Submitted by Livia Mello (liviacmello@yahoo.com.br) on 2016-10-10T12:33:58Z No. of bitstreams: 1 DissCLT.pdf: 2731687 bytes, checksum: cf87ca5f5acf4b4eae6316a5a028b147 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T19:58:37Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissCLT.pdf: 2731687 bytes, checksum: cf87ca5f5acf4b4eae6316a5a028b147 (MD5) / Approved for entry into archive by Marina Freitas (marinapf@ufscar.br) on 2016-10-20T19:58:44Z (GMT) No. of bitstreams: 1 DissCLT.pdf: 2731687 bytes, checksum: cf87ca5f5acf4b4eae6316a5a028b147 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-20T19:58:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DissCLT.pdf: 2731687 bytes, checksum: cf87ca5f5acf4b4eae6316a5a028b147 (MD5) Previous issue date: 2012-06-04 / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / The noradrenergic A5 group is an important group of neurons located in the ventrolateral pons and receives projections from several medullar areas related to cardiorespiratory regulation. The A5 region contributes to the maturation of the respiratory system before birth and in adult rats these neurons are connected with the neural network responsible for respiratory rhythmogenesis. The A5 neurons have an important involvement in autonomic control, these neurons send and receive projections from various regions involved in cardiovascular control, and send projections directly to the intermidial column lateral. Thus, we tested the hypothesis that noradrenergic neurons of A5 region participate in cardiorespiratory responses produced by hypercapnia or hypoxia in anesthetized and ananesthetized rats. In ananesthetized animals without and sino-aortic denervation, the lesion of the noradrenergic neurons in the A5 region with anti-dopamine β-hydroxylase-saporin (anti-DβH-SAP, 4.2 ng) promoted a decrease of tidal volume response to acute hypercapnia (7% CO2, 30 minutes) and acute hypoxia (7% O2, 30 minutes), but did not alter the cardiovascular response. In anesthetized animals during the acute hypercapnia (5% to 10% CO2, 5 minutes), the bilateral microinjection of muscimol (GABA-A agonist; 2 mM) and the chemical injury with anti-DβH-SAP on the A5 region reduced the increase of mean arterial pressure (MAP), splanchnic sympathetic activity (sSNA), frequency and amplitude of phrenic nerve produced by hypercapnia. During acute hypoxia (8-10% O2, 30 seconds) the bilateral microinjection of muscimol in the A5 region attenuated the increase in MAP and sSNA promoted by hypoxia without affecting the activity of the phrenic nerve, but the chemical injury of A5 region not altered responses promoted by hypoxia. The results of this study show that the participation of the A5 region in cardiorespiratory response depends on the animal's condition, anesthetized or not, as well as CO2 and O2 levels. In animals ananesthetized, the noradrenergic neurons of A5 region exert an excitatory modulation in control of tidal volume in response to hypercapnia and hypoxia. While in anesthetized animals, this region stimulates the cardiorespiratory response to hypercapnia, increasing the amplitude and frequency of the phrenic nerve, and sympathetic activity. / O grupamento noradrenérgico A5 representa um importante conjunto de neurônios localizado na ponte ventrolateral e recebe projeções de várias áreas do bulbo relacionadas com a regulação cardiorrespiratória. A região A5 contribui para a maturação do sistema respiratório antes do nascimento e em ratos adultos esses neurônios estão conectados com a rede neural responsável pela ritmogênese respiratória. Os neurônios da região A5 apresentam um importante envolvimento no controle autonômico, pois envia e recebe projeções de várias regiões envolvidas no controle cardiovascular, além de enviar projeções diretamente para a coluna intermédio lateral. Assim, testamos a hipótese de que os neurônios noradrenérgicos da região A5 participam das respostas cardiorrespiratórias produzidas pela hipercapnia ou hipóxia, em ratos anestesiados e não anestesiados. Em animais não anestesiados, sem e com desnervação sino-aórtica, a lesão dos neurônios noradrenérgicos da região A5 com anti- dopamina β-hidroxilase-saporina (anti-DβH-SAP; 4,2 ng) promoveu uma redução do volume corrente da resposta ventilatória à hipercapnia (7% CO2, 30 minutos) e hipóxia aguda (7% O2, 30 minutos), mas não alterou a resposta cardiovascular. Em animais anestesiados, durante a hipercapnia aguda (5% a 10% CO2, 5 minutos), a microinjeção bilateral de muscimol (agonista GABA-A; 2 mM) e a lesão química com anti-DβH-SAP na região A5 reduziram o aumento da pressão arterial média (PAM), atividade simpática esplâncnica (sSNA), frequência e amplitude do nervo frênico produzidas por hipercapnia. Durante a hipóxia aguda (8-10% O2, 30 segundos) a microinjeção bilateral de muscimol na região A5 atenuou o aumento da PAM e da sSNA promovido pela hipóxia, sem afetar a atividade do nervo frênico, porém a lesão química da região A5 não alterou as respostas promovidas pela hipóxia. Os resultados do presente trabalho demonstram que a participação da região A5 na resposta cardiorrespiratória depende do estado do animal, anestesiado ou não, bem como os níveis de CO2 e O2. Em animais não anestesiados, os neurônios noradrenérgicos da região A5 exercem uma modulação excitatória no controle do volume corrente em resposta à hipercapnia e hipóxia. Enquanto em animais anestesiados, essa região estimula a resposta cardiorrespiratória à hipercapnia, aumentando a amplitude e frequência do nervo frênico, e atividade simpática.

O estresse parece ser um dos principais fatores responsáveis pela predisposição do indivíduo à depressão. Estudos prévios de nosso laboratório mostraram que a inativação aguda da transmissão sináptica no núcleo leito da estria terminal (NLET) provoca efeitos tipo-antidepressivos em animais submetidos ao modelo animal do nado forçado, indicando que sua ativação durante o estresse facilita o desenvolvimento de consequências comportamentais relacionadas à neurobiologia da depressão. Contudo, os neurotransmissores envolvidos na mediação de tais efeitos permanecem desconhecidos. Sabe-se que a neurotransmissão noradrenérgica no NLET é abundante e tem participação importante na regulação de processos emocionais relacionados à resposta ao estresse. Assim, o presente trabalho investigou o envolvimento da neurotransmissão noradrenérgica existente no núcleo leito da estria terminal (NLET) no desenvolvimento das consequências comportamentais do estresse relacionadas à neurobiologia da depressão, através da administração local de antagonistas noradrenérgicos em animais submetidos ao modelo animal do nado forçado. Os resultados mostraram que a administração local de WB4101 (antagonista ?1) (10 e 15 nmol), CGP20712 (antagonista ?1) (5 e 10 nmol) e ICI118,551 (antagonista ?2) (5 nmol) reduziu o tempo de imobilidade de animais submetidos ao teste do nado forçado. Além disso, a administração local das mesmas doses dessas drogas em grupos independentes de animais submetidos ao teste do campo aberto não causou alteração na atividade locomotora dos animais, descartando um possível efeito inespecífico sobre a atividade locomotora. Os resultados sugerem, portanto, o envolvimento da neurotransmissão noradrenérgica no NLET, através da ativação de receptores noradrenérgicos ?1, ?1 e ?2, na mediação das consequências comportamentais do estresse e nos mecanismos neurais envolvidos na neurobiologia da depressão. / Stress seems to be a major factor responsible for the individual\'s predisposition to depression. Previous studies from our laboratory have shown that acute inactivation of synaptic transmission within the bed nucleus of the stria terminalis (NLET) with cobalt chloride causes antidepressant-like effects in rats submitted to the forced swimming test, suggesting that NLET activation during stress facilitates the development of the behavioral consequences related to the neurobiology of depression. However, the neurotransmitters involved in mediating these effects remain unknown. It is known that the noradrenergic neurotransmission in NLET is abundant and plays an important role in regulating emotional processes related to stress response. Thus, the present study investigated the involvement of the noradrenergic neurotransmission in the bed nucleus of the stria terminalis (NLET) in the development of the behavioral consequences of stress related to the neurobiology of depression by local administration of noradrenergic antagonists in rats submitted to the forced swimming animal model. The results showed that the local administration of WB4101 (?1-antagonist) (10 and 15 nmol), CGP20712 (?1-antagonist) (5 and 10 nmol) and ICI118, 551 (?2-antagonist) (5 nmol) reduced the immobility time of animals submitted to the forced swimming test, an antidepressant-like effect. Furthermore, local administration of the same doses of these drugs in independent groups of animals submitted to the open field test did not change their locomotor activity, discarding a possible unspecific effect on locomotor activity. The results, therefore, suggest the involvement of the noradrenergic neurotransmission within the NLET, through the activation of noradrenergic receptors ?1, ?1 and ?2, in mediating the behavioral consequences of stress and the neural mechanisms involved in the neurobiology of depression.

O estresse parece ser um dos principais fatores responsáveis pela predisposição do indivíduo à depressão. Estudos prévios de nosso laboratório mostraram que a inativação aguda da transmissão sináptica no núcleo leito da estria terminal (NLET) provoca efeitos tipo-antidepressivos em animais submetidos ao modelo animal do nado forçado, indicando que sua ativação durante o estresse facilita o desenvolvimento de consequências comportamentais relacionadas à neurobiologia da depressão. Contudo, os neurotransmissores envolvidos na mediação de tais efeitos permanecem desconhecidos. Sabe-se que a neurotransmissão noradrenérgica no NLET é abundante e tem participação importante na regulação de processos emocionais relacionados à resposta ao estresse. Assim, o presente trabalho investigou o envolvimento da neurotransmissão noradrenérgica existente no núcleo leito da estria terminal (NLET) no desenvolvimento das consequências comportamentais do estresse relacionadas à neurobiologia da depressão, através da administração local de antagonistas noradrenérgicos em animais submetidos ao modelo animal do nado forçado. Os resultados mostraram que a administração local de WB4101 (antagonista ?1) (10 e 15 nmol), CGP20712 (antagonista ?1) (5 e 10 nmol) e ICI118,551 (antagonista ?2) (5 nmol) reduziu o tempo de imobilidade de animais submetidos ao teste do nado forçado. Além disso, a administração local das mesmas doses dessas drogas em grupos independentes de animais submetidos ao teste do campo aberto não causou alteração na atividade locomotora dos animais, descartando um possível efeito inespecífico sobre a atividade locomotora. Os resultados sugerem, portanto, o envolvimento da neurotransmissão noradrenérgica no NLET, através da ativação de receptores noradrenérgicos ?1, ?1 e ?2, na mediação das consequências comportamentais do estresse e nos mecanismos neurais envolvidos na neurobiologia da depressão. / Stress seems to be a major factor responsible for the individual\'s predisposition to depression. Previous studies from our laboratory have shown that acute inactivation of synaptic transmission within the bed nucleus of the stria terminalis (NLET) with cobalt chloride causes antidepressant-like effects in rats submitted to the forced swimming test, suggesting that NLET activation during stress facilitates the development of the behavioral consequences related to the neurobiology of depression. However, the neurotransmitters involved in mediating these effects remain unknown. It is known that the noradrenergic neurotransmission in NLET is abundant and plays an important role in regulating emotional processes related to stress response. Thus, the present study investigated the involvement of the noradrenergic neurotransmission in the bed nucleus of the stria terminalis (NLET) in the development of the behavioral consequences of stress related to the neurobiology of depression by local administration of noradrenergic antagonists in rats submitted to the forced swimming animal model. The results showed that the local administration of WB4101 (?1-antagonist) (10 and 15 nmol), CGP20712 (?1-antagonist) (5 and 10 nmol) and ICI118, 551 (?2-antagonist) (5 nmol) reduced the immobility time of animals submitted to the forced swimming test, an antidepressant-like effect. Furthermore, local administration of the same doses of these drugs in independent groups of animals submitted to the open field test did not change their locomotor activity, discarding a possible unspecific effect on locomotor activity. The results, therefore, suggest the involvement of the noradrenergic neurotransmission within the NLET, through the activation of noradrenergic receptors ?1, ?1 and ?2, in mediating the behavioral consequences of stress and the neural mechanisms involved in the neurobiology of depression.