La maladie de Parkinson (PD) et la démence à corps de Lewy (DLB) sont les deuxième et troisième maladies neurodégénératives les plus communes et font partie d’une classe de maladies appelées synucléinopathies. Les synucléinopathies sont associées à une pathologie liée à l’α-synucléine (α-syn) laquelle se caractérise par une accumulation de cette protéine dans les neurones, formant ainsi les corps de Lewy. L’α-syn pathologique se retrouve aussi sous forme d’oligomères et de fibrilles, qui sont toxiques pour les neurones et leurs synapses. L’une des premières anomalies observables chez les patients atteints de synucléinopathies est la dysfonction synaptique, souvent combinée à une perte de synapses. Il a été rapporté que les oligomères d’α-syn retrouvés au niveau des synapses précèdent la formation de corps de Lewy dans les neurones et leur transmission semble être associée à la progression des symptômes. Pourtant, les mécanismes moléculaires sous-jacents la dysfonction synaptique causée par l’α-syn restent inconnus. D’autre part, le fonctionnement normal des synapses est fortement régulé par une famille de protéines appelées organisateurs synaptiques. Les organisateurs synaptiques, incluant la protéine neurexine, sont des molécules d’adhésion cellulaire qui régulent la synaptogenèse, la plasticité, la libération des neurotransmetteurs et les fonctions cognitives. De plus, nous avons préliminairement montré que l’α-syn interagit avec l’isoforme β des neurexines (NRXs) (β-NRXs). Mon projet avait donc pour but de caractériser l’interaction α-syn/β-NRX et d’évaluer comment celle-ci contribue à la pathologie liée à l’α-syn. Nous avons émis l’hypothèse que cette interaction affecte la fonction synaptogénique liée aux NRXs et son trafic. Dans un premier temps, pour tester notre hypothèse, l’interaction α-syn/β-NRX a été évaluée grâce à des analyses de liaison à la surface cellulaire. Il a été constaté que les oligomères d’α-syn se lient fortement à NRX1,2β de manière dépendante du domaine riche en histidine (HRD), caractéristique de l’isoforme β, et cela sans perturber sa liaison à ses ligands endogènes postsynaptiques, neuroligine 1 (NLG1) et « leucine rich repeat transmembrane neuronal 2 » (LRRTM2). De plus, à travers des essais d’internalisation, nous avons observé que les oligomères d’α-syn altèrent le trafic de NRX1β en augmentant son internalisation de façon dépendante au HRD et altèrent également la différenciation NRX-dépendante de la synapse en synapse inhibitrice. Par conséquent, nous suggérons que cette internalisation accrue pourrait affecter la fonction synaptogénique associée aux NRXs. Ce travail contribue à une meilleure compréhension sur la façon dont l’α-syn provoque un dysfonctionnement synaptique, fournissant de nouvelles perspectives moléculaires et pharmacologiques sur les synucléinopathies. / Parkinson’s disease (PD) and dementia with Lewy bodies (DLB) are the second and the third most common neurodegenerative disorders and are part of a class of diseases called synucleinopathies. Synucleinopathies are associated with an α-synuclein (α-syn) pathology which shows an accumulation of α-syn in neurons, forming Lewy bodies. This pathological α-syn can form oligomers and fibrils, which are toxic for neurons and their synapses. One of the first changes to occur in patients’ brain with synucleinopathies is synaptic dysfunction often combined with synapse loss. Synaptic α-syn oligomers were revealed to precede the formation of Lewy bodies, and their transmission to other neurons to correlate with the progression of the symptoms. Yet, the molecular mechanisms underlying how α-syn leads to synaptic dysfunction are unknown. Synaptic function is highly regulated by a protein family called synaptic organizers. Synaptic organizers are cell adhesion molecules that regulate synaptogenesis, plasticity, neurotransmitter release, synaptic plasticity and cognitive functions. Of this family, we have found that α-syn interacts with the β-isoforms of the neurexins (NRXs) family members (β-NRXs). My project aimed to characterize α-syn/β-NRX interaction and to evaluate how this interaction contributes to α-syn pathology. We hypothesized that this interaction affects NRX trafficking and its synaptic function. Firstly, to test our hypothesis, the α-syn/β-NRX interaction was characterized by performing cell surface binding assays. I found that α-syn oligomers strongly bind to NRX1,2β in a histidine rich domain (HRD)-dependent manner, without disrupting NRX binding to its postsynaptic binding partners, neuroligin 1 (NLG1) and leucine rich repeat transmembrane neuronal 2 (LRRTM2). Moreover, using internalization assays, we discovered that α-syn oligomers impair NRX trafficking by increasing NRX1β internalization in an HRD-dependent manner and impair NRX-dependent inhibitory presynaptic differentiation. Thereby, we suggest that this increased internalization affects the inhibitory synaptogenic function of NRX-based synaptic organizing complexes. This work contributes to a better understanding of how α-syn causes synaptic dysfunction, providing promising new molecular mechanisms and pharmacological insights into synucleinopathies.

Cette thèse étudie comment les élèves des lycées Général Leclerc et bilingue de Yaoundé (Cameroun) s'approprient l'ordinateur et l'intègrent dans leur univers sociocognitif et quotidien. Pour y arriver, elle examine à la fois ce que ces sujets font effectivement avec cette technologie et ce qu'ils en pensent socialement. Sur cette base, elle esquisse une approche de l'appropriation des technologies. La question qui a servi de guide est celle-ci : Comment se présentent les usages et les représentations sociales de l'ordinateur chez ces élèves ? En quoi l'étude combinée de ces phénomènes contribue-t-elle à saisir l'appropriation qu'ils font de cette technologie ? L'hypothèse générale que nous avons posée, est que ces usages et ces représentations sociales comportent des aspects partagés, mais aussi ceux différenciés selon les différentes catégories sociales des répondants et selon les divers contextes d'utilisation de cet outil. Les étudier de façon combinée, révèle l'appropriation de cette technologie dans ses dimensions technique, scolaire, sociocognitif et symbolique. Cette démarche est alors capable de renseigner sur les formes et significations de l'appropriation, mais aussi sur son contenu, son organisation et sa conception comme un champ symbolique de positionnement des acteurs, ce qui permet d'approcher l'appropriation des technologies, mais aussi leur implémentation à l'école. Au plan théorique, plusieurs approches ont été mobilisées pour conduire la vérification de cette hypothèse. Nous avons ainsi retenu l'approche de l'appropriation pour étudier les usages de l'ordinateur. Nous avons aussi utilisé le courant des représentations sociales en faisant appel au modèle qui intègre la théorie du noyau central et celle des principes organisateurs. Du côté de la méthodologie, nous avons opté pour une démarche qualitative qui laisse place à l'exploitation des données quantitatives et à la prise en compte des paroles et pratiques des acteurs. Aussi avons-nous retenu les techniques de recherche fondées sur l'expression discursive et pratique des sujets : l'interview, le réseau d'associations et l'observation directe. Les deux premières ont été administrées à un groupe de 64 élèves choisis sur la base de leur genre, cycle d'études et familiarité avec l'ordinateur. La dernière quant à elle a été menée dans des salles de classe, centres de ressources multimédias, cours de récréation et cybercafés. Si l'interview a porté sur tous les aspects de l'objet étudié, le réseau d'associations et l'observation directe quant à eux ont respectivement concerné les représentations sociales et les usages de l'ordinateur chez les répondants. L'analyse des données recueillies confirme les hypothèses de recherche. La thèse montre en effet une variété d'usages contextualisés, différenciés et signifiés. Aussi, face aux diverses contraintes, les élèves exploitent les éléments contextuels pour imaginer des stratégies de détournement, ce qui permet de souligner l'image d'un acteur qui bien que contraint par le système, fait dans et avec ce système pour s'approprier l'innovation techno-scolaire. Ce travail présente aussi un champ représentationnel de l'ordinateur dense et varié. Dans ce champ, l'ordinateur apparaît sous plusieurs angles : physique, scolaire, communicationnel, ludique, extraordinaire, mystérieux, positif et négatif. L'étude de sa structure montre que pour ces élèves, l'ordinateur est fondamentalement un objet technologique qui sert principalement à faire des recherches et à communiquer. Autour de ces enjeux, s'organisent des prises de position ancrées dans des réalités qui relèvent du genre, de la familiarité avec l'ordinateur et/ou du niveau scolaire. L'un des enseignements tirés de cette démarche qui intègre usages et représentations sociaux d'une technologie, est qu'elle renseigne non seulement sur l'épaisseur sociale de l'usage qui est le lieu de formation de l'appropriation, mais aussi sur le contenu, la structuration et les orientations de cette appropriation. Elle permet aussi de considérer cette appropriation comme un champ symbolique dans lequel les usagers de cette technologie se positionnent en fonction de leurs ressources et compétences informatiques. En envisageant l'appropriation des technologies à la fois en termes d'usages et de représentations sociales, cette démarche permet aussi de penser une approche globale et participative de leur intégration à l'école.

La problématique de recherche étudiée dans le cadre de cette thèse, émerge de diverses réflexions, données empiriques et observations, toutes liées à un constat qui a des implications importantes pour l’enseignement des sciences :le rejet partiel ou total de la théorie de l’évolution aux cours de sciences dispensés à l’école, au nom de croyances créationnistes, dans des sociétés modernes européennes où la science fait autorité.<p>La littérature scientifique qui traite de cette problématique dans le cadre de l’enseignement scolaire en Europe ,analyse les conceptions d’acteurs de l’enseignement scolaire – enseignants et/ou élèves – sur ce sujet, en étudiant notamment le lien qu’entretiennent ces conceptions avec les représentations que ces mêmes acteurs ont de la science, avec leurs parcours personnels, avec leur formation, etc. Un point aveugle observé dans cette littérature est la rareté des recherches portant sur les directives officiellement adressées aux enseignants. C’est pourquoi nous avons choisi de nous pencher sur le contenu de ces directives. <p>Cette recherche a, en premier lieu, une visée exploratoire. Elle consiste à construire et utiliser un instrument théorique et méthodologique qui permet, d’une part, d’identifier des représentations du savoir scientifique, de la croyance religieuse et/ou de leurs rapports (ou non rapports) véhiculées par les curriculums prescrits européens et, d’autre part, de déterminer des mécanismes à travers lesquels ces représentations pourraient influencer, d’une façon ou d’une autre, le rejet ou l’acceptation de la théorie de l’évolution au nom de croyances créationnistes ou encore, inversement, le rejet ou l’acceptation de croyances créationnistes au nom de la théorie de l’évolution. Pour repérer les représentations recherchées, nous utilisons la méthode de l’analyse de contenu thématique.<p>Une autre visée de cette étude est confirmatoire. Il s’agit de confirmer le postulat suivant lequel la nature des éventuelles représentations repérées au sein des curriculums prescrits au moyen de l’instrument susmentionné peut être mise en lien – lien dont la nature sera définie dans le corps de notre dissertation, sur la base de l’analyse de données sociohistoriques rapportées dans la littérature – avec les modalités de gestion de la laïcité mises en place par les politiques éducatives de différents pays européens :la France, la Grèce et la Belgique francophone. Ces pays ont justement été sélectionnés pour leur profil divergent en matière de politiques de gestion de la diversité culturelle. Pour démontrer ce lien, nous nous livrons à une analyse comparative sociétale. / Doctorat en Sciences Psychologiques et de l'éducation / info:eu-repo/semantics/nonPublished