A doença de Parkinson (DP) caracteriza-se pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância nigra, o que acarreta diversas disfunções motoras. Não há ainda tratamentos capazes de deter ou retardar a degeneração dos neurônios dopaminérgicos, e os medicamentos hoje empregados na clínica apenas amenizam os sintomas, sem alterar a progressão da DP. No presente estudo foi avaliada a atividade neuroprotetora do éster fenetil do ácido cafeico (CAPE), um componente abundante do própolis de abelhas, com atividade anti-inflamatória, antiviral, antioxidante e imunomodulatória. Estudos têm sugerido seus efeitos benéficos contra as doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson, e alguns mecanismos têm sido propostos; porém muitos dos estudos com CAPE foram feitos apenas em culturas celulares. Este é o primeiro estudo a demonstrar que a administração intraperitoneal do CAPE protege contra a perda neuronal dopaminérgica e a disfunção motora induzidas pela neurotoxina 6-OHDA em ratos, confirmando a capacidade do CAPE de atravessar a barreira hematoencefálica e exercer seus efeitos benéficos no sitema nervoso central (SNC). Adicionalmente foram empregados dois modelos in vitro para o delineamento de possíveis mecanismos de neuroproteção: (i) mitocôndrias isoladas de cérebro de ratos não tratados e (ii) células SH-SY5Y tratadas com 6-OHDA. Os achados in vivo e in vitro sugerem o envolvimento dos seguintes mecanismos: (i) atividade antioxidante (sequestro de ERO, neutralização de radicais livres e quelação de metais); (ii) atividade anti-inflamatória (inibição da ativação do NF-kB, TNF-?, IkK? e Ikk?); (iii) aumento da expressão da conexina 43; (iv) inibição da Transição de Permeabilidade Mitocondrial (TPM); (v) inibição da liberação de citocromo c e (vi) inibição da ativação da caspase-3, executora final da apoptose. Além disso, o estudo também demonstrou que, por si só, o CAPE não interfere nas funções mitocondriais, o que representa uma vantagem com relação a outros inibidores da TPM. Assim, de acordo com nossos achados, o CAPE é um agente neuroprotetor promissor e pode auxiliar em futuras estratégias terapêuticas para as doenças neurodegenerativas, bem como para o melhor entendimento dos mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento dessas doenças. / Parkinson\'s disease (PD) is characterized by progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, which causes various motor dysfunctions. There are no treatments able to delay or stop the degeneration of dopaminergic neurons and the therapy employed nowadays only alleviate the symptoms without altering the progression of PD. In the present study we evaluated the neuroprotective activity of caffeic acid phenethyl ester (CAPE), a compound abundant in honeybees\' propolis, with anti-inflammatory, antiviral, antioxidant and immunomodulatory activities. Its beneficial effects against neurodegenerative diseases, including Parkinson\'s disease, have been suggested and some mechanisms have been proposed; however, many of the studies with CAPE have been performed only in cell cultures. This is the first study to demonstrate that the intraperitoneal administration of CAPE protects against the dopaminergic neuronal loss and the motor dysfunction induced by the neurotoxin 6-OHDA in rats, confirming the ability of CAPE to cross the blood brain barrier and exert its beneficial effects on the central nervous system (CNS). Additionally two in vitro models were used to delineate the possible mechanisms of neuroprotection: (i) mitochondria isolated from the brain of non-treated rats and (ii) cells SH-SY5Y treated with 6-OHDA. The in vivo and in vitro findings suggest the involvement of the following mechanisms: (i) antioxidant activity (scavenger of ROS, free radicals neutralization and metal chelation); (ii) anti-inflammatory activity (inhibition of activation of NF-kB, TNF-?, IkK? and Ikk?); (iii) increased expression of connexin-43; (iv) Inhibition of Mitochondrial Permeability Transition (MPT); (v) inhibition of cytochrome c release (vi) inhibition of the activation of caspase-3, the final executioner of apoptosis. Furthermore, the study also showed that CAPE alone does not interfere with mitochondrial functions, which represents an advantage in relation to other inhibitors of MPT. Therefore, according to our findings, CAPE is a promising neuroprotective agent and may be useful for future therapeutic strategies for neurodegenerative diseases, as well as to better understand the mechanisms responsible for the development of these diseases.

A doença de Parkinson (DP) caracteriza-se pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância nigra, o que acarreta diversas disfunções motoras. Não há ainda tratamentos capazes de deter ou retardar a degeneração dos neurônios dopaminérgicos, e os medicamentos hoje empregados na clínica apenas amenizam os sintomas, sem alterar a progressão da DP. No presente estudo foi avaliada a atividade neuroprotetora do éster fenetil do ácido cafeico (CAPE), um componente abundante do própolis de abelhas, com atividade anti-inflamatória, antiviral, antioxidante e imunomodulatória. Estudos têm sugerido seus efeitos benéficos contra as doenças neurodegenerativas, incluindo a doença de Parkinson, e alguns mecanismos têm sido propostos; porém muitos dos estudos com CAPE foram feitos apenas em culturas celulares. Este é o primeiro estudo a demonstrar que a administração intraperitoneal do CAPE protege contra a perda neuronal dopaminérgica e a disfunção motora induzidas pela neurotoxina 6-OHDA em ratos, confirmando a capacidade do CAPE de atravessar a barreira hematoencefálica e exercer seus efeitos benéficos no sitema nervoso central (SNC). Adicionalmente foram empregados dois modelos in vitro para o delineamento de possíveis mecanismos de neuroproteção: (i) mitocôndrias isoladas de cérebro de ratos não tratados e (ii) células SH-SY5Y tratadas com 6-OHDA. Os achados in vivo e in vitro sugerem o envolvimento dos seguintes mecanismos: (i) atividade antioxidante (sequestro de ERO, neutralização de radicais livres e quelação de metais); (ii) atividade anti-inflamatória (inibição da ativação do NF-kB, TNF-?, IkK? e Ikk?); (iii) aumento da expressão da conexina 43; (iv) inibição da Transição de Permeabilidade Mitocondrial (TPM); (v) inibição da liberação de citocromo c e (vi) inibição da ativação da caspase-3, executora final da apoptose. Além disso, o estudo também demonstrou que, por si só, o CAPE não interfere nas funções mitocondriais, o que representa uma vantagem com relação a outros inibidores da TPM. Assim, de acordo com nossos achados, o CAPE é um agente neuroprotetor promissor e pode auxiliar em futuras estratégias terapêuticas para as doenças neurodegenerativas, bem como para o melhor entendimento dos mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento dessas doenças. / Parkinson\'s disease (PD) is characterized by progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra, which causes various motor dysfunctions. There are no treatments able to delay or stop the degeneration of dopaminergic neurons and the therapy employed nowadays only alleviate the symptoms without altering the progression of PD. In the present study we evaluated the neuroprotective activity of caffeic acid phenethyl ester (CAPE), a compound abundant in honeybees\' propolis, with anti-inflammatory, antiviral, antioxidant and immunomodulatory activities. Its beneficial effects against neurodegenerative diseases, including Parkinson\'s disease, have been suggested and some mechanisms have been proposed; however, many of the studies with CAPE have been performed only in cell cultures. This is the first study to demonstrate that the intraperitoneal administration of CAPE protects against the dopaminergic neuronal loss and the motor dysfunction induced by the neurotoxin 6-OHDA in rats, confirming the ability of CAPE to cross the blood brain barrier and exert its beneficial effects on the central nervous system (CNS). Additionally two in vitro models were used to delineate the possible mechanisms of neuroprotection: (i) mitochondria isolated from the brain of non-treated rats and (ii) cells SH-SY5Y treated with 6-OHDA. The in vivo and in vitro findings suggest the involvement of the following mechanisms: (i) antioxidant activity (scavenger of ROS, free radicals neutralization and metal chelation); (ii) anti-inflammatory activity (inhibition of activation of NF-kB, TNF-?, IkK? and Ikk?); (iii) increased expression of connexin-43; (iv) Inhibition of Mitochondrial Permeability Transition (MPT); (v) inhibition of cytochrome c release (vi) inhibition of the activation of caspase-3, the final executioner of apoptosis. Furthermore, the study also showed that CAPE alone does not interfere with mitochondrial functions, which represents an advantage in relation to other inhibitors of MPT. Therefore, according to our findings, CAPE is a promising neuroprotective agent and may be useful for future therapeutic strategies for neurodegenerative diseases, as well as to better understand the mechanisms responsible for the development of these diseases.