Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-03-23T15:49:46Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_AvaliacaoUsoNanoparticulas.pdf: 1640772 bytes, checksum: a5aed1934809db6b93411a3f1d5c38eb (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-03-27T13:02:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_AvaliacaoUsoNanoparticulas.pdf: 1640772 bytes, checksum: a5aed1934809db6b93411a3f1d5c38eb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-03-27T13:02:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_AvaliacaoUsoNanoparticulas.pdf: 1640772 bytes, checksum: a5aed1934809db6b93411a3f1d5c38eb (MD5) Previous issue date: 2014-12-19 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / CNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Sistema de nanopartículas à base de lipídios têm sido usados como veículos experimentais para agentes quimioterápicos no tratamento do câncer. Recentemente essas preparações de nanopartículas foram testadas também em modelos animais de doenças inflamatórias cardiovasculares crônicas, doenças reumáticas entre outras. Acredita-se que esses sistemas suspostamente atenuem os graves efeitos tóxicos de agentes quimioterápicos antineoplásicos. Este estudo teve como objetivo investigar os efeitos da associação do paclitaxel a um sistema de nanopartículas à base de lipídios no tratamento crônico em primatas não-humanos, da espécie Cebus apella, por meio de extensas documentações e métodos detalhados da análise toxicológica através de bioquímica sérica, parâmetros hematológicos e histopatológicos. As nanopartículas a base de lipídios (LDE) eram constituída por ésteres de colesterol esterificado e colesterol, lectina e treolin, com adição de paclitaxel. Foram estudados dezoito Cebus apella; sendo que três animais foram tratados apenas com solução salina, administrada por via intravenosa, a cada três semanas, durante seis ciclos de tratamento; seis animais foram tratados com o paclitaxel associado a LDE no mesmo regime de administração, com três animais recebendo a dose mais baixa do fármaco (175 mg/m²) e três com a dose mais elevada (250mg/m2); seis animais foram tratados com o paclitaxel na forma comercial, sendo que três receberam as doses mais baixas (175 mg/m²) e outros três com doses mais elevadas (250mg/m2). Três semanas após o último ciclo de tratamento foram submetidos a eutanásia por dosagem letal de anestésico, e os fragmentos de tecidos foram recolhidos para a análise histopatológica. Em três animais não-tratados, a cinética plasmática da LDE foi determinada após a injeção intravenosa do colesterol radioativo (3H), seguido de coleta de sangue ao longo de 24 horas. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética em pesquisa com animais de experimentação da UFPA (CEPAE/BIO008-11). No grupo LDE-paclitaxel, nenhuma toxicidade clínica foi observada, o peso, assim como o consumo de alimentos foram semelhantes aos animais pertencentes ao grupo controle. O tratamento foi interrompido após o segundo ciclo em quatro animais de grupo que recebeu o paclitaxel na forma comercial, devido a elevada toxicidade clínica, entretanto dois animais completaram os 6 ciclos de tratamento. Esses dois animais apresentaram perda de peso, náuseas e vômitos, diarréia, lesão inflamatória descamativa, perda de 70% do pelo corpóreo e diminuição da atividade física. A dose de paclitaxel 175 mg/m2 é usado em quimioterapia contra o câncer com uma toxicidade considerável, enquanto que a dose a 250 mg/m2 é intolerável e mostra toxicidade considerável nos pacientes. O uso de LDE como transportador de fármaco, em ambos as doses neutralizou consideravelmente a toxicidade do fármaco em primatas não humanos da espécie Cebus apella, intimamente relacionadas a sujeitos humanos. Isso foi observado não só devido as manifestações clínicas, bioquímicas e hematológicas, mas também pela análise histopatológica do estômago, intestino delgado e grosso, esôfago, pâncreas, traqueia e da vesícula biliar. Os resultados suportam a hipótese de que os sistemas de nanopartículas à base de lipídios utilizado como transportadores de droga pode oferecer ferramentas valiosas na diminuição da toxicidade e aumentar a segurança dos agentes quimioterápicos, assim como, amplia a sua utilização em outras doenças crônicas que não o câncer. / Lipid-based nanoparticle systems have been used as vehicles for chemotherapeutic agents in experimental cancer treatments. More recently, those preparations have also been assayed in animal models of cardiovascular, rheumatic and other chronic inflammatory diseases. In general those systems reportedly attenuate the severe toxicities of chemotherapeutic agents. This study was aimed to investigate the effects of associating paclitaxel to a lipid-based nanoparticle system upon the organism of a non-human primate, Cebus apella, by extensively documenting the toxicity by serum biochemistry, hematological and detailed histopathological methods. The lipid nanoparticles (LDE) were constituted of cholesterol esters and esterified cholesterol, lecithin and triolin, with addition of paclitaxel. Eighteen Cebus apella were studied; three animals were treated with LDE only, without paclitaxel, as ministered intravenously every three weeks, during six treatment cycles; six animals were treated with paclitaxel associated to LDE at the same administration scheme, three with the lower (175mg/m2) and three with higher (250mg/m2) paclitaxel doses; six animals were treated with commercial paclitaxel, three with the lower and three with the higher doses levels. Three weeks after the treatment cycle the animals were euthanized by lethal anesthetic dose, and tissues fragments were collected for histopathological analysis. In three non-treated animals, the plasma kinetics of LDE’s labeled with radioactive cholesterol was determined after intravenous injection and blood sampling over 24 hours. The ethics committee in research with experimental animals UFPA (BIO008-11) approved the project. In the LDE-paclitaxel group, no clinical toxicity appeared, and the weight food consumption curve were similar to controls. Treatment was interrupted after the second cycle in four animals of commercial paclitaxel group for very high clinical toxicity but the remaining two complete the 6-cycle-treatment. Those two animals presented weight loss, nausea and vomiting, diarrhea, escame decamation, 70% fur loss and loss of physical activity. The 175mg/m2 paclitaxel dose is used in cancer chemoterapie with considerable toxicity, while the 250 mg/m2 dose shows intorable toxicity to the patients. The use of LDE as carrier in both those levels was almost complete neutralized the toxicity of the drug in this species more closed related to human subjects. This was observed not only by clinical, biochemical and hematological profiles but also by the histopathological analysis of stomach, small and large intestine, esophagus, pancreas, trachea and gallbladder. The current results support the assumption that lipid-based nanoparticles systems used was drug carriers can offer valuable tools decrease the toxicity and increase the safety of the chemotherapeutic agents, while extending the use to chronic diseases other than cancer.