febre, e febre prolongada foram respectivamente: 0,32; 0,47; 0,46 e 0,35?g/L. No momento da febre a sensibilidade foi 52,3 e a especificidade 52,6 para o diagnóstico de infecção. Os melhores valores de corte de PCR para os momentos de febre, 24 horas após, 72 horas após e febre prolongada foram, respectivamente: 79, 120, 108 e 72 mg/L. No momento da febre a sensibilidade foi 55,4 e especificidade foi 55,1. Os melhores valores de corte de IL-6 para os momentos de febre, 24 h após, 72 horas após a febre e febre prolongada foram respectivamente: 34, 32, 16 e 9 pg/mL. A sensibilidade e especificidade no momento da febre foram respectivamente: 59,8 e 59,7. Na análise dos três biomarcadores no grupo de pacientes autólogos, verifica-se que só a IL-6 apresenta valores significativos nos momentos iniciais (afebril, febre e 24 horas após a febre). Os seguintes fatores de risco independentes foram identificados na análise multivariada: doador aparentado, doador não aparentado, infecção por Gram-negativo, DHL >= 390 (UI/L), ureia >= 25 (mg/dL) e PCR >= 120 (mg/L). Conclusões: IL-6 e PCR têm associação com diagnóstico precoce de infecção clinica ou microbiologicamente confirmada em neutropenia febril após TCTH. A associação dos três marcadores não apresentou nenhuma vantagem, e não melhorou a acurácia diagnóstica. A IL-6 foi o único biomarcador significativamente associado de forma precoce com infecção quando avaliado apenas pacientes submetidos a TCTH autólogos As variáveis independentes associadas com óbito foram: transplante alogênico, infecção por Gram-negativos, DHL >= 390UI/L no momento da febre e ureia >= 25 mg/dL no momento da febre e PCR >= 120 (mg/L) / Introduction: In the present study, biomarkers were assessed in the occurrence of fever in neutropenic patients upon hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). Objective: The main objective was to assess the serum values of biomarkers: C-reactive protein (CRP), procalcitonin (PCT) and IL-6 (interleukin-6) which can early identify infection in HSCT. Another objective was risk factors for death in that population. Methods: The biomarkers were assessed in a prospective study which comprised 296 neutropenic patients submitted to autologous or allogeneic HSCT. The biomarkers PCT, CRP and IL-6 were dosed at the following moments: day of afebrile neutropenia, febrile event or hypothermia (T < 35ºC), 24 h upon fever or hypothermia, 72 hours upon fever or hypothermia and long-standing fever, that is, 48 hours upon the last sampling or at fever persistence, five days upon the last sampling. The clinical and laboratory data were assessed up to the evolution to discharge or death, in an Excel® 2003 spreadsheet and were processed by the SPSS and STATA software. Patients were classified in the following groups (I- afebrile; II- fever of unknown origin FUO and III- clinically or microbiologically proven fever) in regard to each biomarker studied (PCT, CRP and IL-6). Calculations were made to establish the area under the ROC curve, sensitivity, specificity, for the assessment of the evolution and death. In order to assess the death outcome, a multivariate analysis with stepwise logistic regression was conducted. Results: Out of the 296 patients, 190 had fever. Two hundred and sixteen (73%) were submitted to autologous transplantations and 80 (27.0%) to allogeneic ones. Out of the 80 cases of allogeneic HSCT, 74 (92.6%) were related and only 6 (7.4%) were unrelated. Out of the 80 allogeneic cases, 69 (86.3%) were fullmatch and 11(13.7%) were mismatch. In regard to the groups mentioned above, we have the following distribution: group I: 106 patients (35.8%); group II: 112 patients (37.8%) and group III: 78 patients (26.4%). The mean and median values of IL-6 at fever onset in group I in regard to group II (p = 0.013), presenting significantly higher values. The levels of CRP in group I differed significantly from those found in group III (p < 0.05). The groups differed in regard to the levels of IL-6 and CRP at fever onset. Group II presented IL-6 and CRP concentrations significantly lower than group III. The best cut-off values of PCT for sampling: fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours of fever, and long-standing fever were, respectively: 0.32; 0.47; 0.46 and 0.35?g/L. At fever onset, sensitivity was 52.3 and specificity 52.6 for infection diagnosis. The best cut-off values of CRP for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 79, 120, 108 and 72 mg/L. At fever onset, sensitivity was 55.4 and specificity was 55.1. The best cut-off values of IL-6 for fever onset, 24 hours upon fever, 72 hours upon fever and long-standing fever were, respectively: 34, 32, 16 and 9 pg/mL. At fever onset, sensitivity and specificity were, respectively: 59.8 and 59.7. In the analysis of the three biomarkers in the group of autologous patients, it is observed that only IL-6 presents significant values at initial moments (afebrile, fever and 24 hours upon fever). The following independent risk factors were identified in the multivariate analysis: related donor, unrelated donor, Gram-negative infection, DHL >= 390 (UI/L), urea >= 25 (mg/dL) and CRP>=120 (mg/L). Conclusions: IL-6 and CRP are associated to the early diagnosis of clinically or microbiologically confirmed infection in post-HSCT febrile neutropenia. The association of the three biomarkers did not present any advantage, nor did it improve diagnostic accuracy. IL-6 was the only biomarker significantly associated at an early stage with infection when assessed only in patients submitted to autologous HSCT. The independent variables associated with death were: allogeneic transplantation, Gram-negative infection, DHL >= 390UI/L at fever onset and urea >= 25 mg/dL at fever onset and PCR >= 120 (mg/L)