Mestrado em Medicina e Oncologia Molecular / Master Degree Course in Molecular and Oncology Medicine

Mestrado em Medicina e Oncologia Molecular / Master Degree Course in Molecular and Oncology Medicine / O ciclo celular de uma célula prossegue, normalmente, sem que hajam interrupções. Contudo, quando ocorrem danos no DNA, nomeadamente quebras da dupla hélice, as células têm a capacidade de parar transientemente a sua proliferação. Como resposta a esta ameaça, as células eucarióticas desenvolveram mecanismos que detectam a presença deste DNA danificado, permitindo assim, que na maioria das situações, este seja reparado. Esta resposta é mobilizada pela acção de uma proteína cinase, a pATM. Após serem identificadas as zonas de DNA danificado, a pATM é então activada, indo fosforilar uma série de proteínas envolvidas no ciclo celular. Uma destas proteínas é a p53, a qual tem sido associada ao desenvolvimento de praticamente todos os tipos de neoplasias humanas. Outra proteína fundamental na resposta celular a quebras de dupla hélice do DNA é a p53BP1. Porém, o modo de actuação desta proteína no ciclo celular não foi ainda bem definido. No presente trabalho realizou-se um estudo retrospectivo com um total de 700 amostras de raspagens cervico-vaginais provenientes de mulheres da região Norte de Portugal, com o intuito de se avaliar a influência dos polimorfismos genéticos nos genes TP53, 53BP1 e ATM, na susceptibilidade para cancro do colo do útero. Actualmente, sabe-se que para o desenvolvimento desta neoplasia, a infecção pelo Vírus do Papiloma Humano é um requisito necessário embora, não suficiente. Quanto ao polimorfismo R72P na p53 não foram encontradas evidências de susceptibilidade aumentada quer para o desenvolvimento de lesões do colo do útero quer de carcinoma invasivo associado ao genótipo Arg/Arg (p>0.05). Relativamente ao polimorfismo C1236G no gene 53BP1, verificou-se pela primeira vez que a infecção por HPV16 aumenta o risco de progressão para HSIL em portadores do alelo C, contrariamente aos portadores do genótipo GG (p=0.00002; OR=5.6 e p=0.299 respectivamente). Observou-se ainda uma influência do polimorfismo G5557A no gene ATM na idade para a qual ocorre progressão de lesões de baixo-grau para lesões de alto-grau e carcinoma invasivo. A idade mediana de aparecimento de lesões de alto-grau ou carcinoma invasivo nos portadores do alelo A foi de 43.0 anos comparativamente com os 59.0 anos para os homozigóticos do alelo G (p=0.001). / Cell cycle progresses without interruptions. However, when DNA damage occurs, namely double strand breaks, cells are able to stops transiently her proliferation. In response to this threat, eucariotic cells develop mechanisms, which detect this damage DNA. Thereby generally this DNA can be repaired. The kinase protein, pATM, carries out this response. Upon identification of the damage DNA, pATM is activated and fosforilates a set of proteins involved in cell cycle. One of these proteins is p53, which have been associated with the development of almost all type of human tumours. Other essencial protein in cellular response to double strand breaks is p53BP1. However, the exactly mechanism of this protein in cell cycle remains controversial. We developed a retrospective study considering a total of 700 cervical specimens of women from Northern region of Portugal, in order to evaluate the influence of genetic polymorphisms in TP53, 53BP1 and ATM genes in cervical cancer susceptibility. Actually is known that for the development of this neoplasia, the infection with human papillomavirus is a necessary condition perhaps not sufficient. Regarding the R72P polymorphisms in p53, no statistically significant differences were found. Therefore, at least in our population, the p53 R72P polymorphism is not associated with an increased susceptibility to squamous intraepithelial lesions or cervical cancer development (p>0.05). Analysing the C1236G polymorphism, we verify that the infection of HPV16 increases the risk of progression for high-grade squamous intraepithelial lesions in C carrier patients. Contrary, this effect in patients with GG genotype was not found (p=0.00002; OR=5.6 e p=0.299 respectively). The ATM 5557A allele was found to influence the age at which the progression from low-grade squamous intraepithelial lesions to high-grade squamous intraepithelial lesions or invase carcinoma occurs. The median age of onset cancer in ATM A allele carries was 43.0 years old comparing to 59.0 years old in G allele homozygous (p=0.001).

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