Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second commonest cause of dementia after Alzheimer’s disease (AD) in patients <65 years. Its most frequent clinical subtype is behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) characterized by behavioral change and executive deficits. FTLD also encompasses two variants of primary progressive aphasia (PPA) characterized by language deficits. The majority of familial FTLD cases are linked to the C9ORF72 expansion mutation. As both cognitive and behavioral changes are core diagnostic features of FTLD, neuropsychological assessment is vital. However, neuropsychological literature is inconclusive regarding the most functional measures for detecting FTLD. Current knowledge on the cognitive profile of patients with the C9ORF72 expansion is scarce. The aims of this thesis were threefold: (1) to identify the cognitive measures that optimally serve the differential diagnosis of FTLD, (2) to characterize the neuropsychological profile of C9ORF72 expansion; and (3) to examine the utility of the Modified Frontal Behavioral Inventory (FBI-mod) in differentiating FTLD, AD, and mild cognitive impairment (MCI). The participants comprised FTLD, AD, and MCI patients diagnosed in the University Hospitals of Oulu and Kuopio. The patients underwent a detailed neuropsychological assessment including the CERAD neuropsychological battery (CERAD-NB) and the FBI-mod. While bvFTD was characterized by verbal fluency, working memory, and verbal comprehension deficits relative to AD, AD was associated with greater episodic memory impairments. The poorer delayed recall in AD was further evident on the memory tests of the CERAD-NB; however, its overall utility in the differentiation between FTLD and AD was limited. The C9ORF72 expansion carriers showed more severe executive deficits than non-carriers. The C9ORF72 expansion may further be associated with slowly progressing FTLD. On the FBI-mod, bvFTD was linked to amplified behavioral symptoms relative to AD, MCI, and PPA. Findings highlight the importance of incorporating a broad cognitive battery in the neuropsychological evaluation of FTLD. Though the clinical phenotype of C9ORF72 expansion appears broad, executive impairment likely is a core feature of bvFTD patients with the expansion. The use of the FBI-mod is recommended as a structured measure for behavioral symptoms of bvFTD. / Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeumat on Alzheimerin taudin (AT) jälkeen yleisin työikäisten dementiaa aiheuttava sairausryhmä. Sen yleisin alamuoto on otsalohkodementia, jonka ensioireita ovat käyttäytymisen muutokset ja toiminnanohjauksen ongelmat. Sairausryhmään kuuluu myös kaksi kielellisin oirein ilmenevää alatyyppiä. C9ORF72-toistojaksomutaation on todettu selittävän suurimman osan perinnöllisistä tapauksista. Kognitiivisten ja käyttäytymiseen liittyvien muutosten arvioiminen on keskeinen osa taudin diagnostiikkaa. Tutkimustiedon perusteella on epäselvää, mitkä neuropsykologiset menetelmät soveltuvat parhaiten otsa-ohimolohkorappeumien tunnistamiseen. Tieto C9ORF72-mutaation kantajien kognitiivisesta profiilista on niukkaa. Tutkimuksen tavoitteena oli löytää neuropsykologisia menetelmiä, joista on hyötyä otsa-ohimolohkorappeumien erotusdiagnostiikassa ja selvittää C9ORF72-mutaation kantajien neuropsykologisia erityispiirteitä. Lisäksi haluttiin tutkia käytösoireita kartoittavan FBI-mod -läheiskyselyn hyödyllisyyttä otsa-ohimolohkorappeumien, AT:n ja lievän kognitiivisen heikentymän (MCI) erottamisessa. Aineisto koostui Oulun ja Kuopion yliopistosairaaloissa diagnosoiduista otsa-ohimolohkorappeuma-, AT- ja MCI-potilaista, joille oli tehty CERAD-tehtäväsarja, laaja neuropsykologinen tutkimus sekä FBI-mod. Otsalohkodementiaa sairastavat suoriutuivat AT-potilaita heikommin sanasujuvuutta, työmuistia ja kielellistä käsityskykyä arvioivissa tehtävissä, kun taas tapahtumamuisti oli heikompi AT:a sairastavilla. Myös CERAD-tehtäväsarjassa AT-potilaat suoriutuivat heikommin viivästetyn mieleenpalautuksen tehtävissä, mutta kokonaisuutena tehtäväsarjan kyky erotella otsa-ohimolohkorappeumaa ja AT:a sairastavat oli rajallinen. C9ORF72-mutaation kantajilla toiminnanohjauksen ongelmat olivat vaikeampia kuin ei-kantajilla. Lisäksi havaittiin, että C9ORF72-mutaatioon liittyvä sairaus voi edetä hyvin hitaasti. FBI-mod erotteli hyvin otsalohkodementiaa sairastavat AT- ja MCI-potilaista sekä otsa-ohimolohkorappeumien kielellistä muotoa sairastavista. Tulokset korostavat laajan neuropsykologisen tutkimuksen merkitystä otsa-ohimolohkorappeumien diagnostiikassa. Vaikka C9ORF72-mutaation kliininen kuva on vaihteleva, ovat toiminnanohjauksen ongelmat keskeinen osa taudinkuvaa. FBI-mod -kyselyn käyttö on suositeltavaa otsalohkodementiaan liittyvien käytösoireiden strukturoidussa arvioinnissa.

Abstract Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is the second most common neurodegenerative disease leading to early-onset dementia with an estimated worldwide prevalence of 10 to 30 cases per 100000 individuals in the age group of 46 to 65 years. Behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD) is the most common FTLD subtype. It is characterized by a progressive deterioration of behavior and personality as well as executive dysfunction. In Finland, almost 50 % of familial FTLD cases are attributable to the C9ORF72 mutation. bvFTD is associated with a characteristic pattern of brain atrophy detectable in structural MRI. However, these changes are typically not visible in the early stages of the disease. Resting-state functional MRI (RS-fMRI) is being increasingly used to evaluate changes in functional connectivity within neuronal networks in the brain but only a few RS-fMRI investigations of bvFTD patients have been published with inconsistent results. The object of this thesis was to investigate functional connectivity changes detected in the salience (SLN) and default mode networks (DMN) in bvFTD. Another aim was to clarify the role of other cognitive resting-state networks in this disease. A cohort of 26 bvFTD patients was studied, with 8 of these patients carrying the C9ORF72 expansion. Connectivity changes were detected in multiple clinically relevant cognitive networks. Decreased functional connectivity was observed in the SLN, which is associated with guiding of behavior. Increased activity was present in the DMN and the dorsal attention network (DAN). In C9ORF72 associated bvFTD, there was an abnormal linkage detected between the DMN and the thalamus. Currently, fMRI is generally used as a research tool and in a group setting. Different study methods have been used in the literature and also in the studies of this thesis, the analysis procedures differed to some extent. The variety of analysis methods may explain the heterogeneity in fMRI findings in bvFTD patients. There is a need for standardization of the fMRI methodology, larger study groups and also in the future the methodology should be improved so that single patient analysis would provide results to allow a confident diagnosis of this disease. / Tiivistelmä Otsa-ohimolohkorappeuma (Frontotemporal lobar degeneration, FTLD) on toiseksi yleisin etenevä dementiaan johtava sairaus, joka ilmaantuu usein jo työikäisenä. Otsalohkodementia on otsa-ohimolohkorappeuman yleisin alamuoto, jonka oireisto painottuu persoonan ja käyttäytymisen muutoksiin sekä toiminnan ohjauksen ongelmiin. Suomessa C9ORF72-toistojaksomutaatio selittää lähes 50 % perinnöllisistä otsa-ohimolohkorappeumista. Aivojen rakenteellisella magneettikuvauksella (MK) voidaan havaita rakenteellisia muutoksia, jotka ilmaantuvat kuitenkin vasta taudin edettyä vaikeampaan vaiheeseen. Aivojen lepotilan toiminnallinen magneettikuvaus (TMK) mahdollistaa aivojen hermoverkkojen toiminnan eli konnektiviteetin kartoituksen. Aiemmin TMK:a on tutkittu esim. Alzheimerin taudissa. Otsalohkodementiassa TMK:sta on julkaistu ainoastaan yksittäisiä tutkimuksia ja tulokset ovat olleet osin ristiriitaisia. Väitöskirjatutkimuksen tarkoituksena on ollut selvittää valve-lepotilan hermoverkossa ja olennaisen tunnistavassa hermoverkossa tapahtuvia muutoksia otsalohkodementiaa sairastavilla potilailla. Toisena tavoitteena on ollut tutkia muissa kognitiivisissa hermoverkoissa tapahtuvia muutoksia. Otsalohkodementiaa sairastaville potilaille (n= 26) sekä ikä- ja sukupuolivakioiduille kontrolleille on tehty kliininen tutkimus ja rakenteellinen sekä toiminnallinen aivojen magneettikuvaus. Kahdeksalla potilaalla todettiin C9ORF72-toistojaksomutaatio. Useiden kognitiivisten hermoverkkojen toiminnassa havaittiin muutoksia, jotka korreloivat potilaiden kliinisiin oireisiin. Alentunutta konnektiviteettia todettiin olennaisen tunnistavassa hermoverkossa, joka osallistuu käyttäytymisen säätelyyn. Lisääntynyttä konnektiviteettia esiintyi valve-lepotilan hermoverkossa ja tarkkaavaisuus hermoverkossa. Potilailla, joilla on C9ORF72-mutaatio, havaittiin epänormaali yhteys valve-lepotilan hermoverkon ja talamuksen välillä. TMK:ta käytetään tällä hetkellä lähinnä tutkimustyökaluna. Analyysityökaluissa on ollut vaihtelevuutta eri julkaisuissa ja osin myös tämän väitöskirjan osatöissä. Julkaistut TMK-löydökset otsalohkodementiassa ovat osin ristiriitaisia ja se saattaa selittyä erilaisilla analyysimenetelmillä. Metodologiaa tulisi standardisoida ja lisäksi tarvitaan suurempia potilasryhmiä ja menetelmien kehittämistä, jotta TMK:n käyttö yksilötason kliinisessä diagnostiikassa olisi jatkossa mahdollista.