Elevated circulatory free fatty acids (FFAs) especially saturated FFAs, such as palmitate (PA), are detrimental to the heart. However, mechanisms responsible for this phenomenon remain unknown. Here, the role of JAK2/STAT3 in PA-induced cytotoxicity was investigated in cardiomyocytes. We demonstrate that PA suppressed the JAK2/STAT3 pathway by dephosphorylation of JAK2 (Y1007/1008) and STAT3 (Y705), and thus blocked the translocation of STAT3 into the nucleus. Conversely, phosphorylation of S727, another phosphorylated site of STAT3, was increased in response to PA treatment. Pretreatment of JNK inhibitor, but not p38 MAPK inhibitor, inhibited STAT3 (S727) activation induced by PA and rescued the phosphorylation of STAT3 (Y705). The data suggested that JNK may be another upstream factor regulating STAT3, and verified the important function of P-STAT3 (Y705) in PA-induced cardiomyocyte apoptosis. Sodium orthovanadate (SOV), a protein tyrosine phosphatase inhibitor, obviously inhibited PA-induced apoptosis by restoring JAK2/STAT3 pathways. This effect was diminished by STAT3 inhibitor Stattic. Collectively, our data suggested a novel mechanism that the inhibition of JAK2/STAT3 activation was responsible for palmitic lipotoxicity and SOV may act as a potential therapeutic agent by targeting JAK2/STAT3 in lipotoxic cardiomyopathy treatment.

Ce travail de thèse a été réalisé au laboratoire de Physique de la Matière Condensée, au sein du groupe de Chimie du Solide. L'une des thématiques de cette équipe concerne l'élaboration de nanomatériaux luminescents, utilisés dans de nombreuses applications comme les systèmes d'éclairage ou de visualisation transparents. L'une des récentes applications de certains nanomatériaux luminescents a été dans le domaine de la biologie, tant pour le développement de biopuces, d'agents de contraste, de révélateurs de tissus. Parmi elles, l'utilisation comme sonde biologique fluorescente apparaît comme des plus prometteuses. Une sonde biologique est un objet attaché à la biomolécule ciblée qui peut facilement être détecté. Elle se divise en deux parties, la partie portant la « fonction » biologique, et la partie détectable. La détection peut se faire grâce à différentes propriétés physiques, et dans le cas présent, nous avons choisi de développer des sondes fluorescentes.