Depuis plusieurs décennies, la fonctionnalisation directe de liens C-H représente une approche très étudiée par les chimistes puisque ces liaisons sont omniprésentes dans les substances organiques. Ainsi, en considérant la liaison C-H comme une fonctionnalité, une nouvelle ère a débuté dans le domaine de la synthèse organique avec de nouvelles opportunités intéressantes. Elles évitent la manipulation de groupements fonctionnels et permettent ainsi de développer de nouvelles voies de synthèse économiques en atomes et comportant le minimum d’étapes. Dans cette perspective, notre groupe de recherche a développé, il y a quelques années, une nouvelle méthodologie d’amination intramoléculaire de liaisons C-H qui utilisent les N-sulfonyloxycarbamates comme précurseurs de nitrènes métalliques. Ces derniers, en présence d’une base et d’un dimère de rhodium (II) tétracarboxylate sont capables de réaliser l’insertion efficace dans les liens de type C(sp3)-H pour former des carbamates cycliques à cinq chaînons, les oxazolidin-2-ones. Les travaux de cette thèse se sont, tout d’abord, attachés à l’élargissement de l’étendue réactionnelle de la méthodologie de C-H amination intramoléculaire, développée par Laura Mamani Laparra, une ancienne membre de notre groupe, à partir des N-mésyloxycarbamates dérivés d’alcools primaires. De nouvelles conditions réactionnelles ont pu être développées pour les substrats capricieux et qui ont mis en lumière une nouvelle base organique soluble, l’éthylhexanoate de sodium. Par la suite, une version diastéréosélective de la réaction d’amination intramoléculaire à partir des N-mésyloxycarbamates secondaires et tertiaires a pu être développée. Les oxazolidin-2-ones 4,5-disbustituées ont été obtenues avec des rendements allant de bons à excellents et des sélectivités variables. Puis, des efforts ont été déployés pour le développement d’une version énantiosélective de la réaction étudiée. Une optimisation a permis d’atteindre de bonnes réactivité et sélectivité. Enfin, l’auteure de cette thèse a tenté de déterminer les mécanismes réactionnels impliqués lors de ce processus catalytique. Elle a ainsi pu montrer que l’espèce réactive du système catalytique était une espèce nitrène métallique. Des études cinétiques ont montré que l’étape cinétiquement déterminante était l’étape d’insertion du nitrène de rhodium dans le lien C-H. De plus, une courte étude des réactions secondaires parallèles à l’amination de lien C-H a été aussi réalisée ce qui a permis de postuler des mécanismes pour la formation de sous-produits ainsi que la dégradation des catalyseurs. / The direct functionalization of C-H bonds is a very promising synthetic approach since these bonds are ubiquitous in organic substances. Thus, considering the C-H bond as a functional group, a new era began in the field of organic synthesis with new interesting opportunities, which avoid the manipulation of functional groups and thus making it possible to develop new atom and steps economic synthetic routes. In this perspective, our research group has developed, several years ago, a new methodology of intramolecular C-H amination using the N-sulfonyloxycarbamates as novel nitrene precursors. The latter, in the presence of a base and a rhodium dimer (II) tetracarboxylate are able to achieve the effective insertion into an C(sp3)-H bond to form oxazolidin-2-ones as a 5-membered carbamate heterocycles. The present work was, first, attached to the enlargement of the scope of the intramolecular C-H amination methodology, developed by Laura Laparra Mamani, a former member of our group starting from N-mésyloxycarbamates derived from primary alcohols. New reaction conditions have been developed for capricious substrates and highlighted a new soluble organic base, sodium ethylhexanoate. Subsequently, an intramolecular diastereoselective C-H amination reaction starting from secondary and tertiary N-mésyloxycarbamates have been developed. The 4,5-disbustituted oxazolidin-2-ones were obtained with yields ranging from good to excellent and variable selectivities. Furthermore, efforts have been made to the development of an enantioselective version of the reaction. Oriented optimization has led to good reactivity and selectivity. Finally, the author of this thesis has attempted to determine the mechanisms involved in this catalytic process. She was able to show that the catalytically reactive specie was a metal nitrène and that the rate-determining step was the insertion step of rhodium nitrene into the C-H bond. In addition, a brief study of secondary parallel reactions to the C-H amination was also performed which allowed proposing mechanisms for the formation of byproducts and catalyst degradation.

Lors de ces travaux de thèse, nous nous sommes intéressés à de nouveaux développements méthodologiques en cycloaddition 1,3-dipolaire de nitrones suivant deux axes principaux :<br />• l'étude de la réactivité des N-alcényloxazolidin-2-ones en tant que nouveaux dipolarophiles aza-substitués en cycloaddition 1,3-dipolaire à demande inverse vis-à-vis de nitrones.<br />• la mise en jeu de nitrones aspartiques originales en cycloaddition vis-à-vis de différents alcènes pour fournir des précurseurs d'aspartates α-substitués par une chaîne fonctionnelle.<br />Dans un premier temps, nous avons mis au point deux méthodes inspirées de celles de la littérature en partant d'une oxazolidin-2-ones pour synthétiser les N-alcényloxazolidin-2-ones: (i) vinylation cupro-catalysée utilisant un bromure d'alcényle, (ii) condensation avec un aldéhyde. Ces méthodes simples, générales, directes et à hauts rendements nous ont permis d'accéder aux N-alcényloxazolidin-2-ones de structure diverse.<br />Ces N-alcényloxazolidin-2-ones ont montré une grande réactivité en tant que dipolarophile vis-à-vis de diverses nitrones dans différentes conditions : thermiques (avec/sans solvant) et promues par TMSOTf. Les 5-aza-isoxazolidines diversement substituées originales ont été obtenues avec des rendements élevés mais de faibles stéréosélectivités. Cette limitation − due à l'instabilité configurationnelle des nitrones activées et à la flexibilité conformationnelle des N-alcényloxazolidin-2-ones − a été résolue par utilisation de la nitrone chirale à géométrie fixe de Tamura : les adduits trans-β sont obtenus avec d'excellents sélectivités<br />La tranformation des adduits issus de la N-benzyl-α-carbonyloxyéthylnitrone en dérivés aspartates carboxy-différenciés a été ensuite étudiée par une séquence en deux étapes (i) ouverture du cycle isoxazolidinique en aspartimide via N-quaternarisation par benzylation (ii) attaque chimiosélective d'un hétéronucléophile sur la fonction amide. Les aspartates carboxy-différenciés ont été obtenus avec de bons rendements, des excès énantiomériques élevés en version non-racémique, et un grand degré de diversité fontionnelle en ω (ester, amide, acide).<br />L'étude a été étendu à la cycloaddition 1,3-dipolaire des N-vinyloxazolidin-2-ones β,β-difluorées originales avec la N-benzyl-α-carbonyloxyéthylnitrone : les 4,4-difluoro-5-aza-isoxazolidines sont obtenues avec de bons rendements malgré une faible stéréosélectivité probablement due à un mécanisme non-concerté.<br />Notre étude a été complétée par l'accès à des dérivés d'α-aminoacides α,α-disubstitués via cycloaddition 1,3-dipolaire mettant en jeu de nouvelles nitrones aspartiques d'une stablilité configurationnelle inédite. Ce type de nitrones − préparé facilement par addition d'une N-benzylhydroxylamine sur un acétylènedicarboxylate – a montré une grande réactivité vis-à-vis d'une large gamme d'alcènes de différents natures électroniques. Les adduits issus des éthers vinyliques ont été obtenus avec de hauts sélectivités trans. L'extension asymétrique utilisant soit un éther vinylique chiral , soit une nitrone chirale a été effectuée et a permis l'obtention facile des adduits diastéréomériquement enrichis. A partie de ces adduits, un premier accès réussi aux dérivés aminoacides α,α-disubstitués a été réalisé en trois étapes. La diversification de cette méthodologie a été effectuée en utilisant une nitrone aspartique carboxy-différenciée.