In der modernen Tumortherapie sind Checkpoint-Inhibitoren ein fester Bestandteil. Die Oberflächenproteine PD-L1 und PD-1 stellen die Angriffspunkte dieser spezifischen Therapie dar. Die Datenlage hinsichtlich PD-L1 in HNSCC ist sehr heterogen. Diese Arbeit beschäftigte sich daher mit der Expression von PD-L1 und PD-1 in einem Kollektiv von 118 Plattenepithelkarzinomen in Larynx und Hypopharynx und einer prognostischen Aussagekraft hinsichtlich mehrerer histopathologischer und epidemiologischer Faktoren. Außerdem wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Expression von PD-L1, PD-1 und CD5 als T-Zell-Marker in besagtem Kollektiv untersucht. Die IHC-Färbungen wurden lichtmikroskopisch an tissue micro arrays untersucht. Für die Auswertung von PD-L1 wurde der bereits etablierte Cologne-Score verwendet, welcher zum einen zunächst erweitert und anschließend zwecks einer fundierten statistischen Auswertung ergänzend modifiziert wurde. Für CD5 und PD-1 wurden eigene Cut-Off-Werte generiert. 48 % der Fälle waren PD-L1+, die Spannweite im Literaturvergleich schwankt zwischen 30 – 90 %. PD-1+ waren insgesamt 31% der Fälle, auch hier zeigen sich deutliche Abweichungen zu den vorliegenden Publikationen. Hinsichtlich der prognostischen Aussagekraft konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem T-Stadium und der PD-L1-Expression aufgezeigt werden. Ob dies Einfluss auf mögliche Behandlungsstrategien hat, bleibt Gegenstand weiterer Forschung. Auch im Literaturvergleich finden sich wiederholt signifikante prognostische Zusammenhänge, jedoch beziehen sich diese auf differente Faktoren. Ursächlich dafür sind aller Wahrscheinlichkeit nach Diskrepanzen in der PD-L1-Expression sowie deren Schwankungen durch äußere Einflüsse und nicht standardisierte Testverfahren. Es zeigten sich weiterhin Korrelationen zwischen den Markern, welche sich abschließend nicht alle gänzlich herleiten lassen. Zusammenfassend könnten einheitliche Testverfahren die Datenlage zu PD-L1 und PD-1 homogenisieren, auch mögliche Vortherapien sollten dementsprechend berücksichtigt werden. Allerdings erscheint die prognostische Aussagekraft von PD-L1 und auch von PD-1 insgesamt aufgrund der inkonstanten Expression hochgradig eingeschränkt, sodass sich in Zukunft vermehrt auf andere Marker konzentriert werden sollte. / Checkpoint inhibitors are an essential part of modern tumor therapy. The surface proteins PD-L1 and PD-1 are the targets of this specific therapy. But the data situation regarding PD-L1 in HNSCC is very heterogeneous. This study therefore dealt with the expression of PD-L1 and PD-1 in a collective of 118 squamous cell carcinomas in the larynx and hypopharynx and a prognostic significance with regard to several histopathological and epidemiological factors. Furthermore, a possible link between the expression of PD-L1, PD-1 and CD5 as a T cell marker has been studied. The IHC stains were examined by light microscopy on tissue micro arrays. The already established Cologne score was used for the evaluation of PD-L1. Initially this score was expanded and additionally has been modified for a substantiated statistical analysis. Separate cut-off values were generated for CD5 and PD-1. 48 % of the cases were PD-L1+, literature shows a range between 30 – 90 %. PD-1+ were a total of 31% of the cases, there were distinctly discrepancies from the existing publications too. With regard to the prognostic significance, a significant correlation between the T-stage and PD-L1 expression could be shown. Whether this has an impact on possible treatment strategies remains the subject of further research. Significant prognostic correlations are also repeatedly found in the literature comparison, but these refer to different factors. In all likelihood, this is due to discrepancies in PD-L1 expression and its fluctuations due to external influences and non-standardized test procedures. There were also correlations between the used markers, not all of them could be fully explained. In summary, common test procedures could homogenize the data on PD-L1 and PD-1, furthermore possible previous therapies should also be considered. However, the prognostic significance of PD-L1 and also of PD-1 is highly limited due to the inconstant expression, so that in the future more focus should be placed on other markers.

Tumore von Kopf und Hals gehen weiterhin mit einer schlechten Prognose einher. Im Rahmen einer operativen Therapie tritt Wundsekret (WS) aus, welches der Wundheilung dient. Dieses kann in Kontakt mit Tumorzellen bzw. Resttumor in der Wunde kommen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Frage nach dem Einfluss von Wundsekret auf Zellvermehrung, Chemoresistenzentwicklung, den Zellzyklus und die Induktion einer Epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) in Tumorzellen von Kopf und Hals gestellt. Hierfür wurde das WS von Tag1 und das WS von Tag 2 im Dotblot auf seine Zytokinzusammensetzung analysiert. Zwei Tumorzelllinien von Kopf und Hals, FaDu und HlaC78, wurden mit WSTag1 und WSTag2 behandelt und untersucht, welche Effekte das WS auf die Zellen hat. Verwendet wurden ein Proliferationsassay, eine Zellzyklusuntersuchung und Apoptosetestung mittels FACS, eine PCR, ein Spheroidmodell und die Lichtmikroskopie. Im WS wurden erhöhte Konzentrationen verschiedener Zytokine, insbesondere von IL-6, nachgewiesen. Gezeigt werden konnte eine gesteigerte Proliferationsrate der Tumorzellen unter WS-Behandlung, jedoch keine veränderte Verteilung der Zellzyklusphasen. In HlaC78-Zellen konnte eine vermehrte Vitalität nach Cisplatinbehandlung nachgewiesen werden. In beiden Tumorzelllinien fand sich eine vermehrte Exprimierung von Snail 1, Snail 2 und Vimentin. E-Cadherin wurde vermindert exprimiert. Twist und N-Cadherin wiesen keine Veränderungen auf. Es zeigte sich eine vermehrte Migration der Tumorzellen in die Umgebung. Die Zellen wiesen nach Behandlung mit WS vermehrt mesenchymale Zeichen auf. Es konnte kein Unterschied der Auswirkungen einer Behandlung mit WSTag1 im Vergleich zu einer Behandlung mit WSTag2 festgestellt werden. Insgesamt scheint WS in Tumorzellen von Kopf und Hals einen EMT-artigen Prozess in Gang zu setzen, also eine partial EMT (pEMT). Als mögliche Auslöser dieser Veränderungen kommen die im WS nachgewiesenen Zytokine und v. a. IL-6 in Frage. / Tumors of the head and neck continue to be associated with a poor prognosis. In the course of surgical therapy, wound fluid (WF) may come into contact with tumor cells or residual tumor in the wound. In this study, the influence of wound fluid on cell proliferation, development of chemoresistance, the cell cycle and the induction of an epithelial-mesenchymal transition (EMT) in tumor cells of the head and neck was investigated. Therefore, WF from day 1 and WF from day 2 were analyzed for their cytokine composition by Dotblot. The effects of WF from day 1 and WF from day 2 on two tumor cell lines of the head and neck, FaDu and HlaC78, were investigated using a proliferation assay, a cell cycle assay and an apoptosis assay via FACS, PCR, a spheroid model and light microscopy. Increased concentrations of various cytokines, especially IL-6, were detected in the WF. An increased proliferation rate of tumor cells under WF treatment could be shown. There was no alteration in the distribution of cell cycle phases, however. In HlaC78 cells an increased vitality after cisplatin treatment could be proven. Increased expression of Snail 1, Snail 2, and Vimentin was found in both tumor cell lines. The expression of E-cadherin was decreased. Twist and N-cadherin showed no changes. Increased migration of tumor cells to the surrounding area could be seen. Cells showed more mesenchymal signs after treatment with WF. No difference in the effects of treatment with WF from day 1 compared to treatment with WF from day 2 was observed. Overall, WF appears to initiate an EMT-like process in tumor cells of the head and neck, this is called partial EMT (pEMT). Possible inducers of these changes are the cytokines and in particular IL-6 that have been found in WF.

Heidelberg, Univ., Diss., 2006.

Zugl.: Magdeburg, Univ., Diss., 2009

Zervikale Lymphknoten stellen einen typischen Manifestationsort des klassischen Hodgkin-Lymphoms dar. Eine primäre extranodale Manifestation dieses Tumors wird in der Mehrheit der wissenschaftlichen Berichte als selten angesehen. Diese Dissertation hatte zum Ziel, möglichst viele Fälle mit dem speziellen Krankheitsbild eines klassischen Hodgkin-Lymphoms mit primär extranodaler Manifestation im Kopf-Hals-Bereich zu analysieren. Anhand der ermittelten Ergebnisse sollten Antworten auf bislang offene Fragestellungen gegeben werden. In der ersten Datenerhebungsphase wurde eine umfangreiche Analyse der bislang zu dieser Thematik veröffentlichten deutsch- und englischsprachigen Fachliteratur durchgeführt. Aus den Jahren 1924 bis 2010 konnten 103 einzeln aufgelistete Patienten ermittelt werden. Diese geeigneten Fallberichte wurden mit allen verfügbaren Einzelheiten zu histologischen, epidemiologischen und klinischen Befunden tabellarisch dokumentiert. In der zweiten Phase der Datenerhebung wurde am Lymphknotenreferenzzentrum des pathologischen Institutes der Julius-Maximilians-Universität Würzburg ein eigenes Patientenkollektiv ermittelt. Von 1999 bis zum Jahr 2008 konnten 21 Patienten analysiert werden. Auch dieses Kollektiv wurde auf histologische, epidemiologische und klinische Parameter untersucht. Die herausgearbeiteten Ergebnisse der 124 Patienten wurden in allen Einzelheiten diskutiert und die eingangs aufgestellten Fragestellungen abschließend beantwortet. / Most patients with classical Hodgkin´s disease show a typical involvement of cervical nodal regions. In rare instances a primary extranodal manifestation is described. This dissertation aims to identify as many cases as possible with a particular pattern of disease: classical Hodgkin´s lymphoma primary involving extranodal head and neck sites. Based on the determined results some important questions concerning this special disease should be answered. During the first phase of research an extensive analysis of the German and English literature was carried out. From the year 1924 to 2010 103 patients were analyzed. These suitable case reports were documented in tabular form with all available details on histological, epidemiplogical and clinical results. In the second phase of data evaluation the database of the pathological institute of the Julius-Maximilians University Würzburg was searched for further cases. Between the year 1999 and 2008 21 case reports were found and analyzed. This collective was also examined for histological, epidemiological and clinical parameters. The results of the 124 patients were discussed in all details and the expressed questions were answered in conclusion.

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