L’organocatalyse est reconnue comme une approche attractive dans la synthèse énantiosélective, offrant de nombreux avantages par rapport à la métallo-catalyse et biocatalyse. Dans la première partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés dans le développement de nouveaux catalyseurs tropos de transfert de phase, basée sur les dérivés de dibenzazepinium et leurs applications en synthèse asymétrique. Nous avons mis en évidence la possibilité d’utiliser le principe de transfert de chiralité centrale-axiale. La deuxième partie de cette thèse a été consacrée à l'élaboration de méthodologies organocatalytiques en utilisant la catalyse par transfert de phase ou de base de Brønsted. Notre nouvelle approche, basée des réactions organocatalytiques de cycloaddition formelles [3 + 2], ouvre l'accès aux différents cycles chiraux comme des cyclopentènes, pyrrolidines ou isoxazolidinones. Toutes ces molécules sont potentiellement intéressantes pour leur évaluation comme des ligands bioactif. / Organocatalysis is recognized as a versatile and attractive tool in enantioselective synthesis, offering a number of advantages over metal-based and bioorganic methods. During the first part of this thesis, we were interested in development of novel tropos Phase-Transfer catalysts, based on the dibenzazepinium derivatives and their applications in asymmetric synthesis. Their design was tackled by anoriginal central-axial chirality transfer principal. The second part of this thesis was devoted to the elaboration of novel organocatalytic methodologies under chiral PTC or Brønsted base organocatalysis. Based on formal organocatalytic [3+2]cycloaddition reactions our novel approach opens the access to various chiral cycles like cyclopentenes, pyrrolidines or isoxazolidinones. All these molecules are potentially interesting for their evaluation as bio-ligands.

Cette thèse porte sur la préparation de nouveaux catalyseurs chiraux à partir de composés naturels issus de la biomasse, et leurs applications en organocatalyse asymétrique. La première partie décrit la synthèse de thiourées énantiomériquement pures dérivées de l'isosorbide et l’isommanide. Ces thiourées ont été évaluées comme catalyseurs organiques dans des réactions asymétriques de Friedel-Crafts, d’alkylation, d’addition de type aza-Michael, d’hydroamination et de type Morita-Baylis-Hillman (MBH). Les meilleurs résultats en termes de réactivité et d’induction asymétrique, ont été obtenus dans le cas de la réaction de Friedel-Crafts. La deuxième partie est consacrée à la conception et la synthèse de thiourée-phosphines chirales à partir de la L-proline. Ces thiourée-phosphines sont capables de promouvoir la formation de liaisons C-N et C-S, selon un processus de substitution allylique énantiosélectif d’adduits modifiés de MBH. De très bons rendements (jusqu’à 98%) et énantiosélectivités (jusqu'à 93%) ont été obtenus. Dans la troisième partie, nous avons développé le premier exemple de cyclisation [4 + 2] entre un allénoate et un alcène tétrasubstitué, catalysée par une amine tertiaire. Nous avons montré que des composés de type 4H-pyranniques peuvent être sélectivement obtenus, avec d’excellents rendements, en utilisant le DABCO comme catalyseur. Dans le cas de catalyseur organique de type alcaloïde, le β-ICD conduit sélectivement aux composés 2H-pyranniques avec des excès énantiomériques jusqu’à 71 % ee. / The thesis focused on the preparation of new chiral catalysts derived from biomass and their applications in asymmetric organocatalysis. The first part described the synthesis of chiral thioureas derived from isosorbide and isomanide, naturally renewable resource, in moderate to good overall yields. These thioureas were evaluated in asymmetric reactions such as Friedel-Crafts alkylation, aza-Michael addition, hydroamination, Morita-Baylis-Hillman reaction. Good yields and enantioselectivities were obtained. The second part of our work went on the design and synthesis of chiral thiourea-phosphines from L-Proline. These thiourea-phosphines promoted C-N and C-S bond formation via the asymmetric allylic substitution of tert-butoxycarbonyloxy adducts. Good yields (up to 98 %) and enantioselectivities (up to 93 %) were observed. In the third part, we have developed the first example [4+2] annulation of allenoate and all-carbon tetrasubstituted alkenes catalyzed by an amine. In the case of DABCO catalyst, 4H-pyrans were isolated exclusively in good to excellent yield under mild reaction conditions. While employing β-ICD as catalyst, the enantioenriched 2H-pyran derivatives were obtained with enantiomeric excess up to 71 % ee.

Le développement de méthodes de synthèse asymétrique est très important pour l’accès à des molécules à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés à l’utilisation d’organocatalyseurs chiraux pour la synthèse de molécules cycliques énantioenrichies. Dans une première partie sont présentées des réactions de cycloadditions formelles (3+2), (4+2) et (4+3) à partir d’ènecarbamates ou de diènecarbamates catalysées par des acides phosphoriques chiraux. Ces derniers étant bifonctionnel, ils permettent l’activation des deux partenaires de cycloaddition menant à la synthèse d’indolines, de 2,3-dihydrobenzofuranes, de benzoquinones carbonannulées, de cyclohepta[b]indoles et de tétrahydroquinolines de façon hautement stéréosélective. Dans une seconde partie, nous nous sommes intéressés à l’utilisation de composés d’iode hypervalent chiraux comme organocatalyseurs. En effet, ces composés présentent une réactivité intéressante tout en étant stable et faiblement toxique. Ainsi, leur utilisation dans une réaction de lactonisation à partir de substrats flexibles a permis l’obtention de divers hétérocycles avec de bons résultats. / The development of new enantioselective methodologies is essential for the synthesis of bioactive compounds. In this context, we were interested in using organocatalysts for the synthesis of enantioenriched cyclic molecules. In a first part will be describe chiral phosphoric acid catalyzed (3+2), (4+2) and (4+3) formal cycloadditions using enecarbamate or dienecarbamate. These catalysts are bifunctional and can interact with both cycloaddition partners leading to the synthesis of 2,3-dihydrobenzofuranes, carboannulated benzoquinones, cyclohepta[b]indoles and tetrahydroquinolines with high stereocontrol. In a second phase, we were interested in using chiral hypervalent iodine as organocatalyst. Theses compounds present interesting reactivity while being stable and not very toxic. Their use permits us to develop a lactonisation starting from flexible substrate and led to the synthesis of various heterocycles with good results.

Over the last 20 years, asymmetric synthesis has seen considerable progress, particularly in the field of catalysis. In addition to enzyme catalysis and transition metal catalysis, organocatalysis, catalysis using small organic molecules also plays an important role in the asymmetric synthesis. Chiral organocatalysts allow the preparation of structurally interesting and optically pure molecules via various activation modes. This work is focused on the use of organocatalysis based on the formation of hydrogen bonds in organic synthesis. Our study was devoted to the enantioselective organocatalytic reactions of ketimines leading to the formation of chiral vicinal centers. The first part deals with the organocatalytic enantioselective addition reaction of α- fluoro(phenylsulfonyl)methanes to ketimines derived from isatin. The reaction utilizes catalysis of a commercially available quinoline alkaloid cinchonine. A series of enantiomerically pure compounds were prepared containing two neighboring stereocenters in good yields of up to 97%, with diastereoselectivity up to 6: 1 dr and with enantiomeric excesses of 70-98% ee. In most cases pure diastereomers were obtained. In the second part of the work a method of enantioselective orgnocatalytic synthesis of bis-spirocompounds containing two neighboring...

Face aux enjeux environnementaux actuels, la catalyse est devenue un outil majeur pour la synthèse de molécules complexes et à visées thérapeutiques. Dans ce contexte, nous nous sommes intéressés au développement de nouvelles méthodes de synthèses innovantes, efficaces, sans métaux ou activées par la lumière visible. Ainsi, mes travaux de thèse ont fait appel à deux thématiques largement étudiées au sein de notre laboratoire que sont la catalyse photorédox et l'organocatalyse. Dans ce manuscrit, la première partie porta sur la conception de réactions multicomposants photocatalysées pour la synthèse de structures trifluorométhylées avec de bons rendements. La partie suivante a été consacrée au développement et à l’évaluation de nouveaux photocatalyseurs supportés, robustes et recyclables. La troisième partie présenta l’élaboration de réactions de cyloadditions formelles (4+3) et (4+2), catalysées aux acides phosphoriques chiraux pour une synthèse efficace, énantiosélective et diastéréosélective de cyclohepta[b]indoles et de spiroindolines. Dans la quatrième partie, une stratégie combinant l’organocatalyse asymétrique et la photocatalyse pour la synthèse de tryptamines α-substituées β-aminées potentiellement biologiquement actives a été décrite. Enfin, l’élaboration de nouveaux composés d’iode hypervalent chiraux et leur évaluation en tant qu’organocatalyseurs fût rapportées dans la dernière partie de ce manuscrit de thèse. / In front of current environmental challenges, catalysis has become a major tool for the synthesis of complex and therapeutic molecules. In this context, we have focused on the development of new synthesis methods that are innovative, efficient, metal-free or activated by visible light. Thus, my thesis work has involved two themes that have been widely studied in our team: photoredox catalysis and organocatalysis. In this manuscript, the first part focused on the conception of photocatalyzed multicomponent reactions for the synthesis of trifluoromethylated structures with good yields. The following section devoted to the design and evaluation of new supported, robust and recyclable photocatalysts. The third part presented the formulation of formal (4+3) and (4+2) cyloaddition reactions, catalyzed with chiral phosphoric acids for an effective, enantio- and diastereo-selective synthesis of cyclohepta[b]indoles and spiroindolines. In the fourth part, a strategy combining asymmetric organocatalysis and photocatalysis for the synthesis of potentially biologically active α-substituted β-amino tryptamines was described. Finally, the elaboration of new chiral hypervalent iodine compounds and their evaluation as organocatalysts was reported in the last part of this thesis manuscript.

Die Desymmetrisierung eines p-Benzochinon-Monoacetals durch organokatalytische Sulfa-Michael-Addition stellte den C-Ring-Baustein für eine Formalsynthese von (-)-Codein bereit. Mittels diastereoselektiver 1,2-Addition zur A/C-Ringverknüpfung, intramolekularer Nitron-Cycloaddition zur Konstruktion des Phenanthren-Gerüsts und Sulfoxid-Eliminierung konnte das Schlüsselintermediat einer früheren racemischen Codeinsynthese über 12 Stufen ausgehend von Isovanillin in enantiomerenreiner Form verfügbar gemacht werden.

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This thesis describes the development of nitro-Mannich/hydroamination cascade reactions for the synthesis of N-heterocycles, which are important motifs found in a variety of biologically active natural products and pharmaceuticals, such as atorvastatin (Lipitor®). Chapter 2 outlines the development of an efficient synthesis of 2,5-disubstituted pyrroles using a nitro-Mannich/hydroamination cascade. Starting from easily prepared N-protected imines and nitroalkyne substrates, a compatible combination of KOtBu (10 mol%) and AuCl3 (5 mol%) was used to afford the desired pyrrole products, after an alkene isomerisation/HNO2 elimination reaction sequence. Chapter 3 describes the extension of this methodology to the diastereo- and enantioselective synthesis of 1,2,3,4-tetrahydropyridine derivatives using a nitroalkyne substrate with an extended carbon chain. The sequential addition of a bifunctional Brønsted base/H-bond donor organocatalyst and a gold complex was found to facilitate the desired cascade reaction affording substituted 1,2,3,4-tetrahydropyridine products. We then established that highly substituted pyrrolidine compounds could be prepared by replacing the nitroalkyne substrate with a nitroallene substrate (Chapter 4). The combination of KOtBu (5 mol%) and a gold catalyst derived from Au(PPh3)Cl (10 mol%) and AgSbF6 (20 mol%) was found to give an efficient diastereoselective synthesis of pyrrolidine derivatives after an additional nitro group epimerisation step. In addition, the nitro-Mannich/hydroamination cascade using nitroallene substrates was developed into an enantioselective variant using the previously employed bifunctional Brønsted base/H-bond donor organocatalyst. This afforded enantioenriched pyrrolidine derivatives.

This work describes the application of a variety of Lewis bases, encompassing predominantly N-heterocyclic carbenes (NHCs), but also the use of imidazoles, aminopyridines, amidines and isothioureas, as effective catalysts in the dearomatisation of heterocyclic carbonates, predominantly the rearrangement of oxazolyl carbonates to their C-carboxyazlactone isomers by means of the Steglich rearrangement. This rearrangement reaction has been investigated extensively, with the development of simplified reaction procedures and the invention of domino cascade protocols incorporating this transformation. In an attempt to understand the mechanism of this O- to C-carboxylation process, a number of interesting observations have been made. Firstly, the class of NHC has an important factor in promoting the rearrangement, with triazolinylidenes being the most effective. Secondly, an interesting chemoselectivity has been delineated using triazolium-derived NHCs, prepared using weak bases (typically Et₃N) or strong metallated bases; both alkyl and aryl oxazolyl carbonates undergo smooth rearrangement with triazolinylidenes derived from strong metallated bases such as KHMDS, while only aryl oxazolyl carbonates undergo rearrangement using Et₃N. Extensive effort has focused towards the development of asymmetric variants of these protocols, primarily towards the design, synthesis and evaluation of chiral NHC precatalysts. To this end, a number of chiral azolium salts have been prepared, encompassing a number of different NHC classes, including C₁- and C₂-imidazolinium salts, C₂-imidazolium salts and a range of triazolium salts. Efforts towards the asymmetric catalysis of the Steglich rearrangement of oxazolyl carbonate substrates have given an optimal 66% ee. Similar rearrangements have been demonstrated with the related furanyl heterocyclic substrate class, producing a mixture of α- and γ-carboxybutenolides. In contrast to the analogous oxazolyl carbonates, the regioselectivity of this rearrangement is dependent upon the nature of the Lewis base employed. Amidines and aminopyridines give a mixture of the α- and γ- regioisomers with generally the α-regioisomer being preferred, while a triazolium-derived NHC gives rise to predominantly the thermodynamically more stable γ-carboxybutenolide. Using amidines or aminopyridines, this rearrangement has been shown to proceed via an irreversible C-C bond-forming process, but in contrast, the rearrangement using the NHC proceeds via an equilibrium process with an optimised regioselectivity of >98:2 for the γ-carboxybutenolide regioisomer over the α-regioisomer. Whilst the asymmetric variant using chiral NHCs has proven unfruitful, rearrangements using a chiral isothiourea have given high levels of regioselectivity towards the α- regioisomer and with excellent levels of enantiodiscrimination (77–95% ee).

Les liquides ioniques connaissent depuis quelques décennies un essor particulier en raison de leurs nombreuses propriétés physico-chimiques intéressantes, telles qu’une faible pression de vapeur saturante, une viscosité limitée, une faible miscibilité avec la plupart des solvants communs, ou encore des propriétés d’agencement supramoléculaire, qui en font des outils puissants dans de nombreux domaines de la chimie. Les sels d’imidazolium représentent la plus grande famille de liquides ioniques à ce jour. Leur modulabilité leur permet d’être dérivés pour de nombreuses applications spécifiques, notamment en synthèse organique, où ils sont utilisés majoritairement comme solvants, et plus récemment comme catalyseurs. Les travaux présentés dans cette thèse se concentrent sur leur utilisation en synthèse organique, à la fois comme solvants et principalement comme catalyseurs chiraux, catalyseurs pour lesquels l’anion du sel est l’espèce catalytique, permettant d’ajouter de la flexibilité et de la mobilité au système. En tirant parti de la tolérance des liquides ioniques envers la majorité des macromolécules naturelles, l’objectif principal des travaux présentés dans cette thèse est le développement d’un nouveau type de catalyseur bio-hybride reposant sur l’encapsulation d’un sel d’imidazolium dans une protéine. Par le biais de la technologie biotine-avidine, l’inclusion supramoléculaire de sels d’imidazolium biotinylés portant des contre-anions catalytiques dans l’avidine a été réalisée et exploitée en catalyse. Dans un premier temps, le développement et l’étude de deux sels de 1-butyl-3-méthylimidazolium possédant des anions chiraux dérivés de la trans-4-hydroxy-L-proline sont rapportés, ainsi que leur comportement dans des réactions énantiosélectives d’aldol et d’addition de Michael. Ces types de composés se sont révélés actifs et performants en milieu liquide ionique. Dans un second temps, la préparation de sels d’imidazolium dont le cation est biotinylé et portant un contre-anion achiral, a été réalisée. Le comportement de l’avidine en milieu liquide ionique et son apport en termes de chiralité sur le système bio-hybride ont été étudiés. Les résultats montrent le rôle crucial des liquides ioniques sur la conformation de la protéine et l’efficacité du catalyseur pour des réactions d’aldol. Dans un dernier temps, l’influence de la structure du cation et de l’anion sur le système a été étudiée. Différents espaceurs ont été introduits successivement dans les squelettes cationiques et anioniques des sels d’imidazolium biotinylés. Dans le cas du cation, les résultats ne révèlent aucune influence majeure sur l’efficacité du catalyseur. La structure de l’anion se montre cependant beaucoup plus importante : la préparation de différents catalyseurs bio-hybrides possédant des anions aux propriétés physico-chimiques différentes a permis d’obtenir de plus amples informations sur le mode de fonctionnement du système bio-hybride et de la coopérativité entre l’avidine et l’anion du sel d’imidazolium.La nature ionique de la liaison cation-anion offrant une liberté de mouvement accrue à l’anion dans la protéine, la tolérance à différents substrats a également été abordée après optimisation du système. / Ionic liquids have gained a growing interest due to many interesting properties, such as low vapor pressure, reasonably low viscosity, poor miscibility with common organic solvents, and also exhibit supramolecular organization in solution, which make them interesting tools for several fields of applications in chemistry. As of today, imidazolium salts make up the largest family of ionic liquids. Their modulability allows them to be used for a wide range of applications, notably in organic chemistry, where they are mainly used as solvents, but also more recently as actual catalysts. The work presented in this thesis focuses on their use as solvents and chiral catalysts, in which the catalytic species is the anion of the imidazolium salts, adding more flexibility and mobility to the whole system. Taking advantage from the tolerance of ionic liquids toward biological macromolecules, the main goal of this work is the design and development of a new type of bio-hybrid catalyst based on the encapsulation of an imidazolium salt inside the cavity of a host protein. Based on the biotin-avidin technology, the supramolecular ligation of biotinylated imidazolium salts inside avidin, bearing catalytic counter-anion, is discussed. As a first step, the development and studies of two 1-butyl-3-methylimidazolium-based salts, bearing trans-4-hydroxy-L-proline-derived anions are reported. Their use for asymmetric catalysis in ionic liquids media is disclosed, both for the aldol and Michael additions. Results show that these compounds are viable and efficient organocatalysts in ionic liquids. Subsequently, the preparation of biotinylated imidazolium salts, bearing a racemic pyrrolidine-based counter-anion is reported. Avidin behaviour in ionic liquid media, as well as its contribution for the stereocontrol for the whole bio-hybrid system, is assessed. Results highlight the critical role of the ionic liquid reaction medium on the protein’s conformation, and thus the efficiency of the bio-hybrid catalyst towards aldol reactions. Finally, the influence of the structure of the cation and anion on the catalytic properties of the biohybrid system were investigated. Several spacers were inserted successively both in the cation and anion structures of the biotinylated imidazolium salts. Regarding the cation modifications, results show no major influence on the bio-hybrid catalyst behaviour. However, modifying the anion structure revealed the much more important role of the anion towards catalysis. Preparation of different anions, each bearing a different spacer, granting them different physico-chemical properties, gives rise to further information regarding the behaviour of the bio-hybrid catalyst, and possible cooperativity between avidin and the imidazolium salt. The ionic character of the interaction between the anion and the cation, allowing a greater freedom of movement of the anion inside the avidin’s cavity, and the tolerance of the bio-hybrid system to different substrates were studied.