El mecanismo de reacciones de Sustitución Nucleofílica Aromática entre sustratos aromáticos nitroactivados con nucleófugos pobres y aminas monofuncionales en solventes de baja constante dieléctrica en los cuales se encontró tercer orden en amina en la ley cinética, llamado mecanismo del nucleófilo dímero, ha sido informado y debidamente caracterizado en las últimas dos décadas. Sin embargo, no había sido abordado el estudio de estas reacciones con un sustrato que posea un buen grupo saliente, como así tampoco con aminas bi- y polifuncionales en solventes apróticos y apróticos dipolares. Muchas evidencias de este nuevo mecanismo se basan en la influencia de interacciones débiles no covalentes debidas a la naturaleza del nucleófilo, los sustratos utilizados y el medio de reacción y constituyen parte esencial de los estudios realizados en esta Tesis. Para investigar la generalidad del mecanismo propuesto y la incidencia de diferentes tipos de unión hidrógeno, estudiamos: a) las reacciones de aminas aromáticas con un sustrato que posee un buen nucleófugo, b) la formación de dímeros mixtos nucleófilo solvente y nucleófilo aditivo aceptor de unión hidrógeno (HBA) y c) la caracterización de distintos tipos de unión hidrógeno en el nucleófilo y su incidencia en el nuevo mecanismo con sustratos que poseen ambos tipos de nucleófugos. Con estos objetivos, estudiamos las reacciones de 2,4-dinitroclorobenceno y 2,4-dinitrofluorobenceno con aminas aromáticas monofuncionales, aminas alifáticas y alicíclicas bi- y polifuncionales. Los sistemas estudiados fueron:- anilina en solventes apróticos de distinta polaridad y capacidad de formar unión hidrógeno, tales como tolueno, acetona y dimetilsulfóxido (DMSO), y en mezclas binarias tolueno-acetona para analizar la agregación del nucleófilo y la posible formación de agregados solvente:nucleófilo. -2,4-dimetilanilina y N-metilanilina con 2,4-dinitroclorobenceno en tolueno para examinar el efecto de sustituyentes cercanos al centro de reacción en la agregación de las mismas. -anilina y 2,4-dinitroclorobenceno en tolueno en presencia de N.N-dimetilanilina como segunda especie catalizadora, para analizar el efecto del agregado de un aditivo HBA. -etilendiamina, 3-dimetilamino-1-propilamina, histamina, 1-(2-aminoetil)piperidina, N- (3-aminopropil)morfolina con 2,4-dinitroclorobenceno y 2,4-dinitrofluorobenceno en tolueno. Estas aminas se seleccionaron por su especial estructura, ya que son potencialmente capaces de formar unión hidrógeno intra- o intermolecular en solventes apróticos. -2-guanidinobencimidazol, poliamina con capacidad de formar unión hidrógeno intray/o intermolecular, con 2,4-dinitroclorobenceno y 2,4-dinitrofluorobenceno en tolueno, dimetilsulfóxido y en mezclas binarias tolueno-DMSO, para comparar con las aminas bifuncionales y analizar la posible formación de agregados solvente:nucleófilo. Los resultados cinéticos obtenidos con las aminas mono- y polifuncionales muestran la importancia de la estructura del nucleófilo debido a su capacidad de establecer interacciones por unión hidrógeno intra- y/o intermolecular al definir el mecanismo de estas reacciones en solventes apróticos. En solventes apróticos dipolares sugieren que la agregación microscópica con el solvente compite con la autoagregación del nucleófilo; en mezclas binarias de solventes y en presencia de un aditivo HBA se interpretan como debidos a la formación de agregados mixtos. Las reacciones que involucran homo-agregados inter- o intramoleculares, así como las que implican hetero-agregados con otros aceptores de unión hidrógeno, son más rápidas que las que ocurren con nucleófilos en los cuales la interacción por unión hidrógeno no es posible. Los resultados obtenidos en la presente Tesis tienen su explicación en el marco teórico del mecanismo del nucleófilo dímero. / Aromatic Nucleophilic Substitution reactions among nitro-activated aromatic substrates with poor nucleofuges and monofunctionalized amines in low dielectric constant solvents in which third order in amine in the kinetic law was found, known as dimer nucleophile mechanism, has been reported and properly characterized in the last two decades. However, neither the analyses of these reactions with a substrate containing a good leaving group nor reactions with bi- and polyfunctionalized amines in aprotic and dipolar aprotic solvents had been studied. A lot evidence of this new mechanism is based on the influence of weak noncovalent interactions due to the nucleophile nature, the substrates used and the reaction medium. These evidences play an important role in the analysis carried out in this Thesis. In order to study the generality of the proposed mechanism and the effect of different types of hydrogen bond, we analysed: a) the reactions of aromatic amines with a substrate containing a good nucleofuge, b) the formation of mixed-dimers solvent:nucleophile and nucleophile:additive hydrogen-bond acceptor (HBA) and c) the characterization of different types of hydrogen bond in the nucleophile and its effect in the new mechanism with substrates containing both types of nucleofuges. According to these objectives we studied the reactions of 2,4-dinitrochlorobenzene and 2,4-dinitrofluorobenzene with monofunctionalized aromatic amines, with aliphatic bi- and polyfunctionalized alicyclic amines. The analysed systems were: -aniline in aprotic solvents with different polarity and capacity of developing hydrogen bond, such as toluene, acetone and dimethylsulphoxide (DMSO), and in toluene-acetone binary solvents to analyze the nucleophile aggregation and the possible formation of solvent: nucleophile aggregates. -2,4-dimethylaniline and N-methylaniline with 2,4-dinitrochlorobenzene in toluene to examine the effect of substitutes close to the reaction core in the amines aggregation. -aniline and 2,4-dinitrochlorobenzene in toluene in presence of N.N-dimethylaniline as second catalytic specie to characterise the effect of a HBA additive. -ethylenediamine, 3-dimethylamino-1-propylamine, histamine, 1-(2-aminoethyl)- piperidine, N-(3-aminopropyl)morpholine with 2,4-dinitrochlorobenzene and 2,4- dinitrofluorobenzene in toluene. These amines were chosen because of their special structure since they are potentially able to developing intra or intermolecular hydrogen bond in aprotic solvents. -2-guanidinobenzimidazole, polyamine capable of developing intra and/or intermolecular hydrogen bond, with 2,4-dinitrochlorobenzene and 2,4-dinitrofluorobenzene in toluene, dimethylsulphoxide and in toluene-DMSO binary solvents, to compare with bifunctionalized amines and to analyze the possible occurrence of solvent:nucleophile aggregate. Kinetic results obtained with mono- and polyfunctionalized amines show the importance that nucleophile structure plays in defining the mechanisms of these reactions in aprotic solvents because its capacity of developing intra and/or intermolecular hydrogen bond interactions. In dipolar aprotic solvents, it is suggested that the microscopic aggregation with the solvent competes with the nucleophile autoaggregation; in solvent binary mixtures and in presence of a HBA additive added to the medium reaction, the observed result afford evidence concerning of mixed aggregates formation. Reactions involving inter- or intramolecular homo-aggregates as well as those involving hetero-aggregates with other hydrogen bond acceptors are faster than those with nucleophiles in which hydrogen bond interaction is not possible. The results obtained in this Thesis are well explained whitin the dimer nucleophile mechanism framework.

A primeira parte deste trabalho consiste no estudo da regiosseletividade nas reações de nucleófilos de carbono sililados com faces homotópicas a íons N-acilpiridínios. Foram realizados experimentos com controle de temperatura e solvente a fim de estabelecer uma boa condição para a geração dos íons N-acilpiridínios, bem como para as reações de adição dos nucleófilos. As reações com os cátions derivados da piridina, 2-picolina, e da 2-metoxipiridina levaram à formação dos produtos de adição na posição C-4 do anel piridínico e a reação com o cátion derivado da 4-metoxipiridina levou à formação do produto de adição à posição C-2 do anel piridínico. Todas as reações mostraram-se regiosseletivas. Não sendo observado, em nenhum caso, a presença de régio-isômeros. Na segunda parte, realizou-se o estudo da diastereosseletividade nas reações de adição de nucleófilos de carbono sililados aos mesmos íons N-acilpiridínios, empregando-se nucleófilos com faces enantiotópicas. Entretanto, este estudo não permitiu avaliar a diastereosseletividade simples nas reações com os cátions derivados da piridina, visto que os produtos de adição na posição C-4 continham um único centro assimétrico. Por outro lado, as reações destes nucleófilos com os cátions N-acilpiridínios derivados da 2-metoxipiridina e 4-metoxipiridina não se processaram e, portanto o estudo da diastereosseletividade não pode ser efetuado. / In the first part of this work, the regioselectivity of addition reaction of sililated carbon nucleophiles with homotopic faces to N-acilpiridinium ions were investigated. A set of different reactions was performed like temperature's control and solvents to establish a suitable protocol for generations of N-acilpiridinium cations as well as their addition reactions of the nucleophile. The reactions with the cations derived from pyridine, 2-picoline and 2-methoxypyridine afforded only C-4 substituted adducts while the addition reaction employing the N-acilpiridinium cation derived from 4- methoxypyridine afforded the respective C-2 substituted product. These reactions shown to be regioselective and the presence of region-isomers were not detected. In the second part we investigated the diastereoselectivity of the addition reactions of sililated carbon nucleophiles which enantiotopic faces. However, this study did not permit to evaluate the simple diastereoselectivity in the addition reactions with the cations derived from pyridine, 2-picoline and 2-methoxypyridine due to only one stereocenter to be formed in the C-4 substituted adducts. Unfortunately, the addition reactions of these nucleophiles to the N-acilpiridinium cation derived from 4- methoxypyridine did not proceed; therefore, the simple diastereoselectivity was not evaluated.

A primeira parte deste trabalho consiste no estudo da regiosseletividade nas reações de nucleófilos de carbono sililados com faces homotópicas a íons N-acilpiridínios. Foram realizados experimentos com controle de temperatura e solvente a fim de estabelecer uma boa condição para a geração dos íons N-acilpiridínios, bem como para as reações de adição dos nucleófilos. As reações com os cátions derivados da piridina, 2-picolina, e da 2-metoxipiridina levaram à formação dos produtos de adição na posição C-4 do anel piridínico e a reação com o cátion derivado da 4-metoxipiridina levou à formação do produto de adição à posição C-2 do anel piridínico. Todas as reações mostraram-se regiosseletivas. Não sendo observado, em nenhum caso, a presença de régio-isômeros. Na segunda parte, realizou-se o estudo da diastereosseletividade nas reações de adição de nucleófilos de carbono sililados aos mesmos íons N-acilpiridínios, empregando-se nucleófilos com faces enantiotópicas. Entretanto, este estudo não permitiu avaliar a diastereosseletividade simples nas reações com os cátions derivados da piridina, visto que os produtos de adição na posição C-4 continham um único centro assimétrico. Por outro lado, as reações destes nucleófilos com os cátions N-acilpiridínios derivados da 2-metoxipiridina e 4-metoxipiridina não se processaram e, portanto o estudo da diastereosseletividade não pode ser efetuado. / In the first part of this work, the regioselectivity of addition reaction of sililated carbon nucleophiles with homotopic faces to N-acilpiridinium ions were investigated. A set of different reactions was performed like temperature's control and solvents to establish a suitable protocol for generations of N-acilpiridinium cations as well as their addition reactions of the nucleophile. The reactions with the cations derived from pyridine, 2-picoline and 2-methoxypyridine afforded only C-4 substituted adducts while the addition reaction employing the N-acilpiridinium cation derived from 4- methoxypyridine afforded the respective C-2 substituted product. These reactions shown to be regioselective and the presence of region-isomers were not detected. In the second part we investigated the diastereoselectivity of the addition reactions of sililated carbon nucleophiles which enantiotopic faces. However, this study did not permit to evaluate the simple diastereoselectivity in the addition reactions with the cations derived from pyridine, 2-picoline and 2-methoxypyridine due to only one stereocenter to be formed in the C-4 substituted adducts. Unfortunately, the addition reactions of these nucleophiles to the N-acilpiridinium cation derived from 4- methoxypyridine did not proceed; therefore, the simple diastereoselectivity was not evaluated.

A primeira parte deste trabalho consiste no estudo da regiosseletividade nas reações de nucleófilos de carbono sililados com faces homotópicas a íons N-acilpiridínios. Foram realizados experimentos com controle de temperatura e solvente a fim de estabelecer uma boa condição para a geração dos íons N-acilpiridínios, bem como para as reações de adição dos nucleófilos. As reações com os cátions derivados da piridina, 2-picolina, e da 2-metoxipiridina levaram à formação dos produtos de adição na posição C-4 do anel piridínico e a reação com o cátion derivado da 4-metoxipiridina levou à formação do produto de adição à posição C-2 do anel piridínico. Todas as reações mostraram-se regiosseletivas. Não sendo observado, em nenhum caso, a presença de régio-isômeros. Na segunda parte, realizou-se o estudo da diastereosseletividade nas reações de adição de nucleófilos de carbono sililados aos mesmos íons N-acilpiridínios, empregando-se nucleófilos com faces enantiotópicas. Entretanto, este estudo não permitiu avaliar a diastereosseletividade simples nas reações com os cátions derivados da piridina, visto que os produtos de adição na posição C-4 continham um único centro assimétrico. Por outro lado, as reações destes nucleófilos com os cátions N-acilpiridínios derivados da 2-metoxipiridina e 4-metoxipiridina não se processaram e, portanto o estudo da diastereosseletividade não pode ser efetuado. / In the first part of this work, the regioselectivity of addition reaction of sililated carbon nucleophiles with homotopic faces to N-acilpiridinium ions were investigated. A set of different reactions was performed like temperature's control and solvents to establish a suitable protocol for generations of N-acilpiridinium cations as well as their addition reactions of the nucleophile. The reactions with the cations derived from pyridine, 2-picoline and 2-methoxypyridine afforded only C-4 substituted adducts while the addition reaction employing the N-acilpiridinium cation derived from 4- methoxypyridine afforded the respective C-2 substituted product. These reactions shown to be regioselective and the presence of region-isomers were not detected. In the second part we investigated the diastereoselectivity of the addition reactions of sililated carbon nucleophiles which enantiotopic faces. However, this study did not permit to evaluate the simple diastereoselectivity in the addition reactions with the cations derived from pyridine, 2-picoline and 2-methoxypyridine due to only one stereocenter to be formed in the C-4 substituted adducts. Unfortunately, the addition reactions of these nucleophiles to the N-acilpiridinium cation derived from 4- methoxypyridine did not proceed; therefore, the simple diastereoselectivity was not evaluated.

Neste trabalho estudou-se a adição nucleofílica de aminas secundárias cíclicas (pirrolidina, piperidina e morfolina) e a-aminoácidos (L-prolina e derivados) a alcinos ativados. Em todos os casos obteve-se sempre o aduto de Michael com estereoquímica E independente do alcino ser substituído ou não e das condições reacionais. Este fato evidencia uma adição do tipo sin, cujos possíveis estados de transição são discutidos. As reações de Michael foram sempre realizadas em condições brandas com rendimentos moderados a bons.Foram estudadas várias alternativas para a conversão de compostos enaminocarbonílios derivados da L-prolina a esqueletos do tipo cetopirrolizidínicos substituídos, possíveis precursores de alcalóides da classe das hiacintacinas. As tentativas de anelação direta dos compostos enaminoésteres, tanto em condições térmicas ou de adição-eliminação quanto em reações tandem não lograram sucesso. Estudou-se então condições redutivas (hidrogenação ou adição de hidreto) para obtenção de compostos do tipo aminodiésteres, substratos em ciclização do tipo Dieckmann. Testou-se tanto condições próticas (ROH / RONa) quanto apróticas (LDA, LHMDS), em diferentes solventes e catalisadores e, em todos os casos, obteve-se ou a recuperação do produto de partida ou sua degradação.Construiu-se desta forma intermediários avançados com potencial aplicação na síntese de alcalóides da família das hiacintacinas de forma curta e eficiente.

Neste trabalho estudou-se a adição nucleofílica de aminas secundárias cíclicas (pirrolidina, piperidina e morfolina) e a-aminoácidos (L-prolina e derivados) a alcinos ativados. Em todos os casos obteve-se sempre o aduto de Michael com estereoquímica E independente do alcino ser substituído ou não e das condições reacionais. Este fato evidencia uma adição do tipo sin, cujos possíveis estados de transição são discutidos. As reações de Michael foram sempre realizadas em condições brandas com rendimentos moderados a bons.Foram estudadas várias alternativas para a conversão de compostos enaminocarbonílios derivados da L-prolina a esqueletos do tipo cetopirrolizidínicos substituídos, possíveis precursores de alcalóides da classe das hiacintacinas. As tentativas de anelação direta dos compostos enaminoésteres, tanto em condições térmicas ou de adição-eliminação quanto em reações tandem não lograram sucesso. Estudou-se então condições redutivas (hidrogenação ou adição de hidreto) para obtenção de compostos do tipo aminodiésteres, substratos em ciclização do tipo Dieckmann. Testou-se tanto condições próticas (ROH / RONa) quanto apróticas (LDA, LHMDS), em diferentes solventes e catalisadores e, em todos os casos, obteve-se ou a recuperação do produto de partida ou sua degradação.Construiu-se desta forma intermediários avançados com potencial aplicação na síntese de alcalóides da família das hiacintacinas de forma curta e eficiente.

Neste trabalho estudou-se a adição nucleofílica de aminas secundárias cíclicas (pirrolidina, piperidina e morfolina) e a-aminoácidos (L-prolina e derivados) a alcinos ativados. Em todos os casos obteve-se sempre o aduto de Michael com estereoquímica E independente do alcino ser substituído ou não e das condições reacionais. Este fato evidencia uma adição do tipo sin, cujos possíveis estados de transição são discutidos. As reações de Michael foram sempre realizadas em condições brandas com rendimentos moderados a bons.Foram estudadas várias alternativas para a conversão de compostos enaminocarbonílios derivados da L-prolina a esqueletos do tipo cetopirrolizidínicos substituídos, possíveis precursores de alcalóides da classe das hiacintacinas. As tentativas de anelação direta dos compostos enaminoésteres, tanto em condições térmicas ou de adição-eliminação quanto em reações tandem não lograram sucesso. Estudou-se então condições redutivas (hidrogenação ou adição de hidreto) para obtenção de compostos do tipo aminodiésteres, substratos em ciclização do tipo Dieckmann. Testou-se tanto condições próticas (ROH / RONa) quanto apróticas (LDA, LHMDS), em diferentes solventes e catalisadores e, em todos os casos, obteve-se ou a recuperação do produto de partida ou sua degradação.Construiu-se desta forma intermediários avançados com potencial aplicação na síntese de alcalóides da família das hiacintacinas de forma curta e eficiente.

o presente trabalho relata o estudo das reações de carbo- e alcoxipaladação de olefinas funcionalizadas. Para tal propósito, foram sintetizadas as alilaminas 4,N,N-dibenzilamino-5-metilexen-2-enoato de metila (138), 3,N,N-dibenzilaminoprop-l-eno (111) e 3,N,N-(R,R)-α,α-dimetildibenzilaminoprop-l-eno(114). A alilamina (138), desativada pelo grupo carbóxi, e a alilamina (114), devido a presença dos grupos volumosos dimetildibenzil ligados ao nitrogênio, não sofrem adição nucleofílica, na presença de sais de paládio (II). Entretanto, a alilamina (111), na presença de PdCl2(PhCN) 2 e carboxilatos, produz seletivamente complexos paladociclos de cinco membros. / We present the synthesis of chiral and achiral allylic amines derived from α-amino acids. The carbo- and alcoxy-palladation of these allylic amines have been investigated. The allylic amine methyl 4,N,N-dibenzylamino-5-methylhexen-2-enoate (138), desactivated by carboxy groups, and the allylic amine 3,N,N-(R,R)-α,αdimethyldibenzylaminoprop-l-ene (114), with the bulky group α,α-dimethyldibenzyl attached at amino group, did not undergo nucleophilic additions, in the presence of Pd(II) salts. However, the 3,N,N-dibenzylaminoprop-l-ene (111), in the presence of PdCl2(PhCN)2 and carboxilates, produces selectively five-membered palladocyclic complexes.

o presente trabalho relata o estudo das reações de carbo- e alcoxipaladação de olefinas funcionalizadas. Para tal propósito, foram sintetizadas as alilaminas 4,N,N-dibenzilamino-5-metilexen-2-enoato de metila (138), 3,N,N-dibenzilaminoprop-l-eno (111) e 3,N,N-(R,R)-α,α-dimetildibenzilaminoprop-l-eno(114). A alilamina (138), desativada pelo grupo carbóxi, e a alilamina (114), devido a presença dos grupos volumosos dimetildibenzil ligados ao nitrogênio, não sofrem adição nucleofílica, na presença de sais de paládio (II). Entretanto, a alilamina (111), na presença de PdCl2(PhCN) 2 e carboxilatos, produz seletivamente complexos paladociclos de cinco membros. / We present the synthesis of chiral and achiral allylic amines derived from α-amino acids. The carbo- and alcoxy-palladation of these allylic amines have been investigated. The allylic amine methyl 4,N,N-dibenzylamino-5-methylhexen-2-enoate (138), desactivated by carboxy groups, and the allylic amine 3,N,N-(R,R)-α,αdimethyldibenzylaminoprop-l-ene (114), with the bulky group α,α-dimethyldibenzyl attached at amino group, did not undergo nucleophilic additions, in the presence of Pd(II) salts. However, the 3,N,N-dibenzylaminoprop-l-ene (111), in the presence of PdCl2(PhCN)2 and carboxilates, produces selectively five-membered palladocyclic complexes.

o presente trabalho relata o estudo das reações de carbo- e alcoxipaladação de olefinas funcionalizadas. Para tal propósito, foram sintetizadas as alilaminas 4,N,N-dibenzilamino-5-metilexen-2-enoato de metila (138), 3,N,N-dibenzilaminoprop-l-eno (111) e 3,N,N-(R,R)-α,α-dimetildibenzilaminoprop-l-eno(114). A alilamina (138), desativada pelo grupo carbóxi, e a alilamina (114), devido a presença dos grupos volumosos dimetildibenzil ligados ao nitrogênio, não sofrem adição nucleofílica, na presença de sais de paládio (II). Entretanto, a alilamina (111), na presença de PdCl2(PhCN) 2 e carboxilatos, produz seletivamente complexos paladociclos de cinco membros. / We present the synthesis of chiral and achiral allylic amines derived from α-amino acids. The carbo- and alcoxy-palladation of these allylic amines have been investigated. The allylic amine methyl 4,N,N-dibenzylamino-5-methylhexen-2-enoate (138), desactivated by carboxy groups, and the allylic amine 3,N,N-(R,R)-α,αdimethyldibenzylaminoprop-l-ene (114), with the bulky group α,α-dimethyldibenzyl attached at amino group, did not undergo nucleophilic additions, in the presence of Pd(II) salts. However, the 3,N,N-dibenzylaminoprop-l-ene (111), in the presence of PdCl2(PhCN)2 and carboxilates, produces selectively five-membered palladocyclic complexes.